ES2294680T3 - Hidroxietilalmidon. - Google Patents
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Abstract
Hidroxietilalmidón con un peso molecular medio Mw mayor o igual a 500.000, caracterizado porque el grado de sustitución molar MS se encuentra entre 0, 25 y 0, 5, y la relación C2/C6 es de 2 hasta menos de 8.
Description
Hidroxietilalmidón.
La invención se refiere a un hidroxietilalmidón,
así como a un procedimiento para la fabricación de un
hidroxietilalmidón de este tipo. Adicionalmente, la invención se
refiere a una preparación farmacéutica que contiene un
hidroxietilalmidón, así como al uso de una preparación farmacéutica
de este tipo para preparar un sustituto de volumen, un sustituto de
plasma o un expansor de plasma, así como también al uso de la
preparación farmacéutica para el mantenimiento de la normovolemia,
y/o la mejoría de la macro- y microcirculación, y/o para mejorar la
oxigenación nutricional, y/o para estabilizar la hemodinámica, y/o
para mejorar la eficacia de volumen, y/o para reducir la viscosidad
del plasma, y/o incrementar la tolerancia a la anemia, y/o para
hemodilución, en especial para la hemodilución terapéutica en
trastornos circulatorios y enfermedades obstructivas arteriales,
especialmente, periféricas.
La sustitución de líquidos intravasculares es
una de las medidas más importantes llevadas a cabo en la profilaxis
y tratamiento de la hipovolemia, independientemente de si la
hipovolemia obedece a la pérdida inmediata de sangre o líquidos
corporales (en hemorragias agudas, traumatismos, operaciones
quirúrgicas, quemaduras), a alteraciones entre macro- y
microcirculación (tal como en la sepsis), o a una vasodilatación
(por ejemplo, en la inducción de la anestesia). Las soluciones de
infusión adecuadas para estas indicaciones deben restablecer la
normovolemia y conservar la perfusión de órganos vitales, así como
la circulación de sangre periférica. Al mismo tiempo, las
soluciones no deben sobrecargar en exceso la circulación, y estar
exentas en el mayor grado posible de efectos secundarios. En este
sentido, todas las soluciones sustitutivas de volumen disponibles
hasta la fecha presentan ventajas e inconvenientes. Las denominadas
soluciones de cristaloides (soluciones de electrolitos) están
libres de efectos secundarios de carácter inmediato, si bien sólo
garantizan una estabilización breve o inadecuada del volumen
intravascular y de la hemodinámica. En caso de hipovolemia extendida
o de mayor duración, se les debe infundir en cantidades excesivas,
dado que no permanecen exclusivamente en el compartimiento
intravascular, sino que se distribuyen rápidamente hacia el espacio
extravascular. El paso rápido hacia el espacio extravascular limita
no solamente la acción sobre la circulación de las soluciones
cristaloides, sino que implica también el riesgo de provocar edemas
periféricos y pulmonares. Independientemente de la amenaza vital
que puede representar un edema pulmonar, éste conduce a un
empeoramiento de la oxigenación nutricional que se encuentra ya
también afectada por el edema periférico.
Por el contrario, las soluciones coloidales para
la sustitución de volumen, ya sean los coloides presentes de origen
natural o sintético, tienen una acción mucho más fiable. Esto se
atribuye a que, gracias a su efecto osmótico coloidal, el líquido
aportado se mantiene durante mayor tiempo en la circulación que los
cristaloides, y protegen de esta forma contra su trasvase al
intersticio. Por otra parte, las soluciones sustitutivas de volumen
provocan reacciones indeseadas en un grado mayor que las soluciones
cristaloides. De este modo, el coloide natural albúmina, al igual
que todos los derivados de sangre o plasma, conlleva el riesgo de
transmisión de enfermedades virales; adicionalmente, puede
interactuar con otros medicamentos, por ejemplo, inhibidores de la
ECA; por último, la disponibilidad de albúmina es limitada y su uso
como expansor de volumen resulta desproporcionadamente costosa.
Otras consideraciones contra el empleo de albúmina como sustituto de
volumen se basan en la inhibición de la síntesis endógena de
albúmina causada por su suministro exógeno, y en su fácil
extravasación. Este término se define como el paso desde el torrente
circulatorio hacia el espacio extravascular, en donde, como
consecuencia del efecto osmótico coloidal de la albúmina, pueden
producirse acumulaciones no deseadas y prolongadas de líquidos.
En el caso de los coloides sintéticos, graves
reacciones anafilactoides y una importante afectación de la
coagulación sanguínea han conducido a que los preparados de dextrano
hayan desaparecido prácticamente por completo de la terapia. De
hecho, las soluciones de hidroxietilalmidón (HES, en sus siglas en
alemán) tienen también el potencial de desencadenar reacciones
anafilactoides e influir sobre la coagulación sanguínea, aunque en
menor medida que el dextrano. A diferencia del dextrano, con las
soluciones de HES se registran reacciones anafilactoides graves
(reacciones con grados de severidad III y IV) de manera mucho más
aislada; y la influencia sobre la coagulación sanguínea propia de
las soluciones de HES se ha podido reducir de forma considerable
con el desarrollo ulterior de soluciones de HES en años recientes.
En comparación con las soluciones de gelatina, que se aplican
igualmente como sustitutos de plasma y que, en gran medida, no
afectan a la coagulación sanguínea, las soluciones de HES, al menos
en sus formas de preparación de peso molecular alto y medio,
presentan las ventajas de un tiempo de permanencia más prolongado y
mayor eficacia.
El documento
EP-A-0402724 describe la preparación
y uso de un hidroxietilalmidón con un peso molecular medio Mw de
60.000 hasta 600.000, un grado de sustitución molar MS de 0,15 hasta
0,5, y un grado de sustitución DS de 0,15 hasta 0,5. La descripción
hace hincapié en la rápida (6 a 12 horas) y completa capacidad de
degradación de los hidroxietilalmidones utilizados como expansores
de plasma. En este caso, la investigación se ha centrado
explícitamente en los intervalos de peso molecular medio preferidos
de 100.000 hasta 300.000 de un hidroxietilalmidón con un peso
molecular medio de 234.000.
El documento
US-A-5.502.043 da a conocer el uso
de hidroxietilalmidones con un peso molecular medio Mw de 110.000
hasta 150.000, una sustitución molar MS de 0,38 hasta 0,5, y un
grado de sustitución DS de 0,32 hasta 0,45, para mejorar la
microcirculación en trastornos circulatorios arteriales periféricos.
Adicionalmente, la memoria se refiere al uso de
hidroxietilalmidones de bajo peso molecular (Mw 110.000 hasta
150.000) que, debido a su bajo peso molecular, mantienen baja la
viscosidad del plasma y garantizan, de este modo, una mejoría de la
microcirculación en el torrente sanguíneo. Sin embargo, en este
documento se desaconseja el empleo de hidroxietilalmidones de peso
molecular mayor tales como un hidroxietilalmidón con un Mw de
500.000, porque, a pesar de una baja sustitución molar (MS = 0,28),
elevan la viscosidad del plasma y empeoran, por lo tanto, la
microcirculación.
En todo el mundo se utilizan actualmente
diferentes preparados de HES como agentes coloidales sustitutos de
volumen, que se diferencian fundamentalmente por su peso molecular
y, además, por el grado de eterificación con grupos hidroxilo, así
como por otros parámetros. Los representantes más conocidos de esta
clase de sustancias son los denominados hetaalmidones (HES 450/07)
y pentaalmidones (HES 200/0,5). Estos últimos son los "HES
estándares" más ampliamente utilizados. Además, los HES 200/0,62
y HES 70/0,5 tienen menor importancia. Los datos declarados sobre
el peso molecular, al igual que los correspondientes a otros
parámetros, son valores medios, en donde la declaración de peso
molecular tiene como base la media en masa (Mw), que se expresa en
dalton (por ejemplo, en el caso de HES 200.000) o, a menudo, de
manera abreviada en kilodalton (por ejemplo, en el caso de HES
200). El grado de eterificación con grupos hidroxietilo se indica
por la sustitución molar MS (por ejemplo, como 0,5 como en el caso
de HES 200/0,5; MS = relación molar media de grupos hidroxietilo
con respecto a unidades de glucosa anhidra), o por el grado de
sustitución (DS = relación de glucosas mono- o
multi-hidroxietiladas frente a las unidades totales
de glucosa anhidra). De acuerdo con su peso molecular, las
soluciones de HES utilizadas en el ámbito clínico se clasifican como
preparados de alto peso molecular (450 kD), peso molecular medio
(200-250 kD), y de bajo peso molecular
(70-130 kD).
En lo que se refiere a los efectos sobre la
coagulación de las soluciones de HES, cabe diferenciar entre
influencias inespecíficas y específicas. Se produce una influencia
inespecífica sobre la coagulación sanguínea debido a la dilución de
la sangre (hemodilución) que tiene lugar en la circulación durante
la infusión de soluciones de HES y de otros sustitutos de volumen.
Esta hemodilución afecta también a los factores de coagulación, cuya
concentración disminuye en función del grado y duración de la
dilución de la sangre y las proteínas del plasma, causada por la
infusión. Efectos correspondientes en intensidad o duración pueden
conducir a una hipocoagulabilidad detectable por pruebas de
diagnóstico de laboratorio y, en casos extremos, clínicamente
importante.
Además, los hidroxietilalmidones pueden influir
de manera específica sobre la coagulación sanguínea, de la que son
responsables múltiples factores. De esta forma, bajo determinadas
condiciones o con determinados preparados de HES, se observa una
reducción de la proteínas de coagulación Factor VIII (FVIII) y
Factor de von Willebrand (vWF), que es superior a la disminución de
las proteínas plasmáticas en general, determinada por la
hemodilución. No se ha explicado por completo si dicha reducción
más intensa que la esperada está condicionada por una síntesis o
liberación disminuida de FVIII/vWF, por los efectos de recubrimiento
sobre el endotelio vascular debidos al HES, o por otros
mecanismos.
No obstante, HES no sólo influye sobre la
concentración de los citados factores de coagulación, sino,
aparentemente, también sobre la función plaquetaria. Este efecto se
debe parcial o totalmente a la unión de HES sobre la superficie de
las plaquetas, que inhibe el acceso de ligandos al receptor de
fibrinógeno en las plaquetas.
Estas acciones específicas de HES sobre la
coagulación sanguínea son especialmente marcadas con el uso de HES
de alto peso molecular (por ejemplo, de HES 450/0,7), en tanto que
con los HES de peso molecular medio (por ejemplo, HES 250/0,5) o de
bajo peso molecular (por ejemplo, HES 130/0,4 o HES 70/0,5)
disminuye su importancia (J. Treib et al., Intensive Care
Med. (1999), págs. 258 a 268; O. Langeron et al.,
Anesth. Analg. (2001), págs. 855 a 862; R.G. Strauss et
al., Transfusion (1988), págs. 257 a 260; M. Jamnicki
et al., Anesthesiology (2000), págs. 1231 a
1237).
Si se compara el perfil de riesgo del HES de
alto peso molecular con los preparados de peso molecular medio o
bajo, en estos últimos es posible establecer una clara reducción de
los riesgos, de hecho no sólo en lo que respecta a las
interacciones con la coagulación sanguínea, sino también en relación
con determinadas propiedades farmacocinéticas. De esta forma, las
soluciones de HES de alto peso molecular exhiben una intensa
acumulación en la circulación, en tanto que este inconveniente, en
el caso del HES de peso molecular medio, se encuentra presente de
manera débil y con los preparados de bajo peso molecular desaparece
prácticamente por completo. El hecho de que con soluciones de HES
de bajo peso molecular tales como HES 130/0,4 no se produzca
acumulación representa un avance terapéutico importante, porque en
clínica las concentraciones plasmáticas de HES no se determinan de
manera rutinaria y, en consecuencia, incluso concentraciones
extremas, como las que se pueden producir al cabo de pocos días con
las soluciones de alto peso molecular, permanecen indetectables. En
este último caso, la cantidad de "HES residual" que se acumula
en la circulación es desconocida por el usuario, pero influye tanto
sobre la cinética como sobre el comportamiento de aquellos HES que
se infunden de forma aditiva sin conocer las cantidades que se
encuentran todavía presentes en la circulación. Por lo tanto, la
acción del HES de alto peso molecular según el estado de la técnica
no se puede determinar; en la mayor parte de los casos, permanece
presente en la circulación como tal durante más tiempo del que es
recomendable o deseable por razones terapéuticas, y no se conoce
exactamente su destino metabólico.
Por el contrario, el HES de bajo peso molecular
desaparece completamente de la circulación entre aproximadamente 20
y 24 horas después de la infusión. De esta forma, se evitan efectos
residuales y, especialmente en caso de repetición de la infusión,
no se produce acumulación. El comportamiento farmacocinético del
almidón de bajo peso molecular es, a diferencia del de alto peso
molecular, evaluable y es fácil de controlar. No se producen
sobrecargas excesivas de la circulación ni de los mecanismos de
eliminación.
Sin embargo, este comportamiento ventajoso, en
sí mismo, del HES de bajo peso molecular en comparación con los
preparados de alto peso molecular se paga con una semivida
plasmática considerablemente menor. La semivida plasmática del HES
de bajo peso molecular es sólo la mitad de la de HES 200 o menor (J.
Waitzinger et al., Clin. Drug Invest. (1988), págs.
151 a 160), y se encuadra dentro de los valores de semivida de los
preparados de gelatina, que se clasifican como de eficacia
excesivamente breve. En la práctica, la semivida breve de un
sustituto de volumen no necesariamente representa un inconveniente,
puesto que se puede compensar mediante una administración más
frecuente o a mayor dosificación del correspondiente sustituto de
volumen. En caso de una hipovolemia más grave o sostenida, sin
embargo, los sustitutos de volumen con una semivida breve
representan el riesgo de una expansión insuficiente de la
circulación (similar a la que ocurre con las soluciones
cristaloides) o cuando, en consecuencia, se incrementa la
dosificación para compensar este inconveniente, existe el riesgo de
sobrecarga intersticial con líquidos.
Dados estos antecedentes, existe la necesidad de
un sustituto de volumen que se distinga, por una parte, por una
baja tendencia a la acumulación y una reducida influencia sobre la
coagulación sanguínea (como HES de bajo peso molecular), pero, por
otra parte, tenga una semivida más prolongada que las soluciones de
HES de bajo peso molecular, semejantes a las soluciones
cristaloides.
En la búsqueda de un hidroxietilalmidón que
reúna estas características, se ha encontrado ahora que existen
hidroxietilalmidones para soluciones de HES con una semivida en
plasma más prolongada, en comparación con las soluciones de HES de
bajo peso molecular conocidas, así como que éstas se pueden fabricar
también, de manera sorprendente, sin que dichas soluciones de alto
peso molecular tengan los inconvenientes de las soluciones actuales
de alto peso molecular tales como, por ejemplo, su propiedad de
acumularse en la circulación o su marcada inhibición de la
coagulación sanguínea.
Objeto de la invención es, por lo tanto, una
forma de realización de un hidroxietilalmidón con un peso molecular
medio Mw mayor o igual a 500.000, en donde el grado de sustitución
molar MS se encuentra entre 0,25 y 0,5, preferentemente entre 0,35
y 0,50 (0,35 \leq MS \leq 0,50) y la relación C_{2}/C_{6} es
de 2 hasta menos de 8.
Los hidroxietilalmidones según la invención
están influenciados por el grado de sustitución molar MS. El grado
de sustitución molar MS (molar substitution) se define como
el número medio de grupos hidroxietilo por unidad de glucosa
anhidra (Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie
(1987), págs. 271 a 278). El grado de sustitución molar se puede
determinar según Ying-Che Lee et al.,
Anal. Chem. (1983) 55, 334, y K.L. Hodges et al.,
Anal. Chem. (1979) 51, 2171. Para ello, una cantidad conocida
de HES, con adición de ácido adípico y ácido yodhídrico (HI) en
xileno, se somete a una escisión de éteres. El yoduro etílico
liberado se cuantifica, seguidamente, por cromatografía gaseosa,
utilizando un patrón interno (tolueno) y un patrón externo
(soluciones de calibración de yoduro etílico). El grado de
sustitución molar MS influye sobre la acción de los
hidroxietilalmidones según la invención. Si se selecciona un valor
de MS excesivamente elevado, su uso como sustitutos de volumen
puede determinar un efecto acumulativo en el torrente circulatorio.
Si, por otra parte, se selecciona un valor de MS excesivamente
bajo, puede producirse una degradación demasiado rápida del
hidroxietilalmidón en la circulación, con la consiguiente
disminución de la duración deseada de la semivida plasmática. Se ha
acreditado como conveniente un grado de sustitución molar MS de 0,35
hasta 0,5 (0,35 \leq MS \leq 0,50), preferentemente de 0,39
hasta un valor menor o igual a 0,45 (0,39 \leq MS \leq 0,45) y,
en especial, un valor de MS mayor que 0,4 hasta 0,44 (0,4 \leq MS
\leq 0,44).
Los hidroxietilalmidones según la invención
pertenecen a los hidroxietilalmidones de alto peso molecular y
poseen, preferentemente, un peso molecular medio (Mw) mayor que
600.000 a 1.500.000, de forma especialmente preferida entre 620.000
y 1.200.000 y, en especial, entre 700.000 y 1.000.000. Los
hidroxietilalmidones, debido a su fabricación, no se presentan como
sustancia molecularmente uniforme con un peso molecular definido,
sino como una mezcla de moléculas de diferente tamaño, también
sustituidas de manera diferente con grupos hidroxietilo. La
caracterización de estas mezclas requiere, por lo tanto, la ayuda de
tamaños calculados estadísticamente. Para la caracterización del
peso molecular medio se utiliza el peso molecular promediado (Mw),
en donde la definición general de este valor medio aparece en
Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie (1987),
págs.271 a 278.
La determinación del peso molecular mediante
GPC-MALLS se lleva a cabo utilizando las columnas de
GPC TSKgel G 6000 PW, G 5000 PW, G 3000 PW y G 2000 PW (7,5 mm x 30
cm), el detector MALLS (DAWN-EOS; Wyatt Deutschland
GmbH, Woldert), y el detector RI (Optilab DSP; Wyatt Deutschland
GmbH, Woldert), con una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto, en un
tampón fosfato 50 mM a pH 7,0. La evaluación se puede efectuar por
medio del software ASTRA (Wyatt Deutschland GmbH, Woldert).
Se prefieren los hidroxietilalmidones obtenibles
a partir de almidones de cereales o de patata nativos o parcialmente
hidrolizados. Resulta especialmente conveniente, debido a su
elevado contenido en amilopectina, el uso de almidones de las
variedades céreas de las correspondientes plantas, con la condición
de que éstas existan (por ejemplo, maíz céreo, arroz céreo).
El hidroxietilalmidón según la invención se
describe, adicionalmente, por la relación de la sustitución en
C_{2} por la sustitución en C_{6} de las unidades de glucosa
anhidra. Esta relación que, en el contexto de esta invención,
también se abrevia como relación C_{2}/C_{6}, significa la
relación del número de unidades de glucosa anhidra sustituidas en
posición 2 con respecto al número de unidades de glucosa anhidra
sustituidas en posición 6 del hidroxietilalmidón. La relación
C_{2}/C_{6} de un HES se puede hacer variar dentro de amplios
límites por la cantidad de sosa cáustica empleada en la
hidroxietilación, tal como se indica en las Tablas 1 y 2. Cuanto
más alta sea la cantidad utilizada de NaOH, mayor es la intensidad
con la que se activan los grupos hidroxi en posición 6 en la
glucosa anhidra del almidón para la hidroxietilación. Por
consiguiente, la relación C_{2}/C_{6} disminuye con las
concentraciones crecientes de NaOH durante la hidroxietilación. La
determinación se lleva a cabo de la forma indicada por Sommermeyer
et al., Krankenhauspharmazie (1987), págs.271 a 278.
Las relaciones C_{2}/C_{6} ascienden en la serie siguiente a
preferentemente 3 hasta menos de 8, 2 hasta 7, 3 hasta 7, 2,5 hasta
un valor menor o igual a 7, 2,5 hasta 6, o 4 hasta 6. La relación
C_{2}/C_{6} representa en el HES de alto peso molecular según
la invención una contribución adicional para resolver la tarea que
tiene la invención como base.
Los hidroxietilalmidones según la invención,
gracias a su excelente tolerancia y su buena capacidad de
degradación en el organismo humano o animal, son apropiados para
ser utilizados en las más variadas preparaciones farmacéuticas.
En una forma de realización especial, los HES
según la invención tienen un peso molecular medio de 700.000 hasta
1.000.000, un grado de sustitución molar MS mayor que 0,4 hasta 0,44
(0,4 \leq MS \leq 0,44), y una relación C_{2}/C_{6} de 2
hasta 7, preferentemente 3 hasta 7 y, especialmente, de 2,5 hasta
6.
Un objeto adicional de la presente invención es
un procedimiento para fabricar hidroxietilalmidón, preferentemente
un hidroxietilalmidón según la invención. Preferentemente, el
procedimiento comprende las siguientes etapas:
- (I)
- Reacción de almidón suspendido en agua, preferentemente almidón de maíz y, de forma especialmente preferida, de almidón de maíz céreo parcialmente hidrolizado, también denominado modificado, con óxido de etileno, y
- (II)
- Hidrólisis parcial del derivado de almidón obtenido con ácido, preferentemente ácido clorhídrico, hasta el peso molecular medio deseado del hidroxietilalmidón.
Para la fabricación de los hidroxietilalmidones
según la invención resultan adecuados, en principio, todos los
almidones conocidos, sobre todo los almidones nativos o
parcialmente hidrolizados, preferentemente almidones de cereales o
de patata, en especial los que tienen un contenido elevado en
amilopectina. En una forma de realización especial del procedimiento
según la invención, se utilizan almidones de variedades céreas, en
especial maíz céreo y/o arroz céreo. En una forma de realización
preferida, la fabricación del HES tiene lugar mediante la reacción
de almidón de cereales y/o almidón de patata, suspendido en agua,
preferentemente almidón de maíz céreo modificado, con óxido de
etileno. De forma ventajosa, la reacción se cataliza por la adición
de agentes de alcalización, preferentemente hidróxidos de metal
alcalino, por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido de potasio. Por
lo tanto, en una forma de realización preferida del procedimiento
según la invención, se agrega al almidón suspendido en agua un
agente de alcalización adicional, preferentemente NaOH. De forma
conveniente, el agente de alcalinización se agrega al almidón
suspendido en una cantidad tal que la relación molar de agente de
alcalinización con respecto al almidón sea mayor que 0,2,
preferentemente de 0,25 a 1 y, especialmente, de 0,3 hasta 0,8. A
través de la relación de óxido de etileno a almidón durante la
etapa de hidroxietilación, se puede ajustar a discreción el grado de
sustitución molar, es decir, la relación molar de grupos
hidroxietilo con respecto a las unidades de glucosa anhidra dentro
del intervalo de MS deseado. Preferentemente, la reacción entre
óxido de etileno y el almidón suspendido tiene lugar en un
intervalo de temperatura entre 30 y 70, preferentemente entre 35 y
45ºC. Por lo general, tras la reacción se lleva a cabo la
separación de las cantidades residuales, eventualmente presentes, de
óxido de etileno. Después de la reacción, se produce en una segunda
etapa una hidrólisis ácido parcial del almidón derivatizado. Por
hidrólisis parcial se entiende la hidrólisis de los componentes de
glucosa del almidón, unidos entre sí por enlaces
alfa-glicosídicos. En principio, para la hidrólisis
ácida se pueden utilizar todos los ácidos utilizados habitualmente
por el experto, si bien se prefieren ácidos minerales, especialmente
ácido clorhídrico. La hidrólisis se puede llevar a cabo también de
forma enzimática, utilizando las amilasas disponibles en el
comercio.
En una forma de realización preferida adicional,
el procedimiento según la invención comprende, además, las etapas
(III) de filtración estéril y, eventualmente, (IV) de
ultrafiltración. Si en el procedimiento según la invención se
llevan a cabo las filtraciones prescritas, la hidrólisis ácida
parcial del HES bruto se efectúa hasta alcanzar un peso molecular
medio situado algo por debajo del peso molecular diana deseado. Por
medio de la ultrafiltración es posible separar productos
secundarios de reacción, de bajo peso molecular, sobre todo
etilenglicol, debido a lo cual el peso molecular medio aumenta
ligeramente como consecuencia de la eliminación de una parte de la
fracción HES de bajo peso molecular.
Preferentemente, las soluciones obtenidas por el
procedimiento de fabricación se diluyen, seguidamente, hasta la
concentración de HES deseada, se ajustan mediante la adición de
sales a la presión osmótica deseada, se filtran bajo condiciones
estériles, y se envasan en recipientes apropiados. Eventualmente, se
puede llevar a cabo una esterilización, preferentemente mediante
vapor de agua a presión.
Un objeto adicional de la presente invención es,
por tanto, una preparación farmacéutica que contiene uno o
múltiples hidroxietilalmidón(es) según la invención. La
preparación farmacéutica según la invención se puede elaborar, en
principio, en cualquier forma de presentación galénica. En una forma
de realización preferida de la presente invención, las
preparaciones farmacéuticas según la invención se pueden inyectar o
infundir por vía intravenosa. Preferentemente, las preparaciones
farmacéuticas se presentan en forma de solución acuosa o soluciones
acuosas coloidales. Las preparaciones contienen, preferentemente,
los hidroxietilalmidones en una concentración de hasta 20, más
preferentemente de 0,5 hasta 15, de manera especialmente preferida
de 2 hasta 12 y, en especial, de 4 hasta 10, por ejemplo 6%.
Si no se indica lo contrario, los datos
cuantitativos se expresan en % que, en el contexto de la presente
invención, es equivalente a g/100 ml de solución.
En una forma de realización adicional, las
preparaciones farmacéuticas según la invención contienen además
cloruro sódico, preferentemente al 0,6 hasta 2%, de forma
especialmente preferida al 0,9%. Una solución de cloruro sódico en
agua al 0,9% se designa también como solución fisiológica de cloruro
sódico. Tiene la misma presión osmótica que el suero sanguíneo y,
por consiguiente, es adecuada como solución isotónica para la
inyección o infusión intravenosa. Para lograr la isotonicidad se
pueden utilizar también todas las demás sustancias osmóticamente
activas, con la condición de que sean fisiológicamente aceptables y
bien toleradas tales como, por ejemplo, glucosa, sucedáneos de la
glucosa (fructosa, sorbita, xilita), o glicerina. En una forma de
realización preferida adicional, las preparaciones farmacéuticas
pueden contener, además, electrolitos adaptados al plasma. La
fabricación de estas preparaciones isotónicas es conocida por el
experto. Un ejemplo de una solución isotónica con electrolitos
adaptados al plasma es la llamada solución de Tyrode. Contiene 0,8 g
de NaCl, 0,02 g de KCl, 0,02 g de CaCl_{2}, 0,01 g de MgCl_{2},
0,005 g de NaH_{2}PO_{4}, 0,1 g de NaHCO_{3}, y 0,1 g de
glucosa en 100 ml de agua destilada. Un ejemplo adicional es la
llamada solución de Ringer que contiene cloruro sódico al 0,8%,
cloruro de potasio al 0,02%, cloruro de calcio al 0,02%, e
hidrógeno-carbonato sódico al 0,1%. En este caso,
evidentemente se pueden intercambiar también los aniones de los
electrolitos por aniones metabolizables; de esta forma, por
ejemplo, en la solución de Ringer se puede sustituir el
hidrógeno-carbonato sódico por acetato sódico al
0,3 ó 0,6%. El experto conoce también una composición o solución
electrolítica correspondiente, denominada "lactato de Ringer".
Otros aniones metabolizables que se pueden utilizar solos o en
combinación, son acetato (por ejemplo, "acetato de Ringer"), o
malato.
En una forma de realización adicional de la
invención, las preparaciones farmacéuticas pueden encontrarse
también en forma de soluciones hipertónicas. Soluciones hipertónicas
son aquéllas que tienen una presión osmótica mayor que la de la
sangre humana. La administración de preparaciones farmacéuticas
hipertónicas puede ser conveniente en determinados cuadros
patológicos. La elevada presión osmótica necesaria de las soluciones
hipertónicas se logra mediante la adición de cantidades
correspondientes de sustancias osmóticamente activas, por ejemplo,
cloruro sódico, que, con este fin, se puede utilizar en
concentraciones de hasta 7,5% y mayores.
Para evitar y reducir el riesgo de infecciones,
las preparaciones farmacéuticas según la invención preferentemente
se filtran bajo condiciones estériles o se esterilizan por calor.
Para la filtración bajo condiciones de esterilidad de las
preparaciones farmacéuticas acuosas o acuosas coloidales resultan
adecuados, en especial, los cartuchos de filtro de poro fino tales
como, por ejemplo, los que comercializa la Compañía Sartorius bajo
las marcas SARTPORE. Son apropiados, por ejemplo, los cartuchos de
filtro con un diámetro de poro de 0,2 \mum. Las preparaciones
farmacéuticas según la invención se pueden esterilizar,
adicionalmente, por calor, sin que ello afecte a los
hidroxietilalmidones. Preferentemente, la esterilización térmica se
lleva a cabo a una temperatura mayor que 100ºC, de forma
especialmente preferida entre 105 y 150ºC y, en especial, entre 110
y 130ºC, por ejemplo, 121ºC, durante un espacio de tiempo de hasta
30 minutos, preferentemente hasta 25 minutos y, en especial, entre
18 y 22 minutos.
En una forma de realización preferida, la
preparación farmacéutica es un sustituto de volumen. Los sustitutos
de volumen encuentran aplicación en la sustitución de líquidos
intravasculares en organismos animales y humanos. Los sustitutos de
volumen se utilizan, especialmente, en la profilaxis y la terapia de
la hipovolemia. En este sentido, carece de importancia si la
hipovolemia es consecuencia de la pérdida inmediata de sangre o de
líquidos corporales tales como, por ejemplo, en hemorragias agudas,
traumatismos, operaciones quirúrgicas, quemaduras, etc., o por
alteraciones entre macro- y microcirculación tales como, por
ejemplo, en la sepsis, o a causa de una vasodilatación tal como,
por ejemplo, en la inducción de la anestesia. Los sustitutos de
volumen se clasifican, en este sentido, en los llamados sustitutos
de plasma y los denominados expansores de plasma. En el caso de los
sustitutos de plasma, el volumen de agente administrado por vía
intravascular se corresponde con el volumen aportado a los vasos
sanguíneos. En el caso de los expansores de plasma, por el
contrario, el volumen de líquido administrado por vía intravascular
del expansor es menor que el volumen real aportado a los vasos
sanguíneos. Este fenómeno tiene su base en que, mediante el uso de
expansores de plasma, se altera el equilibrio oncótico entre los
espacios intra- y extravasculares, entrando desde el espacio
extravascular un volumen adicional de fluidos hacia el sistema
vascular tratado.
Los expansores de plasma se diferencian
esencialmente de los sustitutos de plasma en que la concentración
de hidroxietilalmidones según la invención contenidos está
aumentada, y/o en que la concentración de los respectivos
electrolitos genera un desequilibrio oncótico y/u osmótico.
La preparación farmacéutica según la invención
puede contener, adicionalmente, un principio activo o combinación
de principios activos farmacéuticos, y servir, de esta forma, como
medio para la administración de los principios activos disueltos en
la misma, especialmente mediante inyección o infusión.
Un objeto adicional de la presente invención es
el uso de una preparación farmacéutica según la invención para
fabricar un sustituto de volumen, un sustituto de plasma o un
expansor de plasma.
Las preparaciones farmacéuticas según la
invención se pueden utilizar, de forma especialmente preferida, como
sustituto de volumen, como sustituto de plasma, o como expansor de
plasma. Preferentemente, las preparaciones farmacéuticas sirven
para la conservación de la normovolemia. La conservación de la
normovolemia es de especial importancia para la estabilidad
hemodinámica, que tiene una influencia decisiva sobre el organismo
humano o animal en lo que respecta, por ejemplo, a la tensión
arterial, la velocidad de diuresis o la frecuencia cardíaca. Para
compensar del modo más rápido posible la conservación de la
normovolemia tras una pérdida de líquido intravascular, las
preparaciones farmacéuticas según la invención han demostrado ser
especialmente convenientes, dado que, en comparación con los
sustitutos de plasma conocidos en el estado de la técnica, en
particular las soluciones de HES de bajo peso molecular tales como,
por ejemplo, HES 130/0,4, presentan una semivida plasmática
prolongada, sobre todo en la fase decisiva inmediatamente posterior
a la infusión. Las preparaciones farmacéuticas según la invención
son convenientes también porque, de forma sorprendente, se ha
encontrado que el uso de las composiciones no incrementa la
viscosidad de la sangre y/o del plasma, a diferencia de lo que se
afirma para el HES de alto peso molecular en el documento US
5.502.043, así como porque la coagulación sanguínea resulta sufre
una inhibición menor que con otras preparaciones de alto peso
molecular. El hecho de que, sorprendentemente, la viscosidad del
plasma no aumente es responsable, asimismo, de la mejoría de la
microcirculación y de una mejor oxigenación nutritiva de los
tejidos.
Un objeto adicional es el uso de la preparación
farmacéutica según la invención para conservar la normovolemia, y/o
mejorar la macro- y microcirculación, y/o mejorar la oxigenación
nutritiva, y/o estabilizar la hemodinámica, y/o mejorar la eficacia
del volumen sanguíneo, y/o reducir la viscosidad del plasma, y/o
elevar la tolerancia a la anemia y/o a la hemodilución, sobre todo
a la hemodilución terapéutica en trastornos circulatorios y
enfermedades obstructivas arteriales, especialmente periféricas.
Las preparaciones farmacéuticas según la
invención o los hidroxietilalmidones según la invención se utilizan,
preferentemente, para fabricar medicamentos, especialmente
medicamentos para conservar la normovolemia, y/o mejorar la macro-
y microcirculación, y/o mejorar la oxigenación nutritiva, y/o
estabilizar la hemodinámica, y/o mejorar la eficacia del volumen
sanguíneo, y/o reducir la viscosidad del plasma, y/o elevar la
tolerancia a la anemia y/o a la hemodilución, sobre todo a la
hemodilución terapéutica en trastornos circulatorios y enfermedades
obstructivas arteriales, especialmente periféricas.
Adicionalmente, las preparaciones farmacéuticas
según la invención o los hidroxietilalmidones según la invención
son convenientes en los procedimientos para el tratamiento destinado
a conservar la normovolemia, y/o mejorar la macro- y
microcirculación, y/o mejorar la oxigenación nutritiva, y/o
estabilizar la hemodinámica, y/o mejorar la eficacia del volumen
sanguíneo, y/o reducir la viscosidad del plasma, y/o elevar la
tolerancia a la anemia y/o a la hemodilución, sobre todo a la
hemodilución terapéutica en trastornos circulatorios y enfermedades
obstructivas arteriales, especialmente periféricas.
Un objeto adicional de la presente invención es
un kit que contiene, de forma separada
- (i)
- un hidroxietilalmidón según la invención,
- (ii)
- una solución salina estéril, preferentemente solución de cloruro sódico, y, eventualmente,
- (iii)
- un principio activo o una combinación de principios activos.
En una forma de realización preferida, el kit
según la invención contiene los componentes individuales (i), (ii)
y, eventualmente, (iii) en cámaras separadas incluidas en un
recipiente de cámaras múltiples, en donde todos los componentes
pueden estar separados o, asimismo, determinados componentes, por
ejemplo, (i) y (ii), pueden estar combinados en una cámara.
La invención se explicará de manera más
detallada mediante los siguientes Ejemplos.
Ejemplo
1
Las especies de HES descritas en la parte
experimental para las investigaciones in vivo se prepararon a
partir de una única mezcla de reacción, por hidrólisis fraccionada.
Para esto, se procedió de la forma siguiente. A temperatura
ambiente y bajo intensa agitación, se suspendieron 30 kg de almidón
de maíz céreo modificado en 52,2 kg de WFI (agua para inyección, en
sus siglas en alemán). Para hidratar el almidón de manera óptima,
la suspensión se engruda calentando a una temperatura mínima de
85ºC. Tras múltiples pasos de inerciación de la suspensión con
nitrógeno, haciendo pasar nitrógeno durante 10 min y subsiguiente
evacuación al vacío, el almidón se activó mediante la adición de
5,1 kg de NaOH. A continuación, se introdujeron en el reactor 4,159
kg de óxido de etileno enfriado en forma líquida, y se elevó
lentamente la temperatura hasta 40ºC, y la mezcla de reacción se
mantuvo a esta temperatura durante 2 horas, bajo agitación continua.
El óxido de etileno no reaccionado se separó de la mezcla de
reacción por múltiples pasos de inerciación, como se ha descrito
anteriormente. A partir de este HES bruto se fabricaron, entonces,
por hidrólisis ácidas sucesivas, 3 preparados de HES con Mw y
relación C_{2}/C_{6} idénticos, pero Mw diferente. Para reducir
el peso molecular, la solución se ajustó con HCl al 20% a pH 2,0,
se calentó a 75 \pm 1ºC y se mantuvo a esta temperatura hasta
que el peso molecular medio Mw del coloide de HES, determinado
mediante GPC-MALLS, disminuyó a 885 kD. Una tercera
parte de la mezcla de hidrólisis se extrajo del reactor y se enfrió
de inmediato a una temperatura menor que 50ºC. Tras la decoloración
de la solución por tratamiento con carbón activo, la solución se
filtró a través del filtros previos y filtros estériles, habituales
en el comercio, y después de diluirla a 12%, se purificó por
ultrafiltración (UF). Se utilizaron para esto membranas de
poliéter-sulfona de la Compañía Millipore, con un
corte de 10 kD. En el trascurso de la UF, el Mw aumenta debido a la
eliminación parcial de la fracción de HES de bajo peso molecular.
Este aumento depende del Mw de partida de la preparación coloidal,
pero principalmente del corte declarado de la membrana UF utilizada
y del lote de membrana UF empleado. Para alcanzar el peso molecular
diana deseado tras la UF, se debe calcular experimentalmente y con
anterioridad la desviación de Mw durante la UF con el lote de
membrana UF disponible. Se debe señalar, igualmente, que desde el
momento de la extracción de la muestra para determinar el Mw durante
la hidrólisis ácida hasta la obtención del valor de Mw calculado,
la hidrólisis sigue su curso. Por lo tanto, la determinación del Mw
durante toda la hidrólisis se debe estimar de manera sistemática, y
calcular por extrapolación del Mw en el tiempo el momento en que se
haya alcanzado el Mw diana. En el momento extrapolado, se
interrumpirá la hidrólisis. La mezcla de hidrólisis remanente tras
la extracción del primer tercio ha seguido estando sometida a
hidrólisis en este intervalo de tiempo, hasta que el peso molecular
medio Mw haya disminuido hasta 460 kD. A continuación, un segundo
tercio se procesa de la misma forma que el primero. Paralelamente,
el tercio remanente se siguió hidrolizando hasta alcanzar un Mw de
95 kD, sometiéndolo al mismo procesamiento que las dos partes
anteriores. Del tercio 1 se obtuvo HES 900/0,42 (relación
C_{2}/C_{6} = 4,83), del tercio 2, HES 500/0,42 (relación
C_{2}/C_{6} = 4,83), y del tercio 3, HES 130/0,42 (relación
C_{2}/C_{6} =
4,83).
4,83).
Después de finalizar la ultrafiltración, la
concentración de coloides se ajustó a 6% y el valor de pH a 5,5, la
solución se hizo isotónica mediante la adición de NaCl, se envasó en
viales de vidrio de 500 ml, y se esterilizó durante 20 min a
121ºC.
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Ejemplo
2
Para obtener coloides de HES con grados de
sustitución molar y relaciones C_{2}/C_{6} diferentes, se llevó
a cabo una serie de experimentos adicionales con el mismo volumen de
mezcla, variándose de manera correspondiente la cantidad de óxido
de etileno. Además, la hidrólisis ácida se detuvo al alcanzar
diferentes Mw (Mw diana). Estos experimentos aparecen representados
de forma esquemática en la Tabla 1 siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Para poner de manifiesto a posibilidad de
controlar la relación C_{2}/C_{6} a través de la relación molar
de NaOH con respecto a las unidades de glucosa anhidra del almidón,
se mezclaron 30 kg de almidón de maíz céreo modificado con
diferentes cantidades de NaOH, haciéndolo reaccionar con óxido de
etileno a 40ºC. En la Tabla 2 aparecen las cantidades de reactivos
utilizadas y las relaciones C_{2}/C_{6}, así como el MS de los
productos de HES obtenidos por esta reacción. Tal como puede verse,
la relación C_{2}/C_{6} disminuye con el incremento de la
relación de NaOH a almidón. Esto se puede atribuir a que la
hidroxietilación del almidón, catalizada con una base, en presencia
de concentraciones bajas de NaOH tiene lugar, preferentemente, en
los grupos hidroxietilo en posición 2 de las unidades de glucosa
anhidra, que son los más reactivos. Ante concentraciones de NaOH
más elevadas, los grupos hidroxi en C_{6}, por sí mismos menos
reactivos, se activan con un grado suficiente de intensidad para
ser hidroxietilados eficazmente.
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\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 3 siguiente, figuran las recetas
para la fabricación de diferentes soluciones de HES. El HES se
utilizó como concentrado de HES tras la ultrafiltración. La cantidad
de concentrado de HES necesaria para fabricar una solución de HES
al 6% o al 10% se calculó, en este caso, mediante una regla de tres.
Otra posibilidad consiste en utilizar HES secado por pulverización,
lo que no representa ninguna dificultad para el experto habituado a
trabajar con una torre de secado. El HES utilizado tuvo un peso
molecular de 900 kD y un MS de 0,42.
En un tanque de mezcla de 200 l se introdujeron,
respectivamente, la cantidad necesaria del concentrado de HES y las
cantidades, indicadas en la Tabla, de las sales y de la solución de
NaOH, y las sales se disolvieron con agitación. Después de ajustar
el pH de las soluciones 1, 4, 5, 7 y 8 a 5,5, y de las soluciones 2,
3 y 6 a 6,0, se agregó agua para inyección (WFI) suficiente hasta
alcanzar las concentraciones teóricas de Na según las
especificaciones.
Tal como resultará evidente para el experto,
mediante la modificación de las cantidades pesadas de los
componentes activos o coadyuvantes mencionados, así como por la
omisión o adición de otras sustancias, se pueden variar las recetas
dentro de un amplio intervalo, y utilizando otras especies de HES
fabricar con éstas las soluciones
correspondientes.
correspondientes.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, se describen los métodos de
medición con los que se analizaron las muestras de sangre y
plasma.
Las muestras de sangre mezcladas con citrato se
trataron en el laboratorio de la forma siguiente:
Una muestra se utilizó de inmediato para medir
la viscosidad de la sangre (Rheostress® 1,
Thermo-Haake, Karlsruhe, Alemania) con frecuencias
de cizallamiento en aumento lineal de 1-240 por
segundo. La viscosidad se analizó con frecuencias de cizallamiento
de 1 por segundo y 128 por segundo. Antes del análisis con el
dispositivo Thromboelastograph® (TEG®, Haemoscope Corporation,
Niles, Illinois) las muestras de sangre se incubaron durante una
hora en un baño de agua caliente a 37ºC. La recalcificación de la
sangre y las mediciones con TEG® se llevaron a cabo de acuerdo con
las instrucciones de los fabricantes. Se determinó el índice de
coagulación (CI), que resume múltiples funciones parciales de la
tromboelastografía.
Las muestras de sangre se centrifugaron durante
15 minutos a 4ºC y 3.000 rpm (Rotana/RP, Hettich, Bäch, Suiza). De
forma correspondiente se midió la viscosidad del plasma del modo
descrito anteriormente para la determinación de la sangre.
El tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de
tromboplastina parcial activada (aPTT) se determinaron por medio de
un dispositivo automático de análisis de la coagulación (BCS, Dade
Behring, Marburgo, Alemania) con ayuda de un reactivo de PT que
contuvo un factor tisular recombinante (Innovin®, Dade Behring), y
de un reactivo de aPTT que contuvo ácido elágico (Actin FS®, Dade
Behring). Los valores de PT se convirtieron en valores INR,
basándose en los valores ISI suministrados por el fabricante. La
actividad funcional del factor de von Willebrand (vWF) se determinó
por medio de un ensayo comercial de cofactor de ristocetina (vWF
RCA, Dade Behring) en un dispositivo automático de análisis de la
coagulación (BCS, Dade Behring). La actividad del vWF se calculó
sobre la base de la capacidad de aglutinación de trombocitos humanos
en presencia de ristocetina. La aglutinación se determinó por
mediciones de turbiedad en el dispositivo de análisis de la
coagulación. El vWF antigénico se detectó mediante un kit de ELISA
comercial (Asserachrom vWF antigenic, Roche Diagnostics, Rotkreuz,
Suiza), de conformidad con las instrucciones del fabricante.
La concentración de HES se cuantificó tras la
extracción del plasma sanguíneo e hidrólisis hasta unidades de
monómeros de glucosa (H. Förster et al.,
Infusionstherapie 1981; 2: 88-94). Las
muestras de plasma (1 ml) se incubaron a 100ºC durante 60 minutos,
después de haberles agregado 0,5 ml de una solución de KOH al 35%
(en peso) (Fluka, Buchs, Suiza). El HES precipitó por la adición de
10 ml de etanol absoluto helado (Fluka, Buchs, Suiza) al
sobrenadante de la mezcla de reacción y, a continuación, se
hidrolizó por hidrólisis de columna en HCl 2N (Fluka, Buchs, Suiza)
durante 60 minutos a 100ºC. La determinación de glucosa se llevó a
cabo utilizando un kit de ensayo enzimático basado en
hexoquinasa/glucosa 6-fosfato (Boehringer Mannheim,
Darmstadt,
Alemania).
Alemania).
El cálculo de los parámetros farmacocinéticos se
realizó por medio de un modelo bicompartimental con velocidad de
infusión constante, utilizando las dosificaciones y duraciones de
infusión reales (WinNonLin, Versión 4.1, Pharsight Corp.,
Mountainview, CA).
Los valores se expresan como medias \pm
desviación estándar. Las dos soluciones de HES de alto peso
molecular (500 y 900 kD) se compararon con la solución de bajo peso
molecular (130 kD) mediante el paquete estadístico JMP 5.1 (SAS
Institute, Inc., Cary, NC). La interacción de los efectos de la
solución y del tiempo se ensayó con un análisis ANOVA de dos lados
y tomando en consideración la corrección de Bonferroni. Para el
análisis estadístico de los parámetros farmacocinéticos se utilizó
el test t de Student para datos no apareados. Se consideró que un
valor de p < 0,05 es estadísticamente significativo.
Para los experimentos in vivo que se
describen a continuación se utilizaron hidroxietilalmidones según la
invención con pesos moleculares medios (Mw) de 500.000 y 900.000
dalton e idénticos grado de sustitución molar (MS = 0,42) y
relación C_{2}/C_{6} (4,83) (designados seguidamente en los
ejemplos de utilización como HES 500/0,42 o HES 900/0,42,
respectivamente) (véase el ejemplo de fabricación para materias
primas de HES). Los dos hidroxietilalmidones (HES 900/0,42 y HES
500/0,42) se disolvieron en solución salina al 0,9% en una
concentración de 6%, se filtraron bajo condiciones estériles
utilizando cartuchos de filtro de 0,2 \mum (Sartpore; Sartorius),
se envasaron en viales de vidrio y se esterilizaron térmicamente a
121ºC durante 15 minutos. Como solución comparativa se usó un
hidroxietilalmidón de bajo peso molecular (Mw = 130.000 dalton) con
idénticos MS y relación C_{2}/C_{6} (designada, en lo sucesivo,
como HES 130/0,42 en los ejemplos de utilización), que se presentó
también en forma de concentración al 6% en solución salina al 0,9%.
Tal como se ha descrito, se la obtuvo a partir de la misma mezcla
de reacción que los almidones de alto peso molecular según la
invención, de los que se diferenció, por lo tanto, sólo por el
peso
molecular.
molecular.
30 cerdos fueron asignados aleatoriamente a 3
cohortes de 10 animales cada una. Una cohorte recibió una infusión
intravenosa de HES 900/0,42, la otra, una infusión de HES 500/0,42,
y la tercera recibió una infusión de HES 130/0,42 como comparación.
En todos los casos, la dosis fue de 20 ml/kg de peso corporal de la
correspondiente solución de HES al 6%, y la infusión tuvo una
duración de 30 minutos. Los animales fueron anestesiados (narcosis
con halotano) y ventilados de manera controlada para la infusión y
posteriores extracciones de sangre. Las extracciones de sangre se
llevaron a cabo antes de iniciar la infusión y después de 5, 20, 40,
60, 120 y 240 minutos, así como 24 horas después del final de la
infusión. En las muestras de sangre y de plasma obtenido de la
misma se determinaron: viscosidad de sangre y plasma, concentración
de HES, tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina,
Factor de von Willebrand, Factor VIII y cofactor ristocetina, así
como los parámetros tromboelastográficos habituales. A partir de la
evolución de las concentraciones de HES desde el final de la
infusión hasta 24 horas más tarde, se calcularon las áreas bajo la
curva (= AUC, del inglés Area Under the
Curve), las semividas \alpha y \beta, así como el
aclaramiento. El cálculo de la AUC tuvo lugar según la regla
trapezoidal logarítmica lineal, y para el cálculo de los restantes
parámetros farmacocinéticos, se utilizó como base el modelo
bicompartimental. A partir de éste se obtienen 2 semividas \alpha
y \beta, en donde la semivida \alpha determina el paso de HES
desde el compartimiento central (correspondiente básicamente al
espacio intravascular) hacia el compartimiento periférico, y la
semivida \beta, que establece la redistribución en sentido
inverso.
inverso.
La evolución de la concentración de HES y los
parámetros farmacocinéticos permitieron establecer una duración
mayor en el plasma de las variantes de alto peso molecular (HES
900/0,42 y HES 500/0,42) en comparación con el HES de bajo peso
molecular (HES 130/0,42). En este sentido, las AUCs y las semividas
\alpha de las variantes de alto peso molecular fueron
significativamente mayores o más prolongadas que en los controles de
bajo peso molecular; en consecuencia, el aclaramiento de los tipos
de HES de alto peso molecular fue significativamente menor que en
el HES de bajo peso molecular.
De manera sorprendente y completamente contraria
a lo que sucede con los tipos conocidos hasta ahora de HES de peso
molecular medio o alto (HES 200/0,5; HES 200/0,6; HES 450/0,7), no
se observó ninguna diferencia relevante entre las variantes de alto
peso molecular según la invención y la solución comparativa de bajo
peso molecular con respecto a la concentración plasmática "24
horas después de la infusión" (véase la Figura 1). Esto significa
que los hidroxietilalmidones de alto peso molecular según la
invención poseen, en la fase decisiva para su eficacia de volumen
inmediatamente después de la infusión, un tiempo de permanencia en
plasma significativamente mayor que el HES comparativo de bajo peso
molecular, pero que, a diferencia de los tipos conocidos hasta ahora
de HES de alto peso molecular, no exhiben ninguna tendencia a la
acumulación en la circulación. En su lugar, las variantes de HES
según la invención, al igual que el HES comparativo de bajo peso
molecular, desaparecieron prácticamente por completo de la
circulación 24 horas después de la infusión.
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- \quad
- Tabla 4: Área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC), aclaramiento (CL), semivida alfa y beta (t_{1/2 \alpha} y t_{1/2 \beta}) tras la infusión de HES 130/0,42 al 6%, HES 500/0,42 al 6% o HES 900/0,42 al 6%, respectivamente, en el cerdo.
\vskip1.000000\baselineskip
La prueba de significación se llevó a cabo entre
HES 500 y HES 900, siempre en comparación con HES 130/0,42 por
medio del test t para datos no apareados según Student *p < 0,01;
**p < 0,001.
Las especies de HES de alto peso molecular (HES
500/0,42 y HES 900/0,42) mostraron áreas bajo la curva de
concentración-tiempo (AUC) significativamente
mayores, correspondientes a un tiempo de permanencia superior en el
espacio intravascular, semividas plasmáticas iniciales (t_{1/2
\alpha}) significativamente más prolongadas, y velocidades de
aclaramiento significativamente más bajas que las de bajo peso
molecular (HES 130/0,42).
\newpage
Figura 1 muestra la evolución de la
concentración de HES de bajo peso molecular (HES 130/0,42) y HES de
alto peso molecular (HES 500/0,42 y HES 900/0,42) en plasma, tras
la infusión de 20 ml/kg de la correspondiente solución de HES en el
cerdo. Inicialmente, HES 500/0,42 y HES 900/0,42 se eliminaron del
espacio intravascular más lentamente que HES 130/0,42 (véase
también la Tabla 4: Parámetros farmacocinéticos); en la fase final
de la eliminación, es decir, 24 h después del final de la infusión,
ya no se apreció, sin embargo, ninguna diferencia importante entre
las concentraciones plasmáticas (las concentraciones medias fueron
menores que 0,2 g/l y, por lo tanto, estuvieron dentro de los
límites de determinación).
De esta forma, se ha demostrado que los
hidroxietilalmidones según la invención poseen, por una parte, una
semivida plasmática inicial más prolongada que las soluciones de
referencia de bajo peso molecular conocidas hasta la fecha (HES
130/0,42) pero, por otra parte, dentro de las 24 horas siguientes a
la infusión, se pueden eliminar de la circulación de manera
igualmente favorable que estos últimos preparados comparativos de
bajo peso molecular, que son convenientes desde este punto de
vista.
También los análisis de coagulación llevados a
cabo (pruebas de coagulación plasmática, tromboelastografía,
determinación de las concentraciones de vWF) ofrecieron resultados
inesperados por ser completamente diferentes de los alcanzados
hasta la fecha con preparados de HES de alto peso molecular. En
tanto que los hidroxietilalmidones de peso molecular medio y, en
mucho mayor medida, los de alto peso molecular ejercían hasta ahora,
por lo general, una influencia más intensa sobre la coagulación
sanguínea, concretamente hipocoagulabilidad, en comparación con las
soluciones de HES de bajo peso molecular (J. Treib et al.,
Intensive Care Med. (1999), págs. 258 hasta 268; R.G.
Strauss et al., Transfusion (1988), págs. 257 - 260),
no se detectaron diferencias significativas entre los preparados de
HES de alto peso molecular según la invención y la solución
comparativa de bajo peso molecular conocida (véase la Tabla 5).
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(Tabla pasa a página
siguientes)
La Tabla 5 muestra la evolución en el tiempo de
los parámetros plasmáticos de coagulación tiempo de protrombina
(PT), tiempo de tromboplastina activada (aPTT), actividad funcional
del Factor de von Willebrand (vWF funcional), y la concentración
antigénica del Factor de von Willebrand (vWF antigénico), y la
evolución en el tiempo del índice de coagulación (CI) de la
tromboelastografía después de la infusión, en el cerdo, de 20 ml/kg
de HES 130/0,42 al 6%, HES 500/0,42 al 6% o HES 900/0,42 al 6%. El
análisis de significación estadística (interacción del efecto de la
solución y del tiempo) tuvo lugar entre HES 500/0,42 y HES 900/0,42,
en comparación con HES 130/0,42 por medio de ANOVA de dos lados. A
pesar del mayor preso molecular, concentraciones más elevadas y
tiempo de permanencia más prolongado en plasma (véanse la Figura 1 y
la Tabla 4), las especies de HES de alto peso molecular según la
invención (HES 500/0,42 y HES 900/0,42) no influyeron sobre la
coagulación sanguínea más que el HES de bajo peso molecular (HES
130/0,42).
En otras palabras, los hidroxietilalmidones
según la invención no presentaron los inconvenientes de la
soluciones de HES de alto peso molecular conocidas, tales como, por
ejemplo, la influencia sobre la coagulación sanguínea, a pesar de
los tiempos de permanencia en plasma más prolongados producidos por
el incremento del peso
molecular.
molecular.
Adicionalmente, en estudios experimentales con
animales, se comprobó de manera sorprendente que los
hidroxietilalmidones de alto peso molecular, a diferencia de los
hidroxietilalmidones de alto peso molecular conocidos, no elevaron
la viscosidad de la sangre y el plasma en comparación con el HES de
bajo peso molecular. Bajo fuerzas de cizallamiento bajas, se
observó con los hidroxietilalmidones según la invención incluso una
viscosidad más baja que con los HES de bajo peso molecular (véase
la Tabla 6: viscosidad del plasma).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
\newpage
La Tabla 6 muestra la evolución en el tiempo de
la viscosidad plasmática ante fuerzas de cizallamiento bajas y
altas (\gamma = 1/s y \gamma = 128/s) después de la infusión de
20 ml/kg de HES 130/0,42 al 6%, HES 500/0,42 al 6% o HES 900/0,42
al 6% en el cerdo. El análisis de significación estadística
(interacción del efecto de la solución y del tiempo) tuvo lugar
entre HES 500/0,42 y HES 900/0,42, en comparación con HES 130/0,42
por medio de ANOVA de dos lados y no permitió establecer ninguna
diferencia entre las especies de HES de alto peso molecular (HES
500/0,42 y HES 900/0,42) y el HES de bajo peso molecular (HES
130/0,42). Ante fuerzas de cizallamiento bajas, la interacción del
efecto de la solución y del tiempo sobre la viscosidad del plasma
bajo las especies de HES de alto peso molecular (HES 500/0,42 y HES
900/0,42) fue menor en comparación con el HES de bajo peso
molecular (HES 130/0,42). Sin embargo, esto se pudo atribuir al
efecto del tiempo, pero no al de la solución. Ante fuerzas de
cizallamiento intensas, no hubo ninguna diferencia; en especial, la
viscosidad del plasma bajo las especies de HES de alto peso
molecular (HES 500/0,42 y HES 900/0,42) no fue mayor que bajo el
HES de bajo peso molecular (HES 130/0,42).
En consecuencia, la viscosidad del plasma no
aumenta bajo las soluciones de HES según la invención. El hecho de
que no se observara ningún incremento de la viscosidad del plasma es
sorprendente, puesto que hidroxietilalmidones con un peso molecular
comparable de 500.000, como los que se describen en el documento
US-A-5.502.043 (Ejemplo comparativo
3), ponen de manifiesto un aumento de la viscosidad plasmática.
Cuando no aumenta la viscosidad del plasma, se obtiene una
perfusión capilar (microcirculación) inalterada y una oxigenación
nutritiva mejorara de los tejidos.
Además de las investigaciones in vivo
anteriormente descritas, se han llevado a cabo también experimentos
in vitro, en los que se ha analizado, en especial, la
influencia de la relación C_{2}/C_{6} sobre la coagulación
sanguínea, de hecho con ayuda de la tromboelastografía. Con este
fin, se prepararon tras soluciones de HES de alto peso molecular
(Mw: 800 kD) con MS bajo (0,4) y relaciones C_{2}/C_{6} baja
(3:1), media (7:1) o alta (12:1), analizándolas de la forma
siguiente. Se tomó una muestra de sangre durante la inducción de la
anestesia de 30 pacientes quirúrgicos masculinos y femeninos
(criterios de exclusión: trastornos conocidos de la coagulación,
tratamiento con inhibidores de la coagulación sanguínea, empleo de
ácido acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroides
dentro de los 5 días previos a la operación). En cada muestra de
sangre se midió la coagulación por tromboelastografía, tanto en
sangre no diluida como tras la hemodilución in vitro (al
20%, 40% y 60%) con cada una de las 3 soluciones de HES (HES
800/0,4/3:1; HES 800/0,4/7:1 o HES 800/0,4/12:1). Al igual que en
las investigaciones in vivo, se determinó el índice de
coagulación (CI), que resumen las diversas funciones parciales de
la tromboelastografía. Las medias (\pm SD) de los valores de CI
hallados figuran en la siguiente Tabla 7 como desviación del CI en
la correspondiente muestra de sangre no diluida.
En todas las etapas de hemodilución, el CI con
respecto al CI de la sangre original se redujo tanto menos y la
coagulación estuvo tanto menos afectada cuanto más baja fue la
relación C_{2}/C_{6} del HES utilizado para la hemodilución. El
efecto de la solución entre las series de hemodilución fue
significativamente diferente (p < 0,05; ANOVA). Los resultados
demuestran que una disminución de la relación C_{2}/C_{6} de los
hidroxietilalmidones es beneficiosa para su influencia sobre la
coagulación sanguínea, en el sentido de que la coagulación resulta
menos inhibida ante una relación C_{2}/C_{6} baja que ante una
elevada. Este hecho es importante dado que las soluciones de HES se
utilizan, entre otras aplicaciones, como sustituto del plasma en
hemorragias de tipo traumático o quirúrgico y, bajo estas
condiciones, no es aceptable agravar la pérdida de sangre por una
inhibición de la coagulación sanguínea. Los resultados del
experimento que se ha descrito anteriormente demuestran,
adicionalmente, que de la relación C_{2}/C_{6} de las soluciones
de HES se desprende un efecto propio sobre la coagulación de la
sangre, que es independiente de otros parámetros moleculares del
HES y de su comportamiento en la circulación. Hasta el momento, esto
era desconocido.
Claims (23)
1. Hidroxietilalmidón con un peso molecular
medio Mw mayor o igual a 500.000, caracterizado porque el
grado de sustitución molar MS se encuentra entre 0,25 y 0,5, y la
relación C_{2}/C_{6} es de 2 hasta menos de 8.
2. Hidroxietilalmidón según la reivindicación 1,
caracterizado porque el grado de sustitución molar MS es
0,35 hasta 0,5, preferentemente 0,39 hasta menos o igual a 0,45 y,
en especial, mayor que 0,4 hasta 0,44.
3. Hidroxietilalmidón según una de las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el peso
molecular medio es mayor de 600.000 hasta 1.500.000,
preferentemente 620.000 hasta 1.200.000 y, de forma especialmente
preferida, de 700.000 hasta 1.000.000.
4. Hidroxietilalmidón según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la relación
C_{2}/C_{6} es 2 a 7, preferentemente 2,5 hasta menos o igual a
7, de forma especialmente preferida 2,5 hasta 6 y, de forma muy
especialmente preferida, 4 hasta 6.
5. Hidroxietilalmidón según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque es obtenible a
partir de un almidón de maíz céreo.
6. Preparación farmacéutica que comprende un
hidroxietilalmidón según una de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 6, caracterizada porque se presenta en forma
de solución acuosa o de solución acuosa coloidal.
8. Preparación farmacéutica según una de las
reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada porque el
hidroxietilalmidón se encuentra presente en una concentración de
hasta 20%, preferentemente 0,5 hasta 15%, de forma especialmente
preferida 2 hasta 12% y, en especial, 4 a 10%, por ejemplo 6%.
9. Preparación farmacéutica según una de las
reivindicaciones 6 a 8, caracterizada porque contiene,
adicionalmente, cloruro sódico, preferentemente en una
concentración de 0,9%.
10. Preparación farmacéutica según una de las
reivindicaciones 6 a 9, caracterizada porque contiene,
adicionalmente, electrolitos adaptados al plasma.
11. Preparación farmacéutica según una de las
reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque se presenta en
forma de solución tamponada y/o de solución con aniones
metabolizables.
12. Preparación farmacéutica según una de las
reivindicaciones 6 a 11, caracterizada porque se presenta en
forma de solución hipertónica.
13. Preparación farmacéutica según una de las
reivindicaciones 6 a 12, caracterizada porque se filtra bajo
condiciones estériles o se esteriliza térmicamente.
14. Preparación farmacéutica según una de las
reivindicaciones 6 a 13, caracterizada porque es un sustituto
de volumen.
15. Preparación farmacéutica según una de las
reivindicaciones 6 a 14, caracterizada porque contiene un
principio activo farmacéutico o una combinación de principios
activos.
16. Uso de una preparación farmacéutica según
una de las reivindicaciones 6 a 15 para preparar un sustituto de
plasma o un expansor de plasma.
17. Procedimiento para la preparación de un
hidroxietilalmidón, preferentemente como se le define en una de las
reivindicaciones 1 a 5, mediante
- (i)
- Reacción de almidón suspendido en agua, preferentemente almidón de maíz, con óxido de etileno, y
- (ii)
- subsiguiente hidrólisis parcial con ácido del derivado de almidón obtenido, preferentemente con ácido clorhídrico, hasta alcanzar el valor de peso molecular medio deseado del hidroxietilalmidón.
18. Procedimiento según la reivindicación 17,
caracterizado porque al almidón suspendido en agua se le
agrega un agente de alcalización, preferentemente NaOH.
19. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 17 ó 18, caracterizado porque al almidón
suspendido se le agrega un agente de alcalización en una cantidad
tal que la relación molar de agente de alcalización al almidón sea
mayor que 0,2, preferentemente 0,25 hasta 1 y, en especial, 0,3
hasta 0,8.
20. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 17 a 19, caracterizado porque el
procedimiento comprende, adicionalmente, la etapa (iii) de
esterilización y, eventualmente, (iv) de ultrafiltración.
21. Uso de la preparación farmacéutica según una
de las reivindicaciones 6 a 15 para preparar un medicamento para
conservar la normovolemia, y/o mejorar la macro- o microcirculación,
y/o mejorar la oxigenación nutritiva, y/o estabilizar la
hemodinámica, y/o mejorar la eficacia de volumen, y/o reducir la
viscosidad del plasma, y/o elevar la tolerancia a la anemia, y/o
para la hemodilución, en especial para la hemodilución terapéutica
en trastornos hemorrágicos y enfermedades obstructivas de las
arterias, en especial de las arterias periféricas.
22. Kit que comprende, por separado
- (i)
- el hidroxietilalmidón, definido como en las reivindicaciones 1 a 5,
- (ii)
- una solución salina estéril, preferentemente solución de cloruro sódico estéril, y eventualmente
- (iii)
- un principio activo farmacéutico o una combinación de principios activos.
23. Kit según la reivindicación 22,
caracterizado porque los componentes individuales (i), (ii)
y, eventualmente, (iii) se encuentran presentes en cámaras
separadas dentro de un recipiente multi-cámara.
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