JP2007525588A - ヒドロキシエチルデンプン - Google Patents
ヒドロキシエチルデンプン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007525588A JP2007525588A JP2007501278A JP2007501278A JP2007525588A JP 2007525588 A JP2007525588 A JP 2007525588A JP 2007501278 A JP2007501278 A JP 2007501278A JP 2007501278 A JP2007501278 A JP 2007501278A JP 2007525588 A JP2007525588 A JP 2007525588A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hes
- molecular weight
- starch
- hydroxyethyl starch
- plasma
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/718—Starch or degraded starch, e.g. amylose, amylopectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
- C08B31/08—Ethers
- C08B31/12—Ethers having alkyl or cycloalkyl radicals substituted by heteroatoms, e.g. hydroxyalkyl or carboxyalkyl starch
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L3/00—Compositions of starch, amylose or amylopectin or of their derivatives or degradation products
- C08L3/04—Starch derivatives, e.g. crosslinked derivatives
- C08L3/08—Ethers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
主としてその分子量、さらにはそのヒドロキシエチル基とのエーテル化の度合いおよびその他のパラメーターによって区別される。このクラスの物質の最もよく知られた代表は、いわゆるヘタスターチ(Hetastarch(HES 450/0.7))およびペンタスターチ(Pentastarch(HES 200/0.5))である。後者は、現在最も広く知られた「標準HES」である。その上、HES 200/0.62およびHES 70/0.5は、重要でない役割も果たす。分子量ならびに他のパラメーターに関する公表された情報は、平均数量であり、ここで、公表分子量は、ダルトンで表されるか(たとえば、HES 200,000)、またはキロダルトンで簡潔に表された(たとえば、HES 200)重量平均(Mw)に基づく。ヒドロキシエチル基とのエーテル化の度合いは、モル置換度MS(たとえば、HES 200/0.5において0.5;MS=ヒドロキシエチル基:無水グルコース単位の平均モル比)または置換度(DS=モノまたはポリヒドロキシエチル化グルコース:総無水グルコース単位の比)を特徴とする。その分子量にしたがって、臨床使用におけるHES溶液は、高分子量(450 kD)、中分子量(200-250 kD)および低分子量(70-130 kD)製剤に分類される。
血液凝固におけるHESのこれらの特異的効果が、中分子量HES(たとえば、HES 250/0.5)または低分子量HES(たとえば、HES 130/0.4またはHES 70/0.5)に対してこのような大きな役割を果たさないのに対して、高分子量HES(たとえば、HES 450/0.7)を用いる場合に、特に明らかである(J.Treibら、Intensive Care Med.(1999)、pp.258−268;O.Langeronら、Anesth.Analg.(2001)、pp.855−862;R.G.Straussら、Transfusion(1988)、pp.257−260;M.Jamnickiら、Anesthesiology(2000)、pp.1231−1237)。
本発明のヒドロキシエチルデンプンは、モル置換度MSに影響される。モル置換度MSは、無水グルコース単位当たりのヒドロキシエチル基の平均数として定義される(Sommermeyerら、Krankenhauspharmazie(1987)、pp.271〜278)。モル置換度は、Ying-Che Leeら、Anal.Chem.(1983)55、334およびK. L.Hodgesら、Anal.Chem.(1979)51、2171にしたがって、決定することができる。この方法では、既知量のHESをアジピン酸およびヨウ化水素酸(HI)のキシレン溶液を加えることによるエーテル切断に付す。続いて、内部標準(トルエン)および外部標準(ヨウ化エチル較正溶液)を用いるガスクロマトグラフィーによって遊離したヨウ化エチルを定量する。モル置換度MSは、本発明のヒドロキシエチルデンプンの効果に影響を及ぼす。高すぎるMSを選択すると、ヒドロキシエチルデンプンを増量剤として用いる場合に循環において蓄積効果を引き起こす。一方、低すぎるMSを選択すると、循環においてヒドロキシエチルデンプンの急速すぎる分解がもたらされ、所望の半減期が減少する。モル置換度MS:0.35〜0.5(0.35≦MS≦0.50)、好ましくは0.39〜0.45(0.39≦MS≦0.45)および特に好ましくは0.4〜0.44(0.4<MS≦0.44)が、有利であることがわかっている。
特定の具体例において、本発明のHESは、平均分子量700,000〜1,000,000、モル置換度約0.4〜0.44(0.4<MS≦0.44)およびC2/C6比2〜7、好ましくは3〜7、特に好ましくは2.5〜6である。
(i)水に懸濁したデンプン、好ましくはトウモロコシデンプン、より好ましくは部分加水分解、いわゆる、シン(thin)煮沸モチ性トウモロコシデンプンをエチレンオキシドと反応させ;次いで、
(ii)所望の範囲の平均分子量のヒドロキシエチルデンプンに達するまで、酸、好ましくは塩酸で、得られたデンプン誘導体を部分的に加水分解する。
本発明製造方法から誘導された溶液を、次いで、所望のHES濃度に希釈し、塩を加えて所望の浸透圧に調節し、滅菌濾過に付し、適当な容器に充填するのが好ましい。必要に応じて、滅菌は、好ましくは生蒸気によって達成されうる。
他に特記しない限り、量は%で表され、%は、本発明の範囲内でg/溶液100 mlを意味すると理解されるべきである。
血漿増量剤は、含まれる本発明のヒドロキシエチルデンプンの濃度が増加する、および/またはそれぞれの電解質が膠質および/または浸透圧アンバランスを引き起こすという事実によって血漿補充剤と本質的に区別される。
本発明の医薬製剤を増量剤または血漿補充剤または血漿増量剤として使用するのが、より好ましい。医薬製剤が、正常血液量を維持するために機能するのが好ましい。正常血液量の維持は、ヒトまたは動物において、たとえば、血圧、利尿率または心拍に関し、重大な影響を有する血行動態的安定性にとって特に重要である。できるだけ素早く血管内液の喪失を補償し、正常血液量を回復させるために、当業界で公知の血漿補充剤、特にHES 130/0.4などの低分子量HES溶液と比べて本発明の医薬製剤は血漿半減期が長いので、本発明の医薬製剤が、特に注入の直後の重大な局面において、特に有利であることがわかっている。本発明の医薬製剤は、特に、驚いたことに、高分子量HESについてのU.S.5,502,043の記載とは対照的に、本発明製剤を用いたときに血液および/または血漿粘度が上昇しないことが見出されており、他の高分子量製剤と比べて血液凝固が阻止される程度が小さいので、さらに有利である。血漿粘度が驚いたことに上昇しないという事実は、微小循環の改善および改善された血管への栄養的酸素補給も提供する。
正常血液量維持の治療方法、および/またはマクロおよびミクロ循環の改善方法、および/または大および微小循環の改善方法、および/または栄養的酸素供給の改善方法、および/または血行動態の安定化方法、および/または量効率の改善方法、および/または血漿粘度の低下方法、および/または貧血耐性の増大方法、および/または血液希釈方法、特に血液供給が妨げられた状態および動脈、特に末梢動脈閉塞性疾患における治療的血液希釈方法に用いるのが有利である。
(i)本発明のヒドロキシエチルデンプン;
(ii)滅菌塩溶液、好ましくは塩化ナトリウム溶液;および必要に応じて、
(iii)医薬的活性成分または活性成分の組み合わせ;
を含むキットに関する。
原料HESの製造例
フラクション加水分解による1つの反応物から、インビボ研究のための実験的部分で記載したHESの種類を製造した。この目的のために、以下の手順を採用した。激しく攪拌しながら、30 kgのシン煮沸モチ性トウモロコシデンプンを、52.2 kgの注射用水に室温にて懸濁した。デンプンを最適に水和するために、続いて、懸濁液を少なくとも85℃に加熱することによりゼラチン化した。10分間窒素でスパージし、排気することによる懸濁液の不活化を繰り返した後、5.1 kgのNaOHを加えてデンプンを活性化した。続いて、4.159 kgの冷エチレンオキシドの液体を反応器に導入し、温度を40℃にゆっくりと上昇させ、反応混合物を一定に攪拌しながら室温にて2時間放置した。上述のように繰り返し不活性かすることにより、未反応のエチレンオキシドを反応物から除去した。次いで、段階的酸性加水分解によって、この原HESからMSおよびC2/C6比は同じであるが、分子量が異なる3つのHES調製物を製造した。分子量を低くするために、20% HClで溶液をpH 2.0に調節し、75±1℃に加熱し、GPC-MALLSを用いて決定するHESコロイドの平均分子量Mwが865 kDに減少するまでその温度で維持した。加水分解物の1/3を反応器から除去し、直ちに50℃以下の温度まで冷却した。活性炭で処理することにより溶液を脱色した後、市販のプレフィルターおよび滅菌フィルターを用いて溶液を濾過し、限外濾過(UF)により12%まで希釈した後、精製した。したがって、ミリポア社製のカットオフ10 kDのポリエーテルスルホン膜を用いた。UFの過程で、低分子量HESフラクションの部分的排除のために、Mwはわずかに増加する。この増加は、コロイド調製物の出発Mwに応じて変わるが、主として用いたUF膜の公表カットオフおよび用いたUF膜ロットに応じる。UF後に所望の目標分子量を達成するために、UF中のMwシフトを、用いたUF膜ロットで実験的に予め確立しなければならない。酸性加水分解中のMwを決定するためのサンプリングの時点から確立されたMw値が得られるまで、加水分解が継続することも留意すべきである。したがって、Mwの減少を加水分解期間を通して系統的にモニターすべきであり、MWを時間に対して外挿することによって目標Mwに到達する時点を計算すべきである。次いで、この外挿された時間で加水分解を停止する。その間、最初の1/3が除去された後に残っている加水分解物を、平均分子量Mwが460 kDに減少するまで継続した。続いて、第2の1/3を最初の1/3と同様に処理した。並行して、残りの1/3をMw95 kDになるまでさらに加水分解し、他の2つの部分と同じ処理手順に付した。部分1からHES 900/0.42(C2/C6比=4.83)を得ることができ、部分2からHES 500/0.42(C2/C6比=4.83)を得ることができ、部分3からHES 130/0.42(C2/C6比=4.83)を得ることができた。限外濾過が完了した後、コロイド濃度を6%に、pH値を5.5に調節し、NaClを加えて溶液を等張化し、各500 mlのガラス瓶に入れ、121℃にて20分間滅菌した。
その他のモル置換度およびC2/C6比を有するHESコロイドを製造するために、同じ規模で、エチレンオキシドの量を変化させて、多くのさらなる実験を行った。さらに、異なるMw(目標Mw)に到達した時点で、酸性加水分解を停止した。これらの実験を以下の第1表にまとめる。
NaOH:デンプンの無水グルコース単位のモル比によるC2/C6比の制御可能性を実証するために、30 kgのシン煮沸モチ性トウモロコシデンプンを異なる量のナトリウムと混合し、40℃にてエチレンオキシドと反応させた。第2表に、用いた試薬の量およびC2/C6比ならびにこの反応によって得られたHES生成物のMSを記載する。表からわかるように、NaOH:デンプン比が増加すると、C2/C6比は減少する。これは、低いNaOH濃度でのデンプンの塩基触媒ヒドロキシエチル化が、最も反応性の高い無水グルコース単位の2位のヒドロキシエチル基で達成されるのが好ましいという事実によるものである。NaOH濃度がより高いことにより、それ自体は反応性がより低いC6ヒドロキシ基もまた十分に活性化されて、効率良くヒドロキシエチル化される。
以下の第3表に、種々のHES溶液の製造のための製剤形態を記載する。HESは、限外濾過後のHES濃縮物として用いた。6%または10%HES溶液の製造に必要なHES濃縮物の量は、3の法則計算によって決定した。別の可能性は、自由に使える噴霧塔を有する当業者にとって何の問題も提出しない、噴霧乾燥したHESを使用することである。分子量900 kDおよびMS0.42のHESを用いた。
200 lの反応槽にて、それぞれ必要量のHES濃縮物および表に記載したとおりの量のNaOH溶液を秤量し、塩を攪拌溶解した。溶液1、4、5、7および8のpHを5.5に、溶液 2、3、6のpHを6.0に調節した後、明細書にしたがって理論的Na濃度に達する様な量で注射用水を加えた。
当業者には明らかなとおり、記載した活性成分または補助剤の比率を変化させること、およびさらなる物質を削除または追加することによって、製剤を広範に変化させることができ、もし、他の種類のHESを用いるならば、対応する溶液を同様に製造することができる。
以下に、血液および血漿サンプルを試験した測定方法を記載する。
自然血測定:
実験室にて、クエン酸を加えた血液サンプルを以下のとおり処置した:
せん断速度を1〜240/秒で直線的に増加させる血液粘度の測定のために、1つのサンプルを直ちに用いたレオストレス((Rheostress)(登録商標)1、Thermo-Haake、Karlsruhe、Germany)。1/秒および128/秒のせん断速度で粘度を試験した。トロンボエラストグラフ(Thromboelastograph)(登録商標)(TEG(登録商標)、Haemoscope Corporation、Niles、Illinois)で分析する前に、血液サンプルを37℃の水浴中で1時間インキュベートした。使用説明書にしたがって、血液再沈着およびTEG(登録商標)測定を行った。トロンボエラストグラフィーの数個の部分機能をまとめる凝固指数(CI)を測定した。
4℃および3000 rpmにて15分間、血液サンプルを遠心分離した(Rotana/RP、Hettich、Bach、Switzerland)。上述の血液測定と同様にして、血漿粘度を測定した。組換え組織因子を含むPT試薬(Innovin(登録商標)、Dade Behring)およびエラグ酸を含むaPTT試薬(Actin FS(登録商標)、Dade Behring)を用いる自動凝固アナライザー(BCS、Dade Behring、Marburg、Germany)を用いて、プロトロンビン時間(PT)および活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)を測定した。メーカーが提供するISI値に基づいて、PT値をINR値に変換した。市販のリストセチン補因子アッセイ(vWF RCA、Dade Behring)を用いて、自動凝固アナライザー(BCS、Dade Behring)でフォンウィルブランド因子(vWF)の機能活性を測定した。リストセチンの存在下でヒト血小板を凝集させる能力によって、vWF活性を確立した。凝固アナライザーによる濁度測定を用いて、凝集を測定した。使用説明書にしたがって、市販のELISAキット(Asserachrom vWF antigenic、Roche Diagnostics、Rotkreuz、Switzerland)によって、抗原vWFを検出した。
値は、平均値±標準偏差として記載した。JMP 5.1統計パッケージ(SAS Institute,Inc.、Cary、NC)を用いて、2つの高分子量(500および900 kD)のHES溶液を低分子量(130 kD)溶液と比較した。ボンフェローニ補正を考慮に入れ、両側ANOVA分析を用いて、溶液と時間効果の相互作用を試験した。薬物動態パラメーターの統計分析にとって、対応のないスチューデントのt検定を用いた。p<0.05を統計的に有意であるとみなした。
下記のインビボ実験のために、平均分子量(Mw)500,000および900,000ダルトンおよび同じモル置換度(MS =0.42)および同じC2/C6比(4.83)を有する本発明のヒドロキシエチルデンプン(以下の適用例において、それぞれHES 500/0.42およびHES 900/0.42と称する)を用いた(原料HESについては製造例参照)。両方のヒドロキシエチルデンプン(HES 900/0.42およびHES 500/0.42)を、0.2μmフィルターカートリッジ(Sartpore;Sartorius)を用いて6%の濃度で0.9%生理的食塩水に溶解し、滅菌濾過に付し、ガラス瓶に入れ、121℃にて15分間加熱滅菌した。同じMSおよびC2/C6比を有する低分子量ヒドロキシエチルデンプン(Mw=130,000ダルトン)(以下の適用例ではHES 130/0.42と称する)は、比較溶液としての役割を果たした。記載したように、低分子量ヒドロキシエチルデンプンは、本発明の高分子量デンプンと同じ反応物から得られたものであり、したがって、高分子量ヒドロキシエチルデンプンとは分子量によってのみ区別された。
30頭のブタをそれぞれ10頭からなる3つのグループに無作為に分ける。比較のために、静脈内注入にて、1つのグループには、HES 900/0.42を処置し、別のグループには、HES 500/0.42を処置し、第3のグループには、HES 130/0.42を処置した。すべてのケースにおいて、用量は、それぞれ6%のHES溶液として20 ml/体重kgであり、注入は30分間かけた。注入およびそれに続く血液サンプリングのために、動物を麻酔(ハロタン麻酔)し、呼吸調節に付した。注入開始前、注入の終了後5、20、40、60、120および240分ならびに24時間の時点で血液サンプリングを行った。そのようにして得られた血液サンプルおよび血漿サンプルにおいて、次のパラメーター:血液および血漿粘度、HES濃度、プロトロンビン時間、部分トロンボプラスチン時間、フォンウィルブランド因子、第VIII因子およびリストセリン補因子ならびに通常のトロンボエラストグラフィー特性を測定した。注入の終了時からその後24時間までのHES濃度の経過から、濃度−時間曲線下面積(=AUC、曲線下面積)、αおよびβ半減期およびクリアランスを計算した。AUCの計算は、対数線形台形法則にしたがって行い、残りの薬物動態パラメーターは、2−コンパートメントモデルに基づいた。このようにして、中央コンパートメント(本質的に血管内空間に対応する)から末梢コンパートメントへのHESの移動を表す2つの半減期、αおよびβ半減期が得られ、β半減期は、逆方向における戻り分配を表す。
第4表:6% HES 130/0.42、6% HES 500/0.42および6% HES 900/0.42をそれぞれブタに20 ml/kgで注入した後の濃度−時間曲線下面積(AUC)、クリアランス(CL)、αおよびβ半減期(t1/2αおよびt1/2β)。
対応のないスチューデントのt検定を用いて、HES 130/0.42と比べてHES 500およびHES 900の間で有意性検定を行った;*:p<0.01;**:p<0.001。
また、行った凝固分析(血漿凝固試験、トロンボエラストグラフィー、vWF濃度の測定)から得られた結果は、これまでに高分子量HES製剤で達成されえた結果とは完全に相異した、予期せぬ結果であった。中分子量および、より明瞭な程度まで、高分子量ヒドロキシエチルデンプンは通常、低分子量HES溶液と比べて凝固性低下に関して、より強い血液凝固の障害をすでに示しているが(J.Treibら、Intensive Care Med.(1999)、pp.258−268;R.G.Straussら、Transfusion(1988)、pp.257−260)、本発明の高分子量HES製剤と公知の低分子量比較溶液との間に有意な差異は見出されなかった(第5表参照)。
さらに、驚いたことに、本発明の高分子量ヒドロキシエチルデンプンは、公知の高分子量ヒドロキシエチルデンプンとは対照的に、低分子量HESと比べて、血液および血漿粘度を上昇させないことが動物実験において見出された。低いせん断力において、本発明のヒドロキシエチルデンプンが、低分子量HESと比べて、粘度もより低いことが見出された(第6表:血漿粘度参照)。
しかし、これは、溶液効果よりもむしろ時間によるものであった。高せん断力では、差異はなかった;特に、血漿粘度は、低分子量HES(HES 130/0.42)と比べて、高分子量HES(HES 900/0.42およびHES 500/0.42)においてより高いということはなかった。
したがって、血漿粘度は、本発明のHES溶液において増加しない。US-A-5,502,043(比較例3)に開示された同等の分子量500,000を有するヒドロキシエチルデンプンは、血漿粘度の増加を示すので、血漿粘度の増加が観測されなかったという事実は驚くべきことである。もし粘度が増加しないならば、このことは、妨害されない毛細管灌流(微小循環)が妨害されず、組織への栄養的酸素供給が改善される。
Claims (23)
- モル置換度MS:0.25〜0.5およびC2/C6比:2〜8を有することを特徴とする平均分子量Mw≧500,000を有するヒドロキシエチルデンプン。
- モル置換度MSが、0.35〜0.5、好ましくは0.39〜0.45および特に好ましくは0.4〜0.44であることを特徴とする請求項1に記載のヒドロキシエチルデンプン。
- 平均分子量が、600,000より上〜1,500,000、好ましくは620,000〜1,200,000、より好ましくは700,000〜1,000,000であることを特徴とする請求項1および2のいずれかに記載のヒドロキシエチルデンプン。
- C2/C6比が、2〜7、好ましくは2.5〜7、より好ましくは2.5〜6、さらにより好ましくは4〜6であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載のヒドロキシエチルデンプン。
- モチ性トウモロコシデンプンから得られることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載のヒドロキシエチルデンプン。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のヒドロキシエチルデンプンを含む医薬製剤。
- 水溶液またはコロイド水溶液であることを特徴とする請求項6に記載の医薬製剤。
- ヒドロキシエチルデンプンが、20%以下、好ましくは0.5〜15%、より好ましくは2〜12%、特に好ましくは4〜10%、たとえば、6%の濃度であることを特徴とする請求項6または7のいずれかに記載の医薬製剤。
- さらに塩化ナトリウを好ましくは0.9%の濃度で含むことを特徴とする請求項6〜8のいずれかに記載の医薬製剤。
- さらに血漿適合性電解質を含むことを特徴とする請求項6〜9のいずれかに記載の医薬製剤。
- 緩衝液および/または代謝アニオンを含む溶液であることを特徴とする請求項6〜10のいずれかに記載の医薬製剤。
- 高張液であることを特徴とする請求項6〜11のいずれかに記載の医薬製剤。
- 滅菌濾過または加熱滅菌されていることを特徴とする請求項6〜12のいずれかに記載の医薬製剤。
- 増量剤であることを特徴とする請求項6〜13のいずれかに記載の医薬製剤。
- 医薬的活性成分または活性成分の組み合わせを含むことを特徴とする請求項6〜14のいずれかに記載の医薬製剤。
- 血漿補充剤または血漿増量剤の製造のための請求項6〜15のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
- (i)水に懸濁したデンプン、好ましくはトウモロコシデンプンをエチレンオキシドと反応させ;次いで、
(ii)所望の範囲の平均分子量のヒドロキシエチルデンプンに達するまで、酸、好ましくは塩酸で、得られたデンプン誘導体を部分的に加水分解する;
ことによる、好ましくは請求項1〜5のいずれかに記載のヒドロキシエチルデンプンの製造方法。 - 水に懸濁したデンプンにアルカリ化剤、好ましくはNaOHを加えることを特徴とする請求項17に記載の方法。
- アルカリ化剤をアルカリ化剤:デンプンの比が0.2以上、好ましくは0.25〜1、特に好ましくは0.3〜0.8である量で懸濁デンプンに加えることを特徴とする請求項17または18のいずれかに記載の方法。
- さらに、(iii)滅菌および必要に応じて(iv)限外濾過のステップを含むことを特徴とする請求項17〜19のいずれかに記載の方法。
- 医薬、特に、正常血液量維持のため、および/またはマクロおよびミクロ循環の改善のため、および/または大および微小循環の改善のため、および/または栄養的酸素供給の改善のため、および/または血行動態の安定化のため、および/または量効率の改善のため、および/または血漿粘度の低下のため、および/または貧血耐性の増大のため、および/または血液希釈、特に血液供給が妨げられた状態および動脈、特に末梢動脈閉塞性疾患における治療的血液希釈のための医薬の製造のための請求項6〜15のいずれかに記載のヒドロキシエチルデンプンの使用。
- 別々に、
(i)請求項1〜5に記載のヒドロキシエチルデンプン;
(ii)滅菌塩溶液、好ましくは塩化ナトリウム溶液;および必要に応じて、
(iii)医薬的活性成分または活性成分の組み合わせ;
を含むキット。 - 個々の成分(i)、(ii)および必要に応じて(iii)を、マルチコンパートメントバッグ内の別々のコンパートメントに入れる請求項22に記載のキット。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP04100813 | 2004-03-01 | ||
PCT/EP2005/050877 WO2005082942A2 (de) | 2004-03-01 | 2005-03-01 | Hydroxyethylstärke |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007525588A true JP2007525588A (ja) | 2007-09-06 |
Family
ID=34896108
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007501278A Pending JP2007525588A (ja) | 2004-03-01 | 2005-03-01 | ヒドロキシエチルデンプン |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7863260B2 (ja) |
EP (1) | EP1732953B1 (ja) |
JP (1) | JP2007525588A (ja) |
KR (1) | KR101215226B1 (ja) |
CN (1) | CN1926155B (ja) |
AT (1) | ATE377609T1 (ja) |
AU (1) | AU2005217157B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0508285A (ja) |
DE (1) | DE502005001896D1 (ja) |
ES (1) | ES2294680T3 (ja) |
PL (1) | PL1732953T3 (ja) |
RU (1) | RU2373222C2 (ja) |
WO (1) | WO2005082942A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200608126B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE112022001210T5 (de) | 2021-02-24 | 2024-01-11 | Chuo University | Polyoxazolingebundenes Albumin, künstlicher Plasmaexpander und Volumenersatzflüssigkeit bei hämorrhagischem Schock |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005082942A2 (de) * | 2004-03-01 | 2005-09-09 | B. Braun Melsungen Ag | Hydroxyethylstärke |
CN100453558C (zh) * | 2005-12-29 | 2009-01-21 | 天津协和生物科技发展有限公司 | 用于不同分子量和不同替代度的羟乙基淀粉的制备方法 |
CN101032512B (zh) * | 2006-07-05 | 2010-05-12 | 北京费森尤斯卡比医药有限公司 | 一种用于扩充血容量的药物组合物及其制备方法 |
NZ598193A (en) | 2007-12-27 | 2012-12-21 | Baxter Int | Chemically Modified Factor IX |
CN101574337B (zh) * | 2008-05-05 | 2012-05-09 | 天津天士力制药股份有限公司 | 丹酚酸b和羟乙基淀粉的配伍对内毒素诱导的微循环障碍的预防和治疗 |
KR101062068B1 (ko) * | 2008-12-01 | 2011-09-02 | 포항공과대학교 산학협력단 | 유착방지용 조성물 |
US8895533B2 (en) | 2009-12-06 | 2014-11-25 | B. Braun Melsungen Ag | Starch derivative mixtures |
CN102167750B (zh) * | 2011-01-19 | 2012-07-25 | 北京莱瑞森医药科技有限公司 | 一种130羟乙基淀粉的制备方法 |
RU2475247C2 (ru) * | 2011-03-05 | 2013-02-20 | Республика Северная Осетия-Алания "Всероссийское общество изобретателей и рационализаторов" ("ВОИР") | Способ профилактики несостоятельности кишечного анастомоза |
CN102887958B (zh) * | 2011-07-19 | 2015-01-07 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种羟乙基淀粉的制备方法 |
CN102321185B (zh) * | 2011-08-09 | 2012-12-19 | 武汉华科大生命科技有限公司 | 一种中分子量羟乙基淀粉的合成方法 |
DK2809327T3 (en) | 2012-01-30 | 2018-11-26 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | HYDROXYAL REFRIGERATOR FOR CANCER TREATMENT BY TUMOR GROWTH REDUCTION |
CN102617744B (zh) * | 2012-04-07 | 2013-09-25 | 山东齐都药业有限公司 | 一种窄分布中分子量羟乙基淀粉的制备方法 |
EP2902783B1 (en) * | 2012-09-28 | 2017-08-30 | Sekisui Medical Co., Ltd. | Additive for measuring diluted sample in non-dilution-type immunochromatographic method reagent |
RU2543351C2 (ru) * | 2012-11-19 | 2015-02-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение Гематологический научный центр Министерства здравоохранения РФ | Способ профилактики постпункционной головной боли у доноров костного мозга при проведении спинальной, спинально-эпидуральной анестезии |
CN104277126B (zh) * | 2013-07-11 | 2016-08-10 | 北大方正集团有限公司 | 羟乙基淀粉的提纯方法 |
CN103601811A (zh) * | 2013-11-13 | 2014-02-26 | 鞍钢集团矿业公司 | 玉米淀粉的苛化方法 |
CN106589148B (zh) * | 2016-12-27 | 2019-04-12 | 武汉华科大生命科技有限公司 | 一种窄分布羟乙基淀粉的制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4828584A (ja) * | 1971-08-18 | 1973-04-16 | ||
EP0170275A1 (de) * | 1984-07-31 | 1986-02-05 | Laevosan-Gesellschaft m.b.H. | Lösungen für die Peritonealdialyse |
JPH0326701A (ja) * | 1989-06-16 | 1991-02-05 | Fresenius Ag | 血漿増量剤としてのヒドロキシエチルでんぷんとその製造方法 |
JPH0753387A (ja) * | 1993-04-03 | 1995-02-28 | Fresenius Ag | ヒドロキシエチル澱粉を含有する、末梢動脈血液循環障害の微小循環改善薬剤 |
JPH08511265A (ja) * | 1993-06-04 | 1996-11-26 | バイオタイム インク | 血漿様溶液 |
WO2000048637A1 (de) * | 1999-02-21 | 2000-08-24 | B. Braun Melsungen Ag | Schmerzfreie und gewebeschonende injektion von arzneimitteln |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3523938A (en) | 1967-12-13 | 1970-08-11 | American Hospital Supply Corp | Starch plasma expanders and process of preparation |
JPS5941441B2 (ja) | 1977-11-14 | 1984-10-06 | 杏林製薬株式会社 | ハイドロキシエチルデンプンの製造方法 |
DE3313600A1 (de) | 1983-04-14 | 1984-10-18 | Laevosan-Gesellschaft mbH & Co. KG, Linz | Plasmastreckmittel auf staerkebasis und verfahren zu ihrer herstellung |
US4775638A (en) * | 1985-05-08 | 1988-10-04 | Centocor, Inc. | Single vial technique for radiolabeling protein |
US5474771A (en) * | 1991-11-15 | 1995-12-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Murine monoclonal antibody (5c8) recognizes a human glycoprotein on the surface of T-lymphocytes, compositions containing same |
US6680305B1 (en) | 1993-06-04 | 2004-01-20 | Biotime, Inc. | Physiologically acceptable aqueous solutions and methods for their use |
DE19628705A1 (de) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Fresenius Ag | Neue Sauerstoff-Transport-Mittel, diese enthaltende Hämoglobin-Hydroxyethylstärke-Konjugate, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Blutersatzstoffe |
CN1195527A (zh) * | 1997-04-07 | 1998-10-14 | 毕研文 | 低盐中分子羟乙基淀粉液 |
WO1999007743A1 (de) * | 1997-08-08 | 1999-02-18 | Fresenius Ag | Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von hydrolytish abgebauter ggfls. substituierter stärke, verwendung der hydrolytish abgebauten stärke und vorrichtung zu ihrer herstellung |
DE10207072A1 (de) * | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Supramol Parenteral Colloids | Stärkederivate, ihre Konjugate und Verfahren zur Herstellung derselben |
WO2005082942A2 (de) * | 2004-03-01 | 2005-09-09 | B. Braun Melsungen Ag | Hydroxyethylstärke |
-
2005
- 2005-03-01 WO PCT/EP2005/050877 patent/WO2005082942A2/de active IP Right Grant
- 2005-03-01 AT AT05708068T patent/ATE377609T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-03-01 RU RU2006134639/13A patent/RU2373222C2/ru active
- 2005-03-01 CN CN2005800067655A patent/CN1926155B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-01 BR BRPI0508285-4A patent/BRPI0508285A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-03-01 ZA ZA200608126A patent/ZA200608126B/xx unknown
- 2005-03-01 KR KR1020067020430A patent/KR101215226B1/ko active IP Right Grant
- 2005-03-01 DE DE502005001896T patent/DE502005001896D1/de active Active
- 2005-03-01 EP EP05708068A patent/EP1732953B1/de not_active Revoked
- 2005-03-01 US US10/590,462 patent/US7863260B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-01 PL PL05708068T patent/PL1732953T3/pl unknown
- 2005-03-01 JP JP2007501278A patent/JP2007525588A/ja active Pending
- 2005-03-01 AU AU2005217157A patent/AU2005217157B2/en not_active Ceased
- 2005-03-01 ES ES05708068T patent/ES2294680T3/es active Active
-
2010
- 2010-08-04 US US12/850,394 patent/US8569480B2/en active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4828584A (ja) * | 1971-08-18 | 1973-04-16 | ||
EP0170275A1 (de) * | 1984-07-31 | 1986-02-05 | Laevosan-Gesellschaft m.b.H. | Lösungen für die Peritonealdialyse |
JPH0326701A (ja) * | 1989-06-16 | 1991-02-05 | Fresenius Ag | 血漿増量剤としてのヒドロキシエチルでんぷんとその製造方法 |
JPH0753387A (ja) * | 1993-04-03 | 1995-02-28 | Fresenius Ag | ヒドロキシエチル澱粉を含有する、末梢動脈血液循環障害の微小循環改善薬剤 |
JPH08511265A (ja) * | 1993-06-04 | 1996-11-26 | バイオタイム インク | 血漿様溶液 |
WO2000048637A1 (de) * | 1999-02-21 | 2000-08-24 | B. Braun Melsungen Ag | Schmerzfreie und gewebeschonende injektion von arzneimitteln |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE112022001210T5 (de) | 2021-02-24 | 2024-01-11 | Chuo University | Polyoxazolingebundenes Albumin, künstlicher Plasmaexpander und Volumenersatzflüssigkeit bei hämorrhagischem Schock |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20070022672A (ko) | 2007-02-27 |
CN1926155B (zh) | 2010-12-01 |
EP1732953B1 (de) | 2007-11-07 |
WO2005082942A3 (de) | 2006-03-16 |
US20070282014A1 (en) | 2007-12-06 |
EP1732953A2 (de) | 2006-12-20 |
PL1732953T3 (pl) | 2008-04-30 |
CN1926155A (zh) | 2007-03-07 |
KR101215226B1 (ko) | 2012-12-26 |
ES2294680T3 (es) | 2008-04-01 |
US20100298266A1 (en) | 2010-11-25 |
BRPI0508285A (pt) | 2007-08-07 |
ATE377609T1 (de) | 2007-11-15 |
DE502005001896D1 (en) | 2007-12-20 |
US7863260B2 (en) | 2011-01-04 |
RU2373222C2 (ru) | 2009-11-20 |
WO2005082942A2 (de) | 2005-09-09 |
US8569480B2 (en) | 2013-10-29 |
AU2005217157A1 (en) | 2005-09-09 |
ZA200608126B (en) | 2008-02-27 |
RU2006134639A (ru) | 2008-04-10 |
AU2005217157B2 (en) | 2011-05-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2007525588A (ja) | ヒドロキシエチルデンプン | |
Mitra et al. | Are all colloids same? How to select the right colloid? | |
Godet et al. | Safety of HES 130/0.4 (Voluven®) in patients with preoperative renal dysfunction undergoing abdominal aortic surgery: a prospective, randomized, controlled, parallel-group multicentre trial | |
US11285173B2 (en) | Dialysis solution, formulated and stored in two parts, comprising phosphate | |
JP3953510B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JP5732058B2 (ja) | 眼科用水性注射可能組成物およびその使用方法 | |
TWI396559B (zh) | 乙醯胺苯酚組合物 | |
US8895533B2 (en) | Starch derivative mixtures | |
JP7126091B2 (ja) | 透析用炭水化物組成物 | |
KR102029926B1 (ko) | 풀루란을 이용한 하이드로젤 지혈제 및 그 제조방법 | |
Pietrini et al. | Plasma substitutes therapy in pediatrics | |
JPS5951222A (ja) | 安定なカリジノゲナ−ゼ製剤 | |
KR20120046160A (ko) | 혈장-적합 균형 젤라틴 용액 | |
TW202417014A (zh) | 於小兒患者中以非妥西蘭治療血友病 | |
김재선 | Efficacy, and safety of 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 to albumin in post-operative patients following pancreaticoduodenectomy | |
Pantaleon | Colloids | |
Iames et al. | Intravenous fluid therapy | |
Elhamamssy et al. | Journal Homepage:-www. journalijar. com |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080219 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110712 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111011 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20111025 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20111115 |