DE1813571A1

DE1813571A1 - Plasmastreckmittel aus Staerke und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1813571A1
Application number: DE19681813571
Authority: DE
Inventors: Harold Hershenson; Brake Jon Michael; Martin Roberts
Original assignee: American Hospital Supply Corp
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1967-12-13
Filing date: 1968-12-09
Publication date: 1969-07-03
Also published as: ES357912A1; CH495753A; FR1589591A; DE1813571B2; US3523938A; GB1193926A; BE723150A; DE1813571C3; BR6803226D0

Description

Seit vielen Jahren wird ständig nach eint» brauchbares Plasmavoluaen-Vergrößerungsaittel gesucht« Dextran wurde aehon verwendet und es wurden Versuche durchgeführt, auch Stärke anzuwenden • vergl. fhoapson et al, J. Pharau Bxp. 3?herap._t Bd. 136, Seiten 125-132 (1962).

Beim Gebrauch von Polysachariden ale Plasmaersat* ist einer der wichtigsten Faktoren die intravaseuläre Persistent der Polysacharide nach intravenöser Verabreichung». Nachdem ein sofortiger starker Effekt erwünscht ist, sollte die Kurezeitpersistens so hoch als möglich sein. Sie Lang«eitper eisten as solUt© niedrig oder vernachlässigbar sein· Biese Eigen schafften neigen dazu, gegensätzlich eu sein« Im allgemeines, je höher die Kura»eitpersistena ist, desto· höher wird die langseitpersistens «ein. Folglich_? um Flasmastreckmittel, die innerhalb eines angemessenen Zeitraums vom vasculären System ausgeschieden werden, bereitzustellen, ist es nötig anzunehmen, daß die wesentlichen Mengen dee Plasmastreokmittels innerhalb der ersten Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden werden₀ In einseinen war es «sieht möglich Plasmastreckmittel aus Stärke» die eine KuraaeitpersistenE, gleiebhonh oder höhor als die von Plasmastreckmitteln aus Dextran ohne überaäSig lange, totale Persistent aufweisea, herausteilen, Ein Müderes uns^ölöates Problem liegt daria, ^!asiäaatro-ßkiäittel auf Stä?k3~Bai*is tüItt einör vorhos-

her--

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8ADOR1QIWAL

Stärken werden gewöhnlich in granulierte? Form,, di© ©s erlaubt, die Produkt© durch Piltri©r©a wißdersugewinnan* veräthert« Es ist auch bekannt₅ gelatinisierte Stärke au veräthern_s wobei die Produkte durch Sprüh- od©r Trommel-ffifroeknung gewonnen werden₀ Keinos dieser Verfahren ist für die Zweoke der folgenden Erfindung gseignete Um Stärke-Plasmaverdünner mit vorher festgesetzter^ reproduzierbarer₉ intravasculärer Pereistena - Kursaeit und Langseit - »u erhalten, ist es notwendig, besondere Hydrolyse«* und Verätherungs-Verfahren anzuwenden₀ Die Stärke$ die in der Hauptsache aus Amylopectin besteht₉ kann gelatinisiert werden und anschliessend einer leichten Säurohydrolys®«, um die innere Viskosität su verringern9 unterworfen warden_e Di® Hydrolyse-Stufe ist sehr kritisch, sie wird vorzugsweise analytisch kontrolliert₉ um die Hydrolyse bei einem vorher bestimmten Endpunkt zu beendigen ο Vorzugsweise wird die Stärke suerst verethert und dana hydrolysiertο Es wurde gefunden, daß der Endpunkt d©r Hydrolyse bei einer inneren Viskosität (IV)⁺Im Bereich von O₀19 bis 0,27 dl/gffl bei 25⁰O liegen sollte« Bei nachfolgenden weiteren Uasetaungea wird di© f@stgal©gt© innere Viskosität aufrechterhalten ο Die Veretherung wird mit Äthylenoseyd oder Propy« leaoscya unter Bedingungen durchgeführt _? άΐθ ©in© Veretherung begünstigen» ohne die inner® Viskosität su verändern c Der ge«* wünscht© Substitutionsgrad liegt innerhalb 0^68 bis 0,78 lth©r~ gruppen pro OgH^QOc-Einheit der Stärke«, Bei der Veretherung wird ein Teil des Veräth©rungsaittels in das entsprechend© Glykole wie Äthyloaglykol^ übergeführt» Das Stärkeprodukt muß dann, um das Glykol su entferne»_¥ gereinigt werden

'Das bevorzugte Ausgangsmaterial für di® Durchführung des vorliegenden Verfahrens ist wachsartig© Stärke in granulierter Form Fora₉ ZaB₀ wachsartig© Milo(Sorghum)-Stärk©_? wachsartig© Mais« Stärke oder wachsartige Reis-Stärke» Solch® wachsartigea Starken bestehen hauptsächlich aus Amylopectin mit niedrigem Amy» lose-Gehalto Wachsartige Stärken ₉ di© bai dem vorli@g©nd©a Verfahren verwendet werden $■ enthalt&n 90·» oder mehr Gewichta$ Amylopectin ο Vorher g®latii3isi©rt© wachsartiga Starkes körsses

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⁺' (inherent viscosity) oder logarithmische Viskositätszahl

SAD ORIGINAL

verwendet werden _t aber ©a wirde gefunden,. daß 33 auch günatig ist» die Stärke unmittelbar vor odor glei<.nn';sitig mit der Hydrolyse zu gelatinisieren« Mit anderen 1/orteUc die Gelatinisierung und die Hydrolyse können eins kontinuierliche Verfahrensstuf· sein α Dttßnkochende, waohsartige Stärken sind besonders brauchbar, wie solche«> die ©in© Liquidität von 85 oder darüber aufweisen_β Die als Ausgangsmaterial verwendete Stärke hat eine wesentlich höhere innere Viskosität, ale die gewünschte IV am Endpunkt der Hydrolyse

Wenn die Stärken nichtvorgelatinisiert sind,, so sind die sauren Hydrolyeebedingungen geeignet« die vollständige GeXatinisierung snu bewirken _β Nach der Gelatinisierung wird di· Stärke sauer hydrolysiert, um die innere Viskosität bu verringern· Die Gelatinisierung und die Hydrolyse werden mit der Stärke in einer wässrigen Suspension durohgafütirt _a Die Stärkekor sentration in der Suspension ist nicht kritisch, geeignet® Gevichtsverhältnisse von Stärke zu l/asser liegen innerhalb des Bereichs von 0*65 biß 0,75«» Die Suspension hat voraugsweise einen niederem sauren pEL K₀B₀ 2-3 => Der pH kann durch versohiedene Säuren? wie SalEsäure_? Schwefelsäure uew_c eingestellt werden_c Der Hydrolysegrad hängt von der Temperatur abo Ein geeigneter Temperaturboreich ist 85 bis 95⁰Oc Di« Hydrolyse verläuft genügend langsam,, sodaß sio analytisch kontrolliert werden kann» um sie bei einem vorher bestimmten Endpunkt zu beendigen c. Im Verlauf der Hydrolyse wird eine Reih· von Proben entnommen,, dadurch kann di© Zeit, die für die Vervollständigung der Hydrolyse benötigt 'ird, durch Extrapolation mit ziemlicher Genauigkeit bestimmt werden« Verschieden* bekannte Methoden können für die Bestimmung der inneren Viskosität benütat werden» as«B- kann die Viskosität durch die Messung der Durchflußgeschwindigkeit in einem Ubbelohde Viskosimeter bestimmt werden _a Die Viskosität, beaogen auf di· Konzentration, wird durch die optische Drehung oder durch die Anthron-Kolorimeter-Methode gemessen« Die Einzelheiten über dis angewendeten analytischen Methoden werden im Anschluß an

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BADQRJGiAlAL

die Beispiele beschrieben«

Der Umfang der Hydrolyse bestimmt die innere Viskosität des Endprodukts« Es ist deshalb wichtig die Endviskoaität bei der Hydrolyse festzulegenο Die Eadviskosität liegt innerhalb eines IV-Bereiohs von 0₅19 bis O₉27 dl/gm bei 25⁰O₀ Die festgelegt© innere Viskosität innerhalb dieses Bereiche sollte in Beziehung stehen rait dem vorher festgelegten Ausmaß der Substitution durch die Äthergruppenο

Die Stärke wird entweder vor oder naeh der Hydrolyse mit eines Alkylenoxyd* wie Äthylen« oder Propylenoxyd verätherto Die Veretherung wird im basischen Bereich durchgeführt» Die Anwesenheit eines Alkalihydroxyds?« wie Natriumhydroxydg ist er·» wünscht, um die Veretherung einzuleiten₀ Die Verätheruiig wird' bei einem pH~Bereieh von 11 bis 13 und einer Alkalikonaentra« tion von 3 bis 10$«, bezogen auf die feste Stärke _t durchgeführte Die Temperatur des Reaktionsgemische® ist während des-Veretherung vorzugsweise wesentlich niedriges? als während der Hydrolyseο Die Veretherung kann bei Temperaturen von ^5 bis 70°0, vorzugsweise 50 bis 55⁰O, durchgeführt werden_a Di® Alkali« kon8entrationen und die Temperaturen bei der Veretherung ιοίΐβη so sein., daß die Veretherung eingeleitet und der gewünsehte Substitutionsgrad ohne wesentliohe Veränderung der inner© ?i@°» kosität der Stärke erreicht wird« Die Hydrolyse der Stärke,, die während der Veretherung stattfindet _β kann vernachlässigir werden·

Bei der Verätherung ist die Konzentration der Stärke ia der Suspension die gleiche wie bei der Hydrolyseο Demsufo ige kan» das Reaktionegeaisoh nach der Beendigung der Hydrolyse durch Kühlung und Zufügen von Natriumhydroxyd oder einem anderen Alkalihydrexyd für die Verätherung vorbereitet werden» Vorzugsweise wird die Stärk· vor der Hydrolyse verätherto Es wurde gefunden, daß dadurch die Bildung von gefärbten Nebenprodukten stark verringert wird, demsttfolg· ist es nicht notwendig, eine Behandlung «it Natriambisulfit oder Aktivkohle, um ein weißes Produkt oder eine farblose Lösung zu erhalten, durchzuführen^

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gebräuchliche₉ analytische Methode, um den Substitutions* grad festzustellen, ist anschließend an die Beiapüe angegebene Sie Substitution wird so ausgewählt _t daß ler BS"%nnerhalb eines Bereichs von 0,68 bis 0,78 liegt, demzufolge enthält die veräthepte Stärke 0,68 bis 0,73 Äthergruppen (Hydroxyäthyl oder Hydroxypropyl) pro Mol der Stärke«

üb einen Plasmaeraat« mit maximaler Kurezeitpersistens und annehmbarer Langzeitpersistens zu erhalten, müssen IV und BS in Wechselbeziehung stehen· Wenn innerhalb dieses Bereichs HT xunimmt, kann BS abnehmen, s,B. eineIV von 0*19 steht vorzugsweise in Wechselbeziehung zu einem BS von 0,78, während eineIV von 0,27 vorzugsweise in Wechselbeziehung au einem BS von 0,70 steht, usw.. Während XV in einem Bereich von 0*21 bis C ,25 liegt, | liegt BS in einem Bereich von 0,70 bis 0,75« Derartig gekennzeichnete Plasmaverdünner bleiben innerhalb der ersten 2-4 Stunden nach der Verabreichung auf einer relativ hohen Konsentration im vasenlären System, während eis nach einigen Wochen praktisch völlig ausgeschieden sind»

Bas verätherte und hydrolysierte Produkt wird, um Glykol und andere Nebenprodukte zu entfernen» gereinigt₉ z_eB₀ kann Äthylenglykol oder Propylenglykol durch Extraktion mit Aceton ent« fernt werden« Bas Produkt kann «och durch Dialyse gereinigt werden. Bas gereinigte Produkt enthält nach der Trocknung weniger als 0,5 Gewichts# Glykole Bas Produkt kann durch übliche Methoden, wie Sprühtrocknung oder frommeltrocknung,in ein trockne· Pulver übergeführt werde»_o ■

Bie Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutertt

Beispiel 1

1,8 kg «Chargen (4· pound) von Hydroxyäthylstärke (EES) wurden hergestellt, Bie Hydrolyse und die Hydroxyäthylierung wurden im einem Pfaudler-Kessel mit 7»6 Liter ( 2 Gallonen) Inhalt, der mit Glas ausgekleidet und mit einem Rührer ausgerüstet war, durchgeführt« Ber Reaktor war mit einem Thermometer, einem Manometer, einem Proberohr und einem uaseinleitungsrobr ausgerüstet o- Bas Gaseinleitungerohr war mit einem Äthylenoxydbe-

⁺'Substitutionsgrad

BAUORiQiHAL

behälter₉ einem Stickstoffbehälter und einem Wassersaugapparat verbunden ₀.

Hydrolyse

1780 g (gas) dünnsiedender (thin-boiling), granulierter« wachsartiger Sorghum-Stärke mit einer Liquidität von 90, wurden in 2500 ml, destilliertem Wasser suspendiert und in das Reaktionsgefäß gebracht« Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen und bis zu einem Druck von 635 mm (25 in.)/Hg evakuierte Der Rührer wurde in Betrieb gesetzt und 13 ml. einer 1,1-n~ Salzsäure durch das Probsrohr zugegeben» In den Mantel de» Reaktionsgefäßea wurde Dampf eingeleitet* bis im Reaktionsgefäß eine Temperatur von 90⁰O erreicht wurde«, Vor Beginn der Reaktion wurde eine Probe genommen und die innere Viskosität dieser Probe bestimmt. Die Reaktionetemperatur wurde bei ea_o 90⁰O gehalten.» Jede 1/2 Stunde wurden Proben genommen und die innere Viskosität (IV) in Abhängigkeit von der Zeit aufgezeichnet. Durch Extrapolieren wurde der Endpunkt der Hydrolyse, der einer IV von 0,25 dl/gm entsprach_t festgelegt«, Die Reaktion wurde durch Zufügen von 10 ml einer 1-n-NaOH beendigt und kaltes Leitungswasser durch den Mantel des Reaktionsgefäßes geleitet₀

Hydroxyalkylierung

Sobald das Reaktionegefäß eine Temperatur von 28⁰O erreicht hatte, wurde in das Reaktionsgefäß Stickstoff bis au einem Druck von 1,X>5 kg/cm (15 psi) eingedrückt, um das Gefäß auf Undichtigkeiten zu prüfen· Das Reaktionegefäß wurde dann bis •zu einem Druck von 635 mm (25 in.)/Hg evakuiert und 400 ral₀ von 10,5-n-NaOH zugefügt. Die Klappen zum Äthylencocyd-Behälter wurden dann geöffnet und 374 g (gms*) Äthylenoxyd eingeleitet« Der Druck des Reaktionsgefäßes wurde sorgfältig beobachtet und wenn er 1«05 kg/cm (15 psi) überschritt, wurde der Äthy-1enoxyd-Zufluß gestoppt, bis der Druck abfiel₀ Wenn alles Äthylenoxyd eingeleitet war, wurde heißes Leitungswasser (56⁰O) durch den Mantel des Reaktionsgefäßes geleitet» Die Temperatur im Reaktionegefäß stieg infolge der exothermen

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SAD ORIGINAL

"■ 7 —·

Reaktion langsam auf 70-75⁰C uod fiel dann auf die des zirkulierenden heißen Wassers· Das Erhiteea wurde nook 1/2 Stund· nach dem Erreichen der Maximal-Temperatur fortgesetzt.. Dann wurde Kalte« Leitungswasser durch den Mantel des Reaktionsgefäßes geleitet und 705 ml» von 4-n-HOl zugegebenο Das Reaktionegefäß wurde geöffnet und der HES~Syrup in ein Glaagefäß gefüllt» in den er bis zur Acetonextraktion gelagert wurde» Der pH des Syrups an diesem Funkt war ca. 2,0 und sein Volumen 5 Liter ο Der Substitutionegrad (DS) war 0_f74 bio Ο_θ75₀.

Extraktion

5 Chargen von HES-Syrup (25 Liter), hergestellt wie vorstehend beschrieben, wurden in einen Pfaudler-95 Liter (25 Gallonen)· € Miechtank, der mit Glas ausgekleidet war, gebracht und gerührt« 47 al« von 10-n-NaOH wurde »ugefügt_g um einen pH von 6,0 einzustellen. Der neutralisierte Syrup wurde dann in einen rostfreien Stablkassel mit 95 Liter (25 Gallonen) Inhalt gebracht und 7 Liter destilliertes Wasser sowie 43 Liter handelsübliches Ao et on zugefügt». Die Mischung wurde dann 15 Minuten mit der Hand gerührt, zugedeckt und eine Stunde zur Trennung der Schichten stehengelassen« Die untere Schicht (19 Liter) wurde in einen rostfreien Stahleimer abgelassen und die obere Schicht in einer Trommel mit 192,5 Liter (55 Gallonen) Inhalt zur späteren Wiedergewinnung des Acetone gesammelt» Die untere Schicht wurde in einen Kessel gebracht und 27 Liter Aceton sowie 11 Liter destilliertes Wasser zugefügte Die Mi- " sohung wurde, wie oben beschrieben, gerührt, stehengelassen und getrennt, wobei eine untere Schicht von 15 Litern erhalten wurde^ Die untere Schicht wurde erneut mit 21 Liter Aοeton und 9 Liter Wasser extrahiert, wobei 12 Liter eines viskosen Syrups; erhalten wurden» Dieser Syrup wurde bei 4-⁰O aufbewahrt».

Sprühtrocknung

Zur Sprühtrocknung wurde der HES-Syrup mit Wasser vordünnt, wobei 29#iges HES [a*·*· Λ·) erhalten wurde, Di· HES-Konaentration des Syrups wurde durch Polarimetrie bestimmt * Es wurde ssit _t7,5 Liter destillierte* Wasser verdünnt· Dieses Produkt wurd·

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dann in einem tragbarem Nerco-Niro-Sprühtrockner mit ®in©2? Zugangstemperatur von 200⁰O und einer Abgangstemperatur von 118⁰O getrocknete Di© Zuführgeschwindigkeit betrug annähernd 50 ml ^/Minutac Zum !Trocknen einer Charge wurden annähernd 7 Stunden benötigtο

iPrommeltrocknung

Bei einem anderen Troclcaungeverfahren wurd© der HES~Syrup in eine» 6" χ 8" Blaw-Knox atmosphärischem Doppeltrommeltrocknei? isit einer Umlaufeahl von 2_S? ü_ep.M_s und einem Spielraum von O₅875 mm (O_rO35 inchö«) bei einen Dampfdruck von von 4^2 kg/ oo (60 psi) getrocknet· Eine Treckauagsleiatuag von ca« 0*86 kg/929_sO3 cm²/Std, (1_f9 pounds/eq_eft./Std_e) wurde erreichte

Beispiel 2

Durch die Durchführung der Hydroxyäthylierung oder Hydrossyp^o«· pylierung vor der Hydrolyse wurde eine beträchtliche Verminderung der Bildung von gefärbten Nebenprodukten araieltc Da» Verfahren ist folgendermaßenj 1780 g Stärke und 2500 ml Wasser wurden gemischt und in ©in Pfaudler-Tteaktionsgafäß mit 7 Φ I-i·» ter (2 Gallonen) Inhalt gebrachte Di® Armaturen d&s R©aktions-» gefäßee warea die gleichen wie in Beispiel 1_O Nach deiüi Verschließen des Reaktionegefäßes wurd® ©3 evakuiert und 2 χ mit Stickstoff gespülte. Nach erneutem Evakuieren wurden 400 ml von 10^-"B-NaOH eingefüllte In das Reaktionsgefäß wurde dann wildes? Stickstoff eingeleitet und ©rneut 2 as evakuierte Äthyl©ß©syd (574 gm) wurde in d©ia Maß eingeleitet _Ψ/ daß der Druck im Reak» tionagftfäß 0_s70 kg/cm (10 psi) nicht überschritt» Wenn das gan«« Äthylenoxyd eingeleitet war» und der Drucic unter Atsnos-» phärendruck abgefallen war? wurde das ReaktionsgsfSß durch Eis«- leiten von Wasser mit einer Temperatur von 45-50⁰O in den Man« tel des Reaktionegefäßes erhitzt» Ein® Ma^imaltemperatuzr voa 35⁰O wurde infolg© dar leicht©xothermöa Reaktion erreicht,. Durch Einleiten von kaltem Wasser ia den Mantel des Reaktion®- wurd® vermiedtn, daß die Tempesatuy 55⁰O überschritte

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SAD

Nach des Erreichen der Maxiaaltemperatur wurde die Temperatur des Reaktionsgefäßes durch Einleiten von heißem Wasser in den Mantel des Reaktionsgefäßes 1 Stunde bei 45-50⁰O gehalten· Dann wurden 690 al von 6-n-Salasäure zugegeben. Der pH sollte 2*0 + 0,5 sein*.

Dampf wurde durch den Mantel des Reaktionsgefäßes geleitet, um die Temperatur des Reaktionsgefäßes auf 90⁰C + 3⁰C au erhöhen. Um die innere Viskosität, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben» au messen, wurden in Abständen von $0 Minuten Proben entnommen· Wie immer wurde Wasser und nicht KaOH als Lösungsmittel bentitet. Die Hydrolyse wurde durch Zufügen ron 30 ml von 1-n-HaOH beendigt, wenn die berechnete IoYo 0,25 ± O₉O3 war» Das Reaktionsgefäß wurde dann auf eise Λ Temperatur von 30⁰O abgekühlt, 23 ml von 1,3-n-Höl wurden su~ gefügt, der Syrup wurde entfernt und unter Stickstoff bei 4⁰O gelagertο

Die Farbe des HES-Syrupe_? der nach der vorstehenden Methode erhalten wurde₉ wurde durch Messung der optischen Schwärzung des Syrupsν der mit Wasser im Verhältnis 1i5 verdünnt war« bestimmt. Vor der Messung wurde der mit Wasser verdünnte Syrup dureh Ertel#7 filter filtriert* Ein H!S«8yrup in der Verdünnung 1t5* der durch das Verfahren, da« in den Beispielen?1 und 2 beschrieben ist, hergestellt wurde, hatte eine optische Dichte (OcD₃) voa 0_r198 im Vergleich eu O₅042 der wie oben hergestellten Probeο

Beispiel 3

Die nach den Verfahren der Beispiele 1 uad 2 erhaltenen Produkte wurden durch Lösen in sterilen Lösungen für d äe intravenöse Verabreichung*,, wie normalen Salzlösungen₅ Dextrese-L3-sungea usw_e._s in eine für die Verabreichung geeignete Form übergeführt« Die Lösung enthält 4-6 Gewichts# eines Plasmareifdünnarso Bei einem geeigneten Verfahren werden 6 Gewichtsteile einer hydrolysiert en und verätherten Stärke in 94- Gewiahtsteilen Wasser, die O₉.9# Natriumchlorid enthalten, gelöst ς um eine 6#ige Lösung des Plasmaverdüzmers su erhaltene

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BAD OKlOiNM.

Die Lösung wurde durch Erhitzen im Vakuum auf 116⁰Q (240⁰F) 15 Minuten sterilisiert₉ sie ist dann für die intravenös© Verabreichung brauchbar«,

Beispiel 4

BES wurde wie ist Beispiel 1 beschrieben₉ hergestellt _t nur wurde anstelle der Aceton-Estbraktion folgendes Reinigungsverfahren angewendet{

Ein Brosite» Model B Laboratoriums-Dialysator, der mit 450 P» To Cellophan-Membranen ausgerüstet war« wurde durch Füllen mit einer 1,5#igeir. Formaldehydlösung sterilisiert. Nach 30 Minuten wurde die Formaldehydlösung aus dem Dialysator entfert und dieser mit sterilem«, destilliertem Wasser gefüllt» Das Wasch» wasser: wurde entfernt und der Dialysator erneut mit sterilem₉ destilliertem Wasser gefüllte 2 Liter des HES-Syrupa wurden durch die Lösungszellen des Dialysators mit einer Durchflußgesohwindigkeit von 4~ ml/Minute uater Benützung einer Brosites Model S 2-in=l Proportioning Pumpe gepumpte BQatilliertes Wasser zirkulierte durch diö Wasserzslien des Dialysatörs mit einer Durchflußgeschv/indigkeit von 10 ml/Minut©. Die Verweil* seit von HES im Dialysator betrug 14 Stunden₀ Das HES-Produkt enthielt dann weniger als 0_?4 Gewichts^ Xthyl©aglykol_o

Beispiel 5
Hydrolyse

Dünnsiedende (thin-boiling)', wachaartig© Sorghumstärke (238gm> wurde mit 335 au. Wasser und 3»0 ml. von 1„.1-n-HQl in ©iaea 1--Liter-Glas-Herss-iKdlbeBs der mit einem Rührer, eines Tropf» trichter ο einem Proberohj??, einer Leitung zu einem Wassersaugapparat und zu einem Stickstoffbehälter ausgerüstet war₉ gerührt ο Das Gefäß wurde abwechselnd mit Stickstoff gefüllt und evakuiert5 insgesamt dreimal« Das Gefäß wurde dann in einem Wasserbad auf 90⁰O erhitzte Zur Bestimmung der inneren Viskosität wurden in Abständen von 30^ Minuten Proben entnommen» Wenn die IV 0₉25 war₉ wurde die Reaktion durch Zufügen von 3 ml 1— n-NaOH beendigt und auf eine !Temperatur von 22⁰O abgekühlt_o

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BAD ORIGINAL

Hydroxypropylierung

55 »I 10,2-n-NaOH wurden augefügt und dann insgesamt 110 ml Propylenoxyd langsam durch den TrORftrichter zugegeben« Das Gefäß wurde dann auf 62⁰O erhitzt und bei dieser Temperatur 4-0 Minuten gehalten, dann wurden 90 ml 6-n-HGl sugegeben_e Der Syrup wurde entfernt und unter Stickstoff bei 4-⁰Q gelagerte

Aeetonextrakties

Der Syrup (700 al) wurde mit 1,21 Liter Aceton und 210 ml Waeeer 15 Minuten gerührt·- Das Geaisch blieb dann 1 Stunde stehen und die obenstehende Flüssigkeit wurde abgesaugt» Der Rückstand wurde mit 333 »1 Wasser und 875 »1 Aceton 15 Minuten gerührte Hach einstündigem Stehen wurde die obenstehende Flüssigkeit abgetrennt. Der Rückstand wurde erneut mit 790 al Aeeton und 334- al Wasser 15 Minuten gerührt» Nach einstündigea Ste ien wurde die obenstehende Flüssigkeit abgesaugte

Trocknung

150 al de» HPS-Syrups wurden langsam bu 4 Liter Aeetoa sugefügt und mit einem Mixer dispergiert« Der HPS-Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und 2 Tage an der Luft getrocknet ο Daa Produkt (48 ga) hatte eine IV von 0,26 und eine DS von 0«81c

Zur Kontrolle der inneren Viskosität und des Substitutionsgrade« (DS) können verschiedene Meßmethoden benutzt werden, Das durchschnittlich© Molekulargewicht dör Hydrosyäthyl-odesr Hydroxypropyl-Stärke kann durch die Messung der inneron Viskosität während der Hydrolyse kontrolliert werden„ Die innere Viskosität ist durch folgende Beziehung definiertι

t-Lösupg
_a 1 η tr^

Konzentration (gn/100 ml) ^. wobei t«-Lösung und t-Lösungsmlttel die Durohflußseiten der Löaung bsswo des Lösungsmittels, gemessen in einem Viskosimeter

Die Lösung hat eine Konzentration von 0>8 + 0».1# in 1-ß-NaOH als Lösungsmittel·,, Dia Durehflußzeiten 909827/ U87

la einoBs UbbeXoMe^isteesiTOter b©i 25 + 0,.2⁰O gemessen« Die g©nau Stärk®~KoiaseiTteatios wird durch di© Messung d®r optisch©*! Drehung d©2? Lösung folg©ad@riaaß©ß b©gtinuats

% Stärk® (g/100 ml) O₀R₀. π 0_t.61₉ 0_oH« ist di© optisch« Drehusg Im Bereich voa 20 bis 25⁰O₉ be stimmt mit ein@m lOem-PolarimetexTOhj^ mit d®r Hetidum-*D°»Lini®_o Der DS kann durch Umsetzung mit Jodwasserstoffsäur© bestisamt werden« Di© Hydrosyalkylgruppen werden quantitativ in Äthylen und Athyljodid (oder Propylen und Isepropyltfodid) überge·»» führt 5 die durch Umsetzung raitt; Brom und Silbernitrat bestimmt werden«, Di©s©s Verfahren ist beschrieben durch Paul W₀Morgan_?. Industrial & Analytical Chemistry?, Analytical Editioa 18^ 500 bis 50^· (1946) ο.

Um ©in gereinigtes Produkt zn ©rhalteia ist di© Eatfernuog des Nebenprodukts Glykol durch Acetonextraktion besonders ©i?~ wünseht* Aceton ist bevorzugt* andere organische Lösungsmittel,;, wie SeBa. Ißopropylalkohol können jedoch auoh verwendet w©rdeis_e Wi© durch di© Beispiel© 1 und 5 gezeigt wird₉ werden di© vorätherten und hydrolysiertewn Stärkeprodukt® in wässriger Lösung mit Glykol als Nebenprodukt erhaltöa*· Ist Äthylösoxyd; das Ver» ätherungamittel^. so ist das Nöbenpj?od?)kt Äthylenglykol ₅ wird Propylenojsyd als Verätherusgsmittel ver-wendet^ so ist da® Nebenprodukt Propylenglykolo Di® Glykol© und andere Nebenprodukte könneis entfernt oder ihr© Mengen auf einen tragbaren Gehalt vermindert werden durch Extraktion der wässrigen Lösung mit Aceton oder Isopropylalkohol* Die Glykole und andere N®b©ttpj?o«~ dukt® werden vorzugsweise vom Aceton oder vom IsopropylaUkohol aufgenommen0 Durch stufenförmig© oder reihenfönaig« Extraktion' wird der Glykolgehalt auf einen Gehalt von weniger al® 0_?5 Ge«· wichteteile pro Teil d«s Stärkeprodukts ia der Trockensubstanz reduziert«, Das Produkt kann iß der Herstellungakonaentjfatioa extrahiert werden, a«,B_e einer wässrigen Lösung rait einer Konzentration von 35-*5 Gewichte#_β Wenn das Glykol von der Ac©tos- oder Isopropylphase aufgenommen ist₅ kann die organische Lösungsmittelphase von der Wasserphase durch verschiedene gebräuchlich© V®rfatarea» wi® Dekantieren oder Zentrifugieren getrennt werden« Es versteht aica_$ daß ein© Ausrüsturjg für di©

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BAD OFUQlNAL

koatinuisrlich® EacferaktiOBt wi« ein aeBtslfugalöi* stroserfcraktoa?, für di© DurcOführnag des· Extreaktioa uad AbtirennuBg empfolilöa werden

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SAO OfiJQINAL

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Plasmastreckmitteln mit vorher festgelegter intravaseulärer Persistenz, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine wäßrige Suspension von gelatinisierter Stärke sauer hydrolysiert, um die innere Viskosität der Stärke zu verringern, wobei die verwendete Stärke eine wachsartige Stärke, die in der Hauptsache aus Amylopectin besteht, ist und die Hydrolyse bei einem vorher festgelegten Endpunkt innerhalb eines IV-Be=- reichs von 0,19-0,27 dl/gm bei 25°C beendigt wird und

b) diese Stärke mit einem Alkylenoxyd, wie Äthylen- oder Propylen» oxyd verätbert, wobei diese Verätherung entweder vor oder nach der Hydrolyse ohne wesentliche Änderung der inneren Viskosität der Stärke bis zu einem vorher festgelegten Substitutionsgrad von 0,68 - 0,78 durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylenoxyd Äthylenoxyd ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei einer inneren Viskosität von 0,21 ~ 0,25 dl/gm bei 25⁰C beendigt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, daß die Verätherung bei einem Substitutionsgrad von 0,70-0,75 Äthergruppen pro CgH₁₀O,--Einheit der Stärke beendigt wird.

5. Verfahren zur Herstellung von Plasmastreckmitteln mit vorher festgelegter intravasculärer Persistenz ohne die Bildung von gefärbten Nebenprodukten, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zuerst eine wachsartige, granulierte Stärke mit einem Alkylen»

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oxyd, wie Äthylen« oder Propylenoxyd, veräthert, wobei die Veretherung ohne wesentliche Änderung der inneren Viskosität der Stärke bis zu einem Substitutionsgrad von 0,68 - 0,78 Hydroxylgruppen pro CgH₁₀O₁--Einheit der Stärke durchgeführt wird, und

b) die so verätherte, wachsartige Stärke dann in wäßriger Suspension gelatinisiert und zur Verminderung der inneren Viskosität der Stärke sauer hydrolysiert, wobei die Hydrolyse beendigt wird, wenn ein IV-Bereieh von 0,19-0,27 dl/gm bei 25⁰C erreicht ist.

6. Plasmastreckmittel, bestehend in der Hauptsache aus modifizierter Stärke, dadurch gekennzeichnet, daß das Plasmastreckmittel mindestens 90 Gew.-% Amylopectin enthält, eine innere Viskosität von C,19-0,27 dl/gm bei 25⁰C aufweist und durch 0,68-0,78 Äthergruppen, wie Hydroxyäthyl- oder Hydroxyprοpylgruppen pro Stärkemolekül substituiert 1st.

7· Plasmastreckmittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Äthergruppen Hydroxyäthylgruppen sind.

8. Plasmastreckmittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Äthergruppen Hydroxypropylgruppen sind.

9. Plasmastreckmittel, bestehend hauptsächlich aus hydrolysiert ter, verätherter und gereinigter, wachsar;iger Stärke, dadurch gekennzeichnet, daß das Plasmastreckmittel mindestens 90 Gew.-# Amylopectin enthält, eine innere Viskosität von 0,21-0,25 dl/gm bei 25⁰C aufweist, durch 0,70-0,75 Kthergruppen, besonders Hydroxyäthylgruppen pro Stärkemolekül substituiert ist und weniger als 0,5 Gewichtsteile Äthylenglykol pro 100 Teile dieser modifizierten Stärke enthält.

10. Plasmastreckmittel, bestehend in der Hauptsache aus hydrolysierter, verätherter und gereinigter, wachsartiger Stärke, dadurch

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gekennzeichnet, daß das Plasraastreckmittel wenigstens 90 Gew.-^ Amylopectin enthält, eine innere Viskosität von 0,21-0,25 dl/gm bei 25*C aufweist« durch 0,70-0,75 Hydroxypropylgruppen pro Stärkeaolekül substituiert 1st und weniger als 0,5 Oewichtsteile Propylenglykol pro 100 Teile der modifizierten Stärke enthält.

11. Verfahren zur Herstellung eines gereinigten Plasmastreckmittels mit vorher festgelegter, lntravasculärer Persistenz, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine wäßrige Suspension von gelatinisierter Stärke sauer hydrolysiert, um die innere Viskosität der Stärke zu vermindern, wobei man eine wachsartige Stärke, die in der Hauptsache aus Amylopectin besteht, verwendet und die Hydrolyse bei einem vorher festgelegten Endpunkt innerhalb eines IV-Bereichs von 0,19-0,27 dl/gm bei 25⁰C beendigt,

b) die Stärke mit einem Alkylenoxyd, wie Äthylen- oder Propylenoxyd veräthert, wobei die Verätherung vor oder nach der Hydrolyse ohne wesentliche Veränderung der Viskosität der Stärke bis zu einem vorher festgelegten Substitutionsgrad von 0.68-0,78 durchgeführt wird, wobei das dabei erhaltene, ver~ ätherte Produkt ein Glykol, wie Äthylen- oder Propylenglykol als Nebenprodukt enthält, und

c) eine wäßrige Lösung der verätherten Stärke mit einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Isopropylalkohol extrahiert, um den Glykolgehalt zu vermindern.

12. Verfahren zur Herstellung eines gereinigten Plasmastreckmittels mit vorher festgelegter lntravasculärer Persistenz ohne gefärbte Nebenprodukte, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine wachsartige, granulierte Stärke ohne wesentliche Veränderung der inneren Viskosität bis zu einem Substitutionsgrad von 0,68-0,78 Hydroxyalkylgruppen pro CgH₁₀O₅-Einheit der Stärke mit Äthylenoxyd veräthert und

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um

b) die so verätherte, wachsartige Stärke in wäßriger Suspension gelatinisiert und sauer hydrolysiert, um die innere Viskosität der Stärke zu vermindern, wobei die Hydrolyse bei einem Bndpunkt innerhalb des IV-Bereiohs von 0,19-0,27 dl/gm bei 25°C beendigt wird, wobei man eine verätherte, hydrolysierte Stärke in wäßriger Lösung erhält, die noch Äthylenglykol als Nebenprodukt enthält, und

c) die wäßrige Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton und Isopropy!alkohol extrahiert, um vorzugsweise das Äthylenglykol zu extrahieren, wobei die Extraktion fortgesetzt wird, bis die wäßrige Lösung weniger als 5 Gewichtsteile Äthylenglykol pro Teil Stärkeprodukt enthält.

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