CN102617744B - 一种窄分布中分子量羟乙基淀粉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化工领域，特别是涉及一种窄分布中分子量羟乙基淀粉的制备方法，以纯化水分散蜡质玉米淀粉，以无机酸进行水解；采用梯度变温控制，用运动黏度进行水解程度控制。水解液经羟乙基化、脱碳过滤、超滤和喷雾干燥得到窄分布中分子量羟乙基淀粉原料。从而使得中分子量羟乙基淀粉重均分子量控制更为精确，分子量分布更为集中。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种窄分布中分子量羟乙基淀粉的制备方法。
背景技术
血浆代用品用于改善因急性大量失血、大面积烧伤和烫伤、剧烈呕吐和腹泻等原因导致的循环血量降低。目前常用的血浆代用品有羟乙基淀粉、右旋糖酐、人血白蛋白、氧化聚明胶和聚维酮等。
羟乙基淀粉（Hydroxyethyl starch，HES）自1962年被作为血浆代用品应用于临床以来，因其良好的扩容效果和低副反应而成为目前最受关注的一类血浆代用品。影响羟乙基淀粉在体内代谢的主要因素有重均分子量与分子量分布、摩尔取代度、C2/C6，其中重均分子量与分子量分布是决定肾脏排出时间的最关键因素。
本类产品是由蜡质玉米淀粉经酸水解，然后在碱性条件下经羟乙基化而成，属于中分子量羟乙基淀粉。专利号ZL200510136026.X的中国专利公布了一种用于不同分子量和不同替代度的羟乙基淀粉的制备方法，其水解工艺是将蜡质玉米淀粉在50～60℃的恒定温度下水解，然后羟乙基化，经过活性炭脱色、过滤后,再用超滤、喷雾干燥手段得羟乙基淀粉。专利号ZL200580006765.5的中国专利中所采用的水解工艺是将羟乙基淀粉在75±1℃的恒定温度下水解，然后经过活性炭脱色、超滤得到适当分子量的羟乙基淀粉。按照《欧洲药典》7.0版中重均分子量的检测方法检测上述恒温水解工艺得到的羟乙基淀粉130/0.4，重均分子量约为110 000～150 000，10%小分子部分重均分子量约为12 000～13 000，10%大分子部分重均分子量约为400 000～420 000，其典型图谱如附图1；羟乙基淀粉200/0.5重均分子量约为170 000～230 000，10%小分子部分重均分子量约为15 000～20 000，10%大分子部分重均分子量约为620 000～650 000，其典型图谱如附图2。
而《欧洲药典》7.0版颁布实施后对羟乙基淀粉重均分子量与分子量分布进行了更严格的控制，羟乙基淀粉130/0.4重均分子量（Mw）应为110 500～149 500，10%小分子部分重均分子量应≥15 000；10%大分子部分重均分子量应≤390 000；羟乙基淀粉200/0.5重均分子量（Mw）应为170 000～230 000，10%小分子部分重均分子量应≥15 000；10%大分子部分重均分子量应≤600 000。因此，上述恒温水解制备的羟乙基淀粉分子量分布宽，与欧洲药典7.0有较大差距，仍需要进一步控制重均分子量，集中分子量分布。此外，现有文献中，其水解温度相对较高，导致淀粉重均分子量变化较快，工艺过程不易控制。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种窄分布中分子量羟乙基淀粉的制备方法。本方法可使中分子量羟乙基淀粉的重均分子量控制更为精确，分子量分布更为集中，水解效率高且工艺过程易于控制。
为了实现以上目的，本方案采用以下技术方案：一种窄分布中分子量羟乙基淀粉的制备方法，其过程为以纯化水分散蜡质玉米淀粉，加入无机酸进行水解，水解液经羟乙基化、脱碳过滤、超滤和喷雾干燥得到窄分布中分子量羟乙基淀粉原料，其特征在于水解过程采用梯度变温控制方式。
其中，所述的窄分布中分子量羟乙基淀粉为重均分子量100 000～300 000的羟乙基淀粉。
所述的梯度变温过程为：（1）以0.5～2℃/分钟速率由室温升至85～95℃，保温60～90分钟；（2）以0.5～1℃/分钟速率降温至75～85℃，保温20～30分钟；（3）以0.5～1℃/分钟速率降温至65～75℃，保温。
所述的梯度变温过程（3）中的控制终点为运动黏度18.3～34.0 mm2/s（25℃）。
所述的窄分布中分子量羟乙基淀粉的制备方法中水解蜡质玉米淀粉所用的无机酸为盐酸、硝酸或硫酸。
所述的梯度变温所用料液中无机酸浓度为0.03～0.08mol/L。
所述的梯度变温所用料液为20～40%（W/V）浓度的淀粉悬浊液。
本发明的有益效果：
采用梯度变温水解方式，使支链淀粉分步水解，分子量分布更为集中。起始采用高温水解，保持较高的水解效率；在接近控制的终点运动黏度时降低水解温度，降低了淀粉水解速率，延长了合格运动黏度的时间覆盖范围，更有利于重均分子量的控制。
附图说明
图1为本发明重均分子量100 000～150 000羟乙基淀粉恒温水解典型重均分子量与分子量分布图；
图2为本发明实施例1、实施例2中重均分子量100 000～150 000窄分布羟乙基淀粉梯度变温水解典型重均分子量与分子量分布图；
图3为本发明重均分子量150 000～300 000羟乙基淀粉恒温水解典型重均分子量与分子量分布图；
图4为本发明实施例3、实施例4中重均分子量150 000～300 000羟乙基淀粉梯度变温水解的典型重均分子量与分子量分布图。
具体实施方式
以下的实施案例均是对本发明的进一步解释说明，不可理解为对本发明的限制。
实施例1 重均分子量100 000～150 000窄分布羟乙基淀粉的制备。
水解：取蜡质玉米淀粉300kg，投入到1 400L纯化水中，加入36%盐酸（W/V）6L，充分搅拌悬浮后，由室温以2℃/分钟速率升温至90℃，保温90分钟。以1℃/分钟速率降温至80℃，保温20分钟。再以1℃/分钟速率降温至70℃，保温。每10min取样，用平氏黏度计控制运动黏度为：20.5mm2/s。冷却至60℃以下。
羟乙基化：将水解液降温至22℃，加入4mol/L氢氧化钠1 000mol，充分混匀。向容器中通入氮气置换3次，通入环氧乙烷78kg。混匀，于30℃保温搅拌4小时。
脱碳过滤：向羟化料液中加入36%盐酸（W/V），调节料液为pH4.5，加入3‰针用活性炭，搅拌升温至90℃，保温1小时后，趁热经脱碳滤器过滤。
超滤：滤液冷至35℃，经截留分子量为30KD的板式超滤膜超滤至料液体积的1/2。补加纯化水至原料液体积，反复超滤4次至料液体积为原料液体积的1/2。
喷雾干燥：将超滤料液喷雾干燥得重均分子量100 000～150 000窄分布羟乙基淀粉原料。
上述原料按《欧洲药典》7.0版中重均分子量的检测方法检测，典型图谱如附图2，检测结果见下：
| 重均分子量100 000～150000窄分布羟乙基淀粉 | Mw | Mw0-10% | Mw90-100% |
| 《欧洲药典》7.0版标准 | 110 500～149 500 | ≥15 000 | ≤390 000 |
| 恒温水解范围 | 110 000～150 000 | 12 000～13 000 | 400 000～420 000 |
| 梯度变温水解 | 122 600 | 23 120 | 372 200 |
实施例2 重均分子量100 000～150 000窄分布羟乙基淀粉的制备。
水解：取蜡质玉米淀粉500kg，投入到1 400L纯化水中，加入36%盐酸（W/V）7L，充分搅拌悬浮后，由室温以1℃/分钟速率升温至90℃，保温80分钟。以0.5℃/分钟速率降温至80℃，保温30分钟。再以0.5℃/分钟速率降温至70℃，保温。每10min取样，用平氏黏度计控制运动黏度为：19.3mm2/s。冷却至60℃以下。
羟乙基化：将水解液降温至23℃，加入4mol/L氢氧化钠1000mol，充分混匀。向容器中通入氮气置换3次，通入环氧乙烷77kg。混匀，于30℃保温搅拌4小时。
脱碳过滤：向羟化料液中加入36%盐酸（W/V），调节料液为pH4.4，加入3‰针用活性炭，搅拌升温至90℃，保温1小时后，趁热经脱碳滤器过滤。
超滤：滤液冷至38℃，经截留分子量为30KD的板式超滤膜超滤至料液体积的1/2。补加纯化水至原料液体积，反复超滤4次至料液体积为原料液体积的1/2。
喷雾干燥：将超滤料液喷雾干燥得重均分子量100 000～150 000窄分布羟乙基淀粉原料。
上述原料按《欧洲药典》7.0版中重均分子量的检测方法检测，典型图谱如附图2，检测结果见下：
| 重均分子量100 000～150000窄分布羟乙基淀粉 | Mw | Mw0-10% | Mw90-100% |
| 《欧洲药典》7.0版标准 | 110 500～149 500 | ≥15 000 | ≤390 000 |
| 恒温水解范围 | 110 000～150 000 | 12 000～13 000 | 400 000～420 000 |
| 梯度变温水解 | 122 000 | 22 920 | 368 500 |
实施例3 重均分子量150 000～300 000窄分布羟乙基淀粉的制备。
水解：取蜡质玉米淀粉300kg，投入到1 400L纯化水中，加入36%盐酸（W/V）4L，充分搅拌悬浮后，由室温以1℃/分钟速率升温至90℃，保温60分钟。以1℃/分钟速率降温至80℃，保温30分钟。再以1℃/分钟速率降温至70℃，保温。每10min取样，用平氏黏度计控制运动黏度为：27.3mm2/s。合格后，冷却至60℃以下。
羟乙基化：将水解液降温至24℃，加入4mol/L氢氧化钠1 000mol，充分混匀。向容器中通入氮气置换3次，通入环氧乙烷83kg。混匀，于30℃保温搅拌4小时。
脱碳过滤：向羟化料液中加入36%盐酸（W/V），调节料液为pH5.1，加入3‰针用活性炭，搅拌升温至90℃，保温1小时后，趁热经脱碳滤器过滤。
超滤：滤液冷至34℃，经截留分子量为30KD的板式超滤膜超滤至料液体积的1/2。补加纯化水至原料液体积，反复超滤6次至料液体积为原料液体积的1/2。
喷雾干燥：将超滤料液喷雾干燥得重均分子量150 000～300 000窄分布羟乙基淀粉原料。
上述原料按《欧洲药典》7.0版中重均分子量的检测方法检测，典型图谱如附图4，检测结果见下：
| 重均分子量150 000～300 000窄分布羟乙基淀粉 | Mw | Mw0-10% | Mw90-100% |
| 《欧洲药典》7.0版标准 | 170 000～230 000 | ≥15 000 | ≤600 000 |
| 恒温水解范围 | 170 000～230 000 | 15 000～20 000 | 620 000～650 000 |
| 梯度变温水解 | 182 900 | 28 920 | 569 900 |
实施例4 重均分子量150 000～300 000窄分布羟乙基淀粉的制备。
水解：取蜡质玉米淀粉400kg，投入到1 400L纯化水中，加入36%盐酸（W/V）5L，充分搅拌悬浮后，由室温以0.5℃/分钟速率升温至90℃，保温60分钟。以0.5℃/分钟速率降温至80℃，保温20分钟。再以0.5℃/分钟速率降温至70℃，保温。每10min取样，用平氏黏度计控制运动黏度为：32.9mm2/s。合格后，冷却至60℃以下。
羟乙基化：将水解液降温至22℃，加入4mol/L氢氧化钠1 000mol，充分混匀。向容器中通入氮气置换3次，通入环氧乙烷85kg。混匀，于31℃保温搅拌4小时。
脱碳过滤：向羟化料液中加入36%盐酸（W/V），调节料液为pH5.2，加入3‰针用活性炭，搅拌升温至90℃，保温1小时后，趁热经脱碳滤器过滤。
超滤：滤液冷至38℃，经截留分子量为30KD的板式超滤膜超滤至料液体积的1/2。补加纯化水至原料液体积，反复超滤6次至料液体积为原料液体积的1/2。
喷雾干燥：将超滤料液喷雾干燥得重均分子量150 000～300 000窄分布羟乙基淀粉原料。
上述原料按《欧洲药典》7.0版中重均分子量的检测方法检测，典型图谱如附图4，检测结果见下：
| 重均分子量150 000～300 000窄分布羟乙基淀粉 | Mw | Mw0-10% | Mw90-100% |
| 《欧洲药典》7.0版标准 | 170 000～230 000 | ≥15 000 | ≤600 000 |
| 恒温水解范围 | 170 000～230 000 | 15 000～20 000 | 620 000～650 000 |
| 梯度变温水解 | 181 900 | 28 320 | 564 400 |
Claims (2)
1.一种窄分布中分子量羟乙基淀粉的制备方法，以纯化水分散蜡质玉米淀粉，加入无机酸进行水解，水解液经羟乙基化、脱碳过滤、超滤和喷雾干燥得到窄分布中分子量羟乙基淀粉原料，其特征在于水解过程采用梯度变温控制方式,过程为：
（1）以0.5～2℃/分钟速率由室温升至85～95℃，保温60～90分钟；
（2）以0.5～1℃/分钟速率降温至75～85℃，保温20～30分钟；
（3）以0.5～1℃/分钟速率降温至65～75℃，保温。
2.根据权利要求1所述的窄分布中分子量羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于所述的窄分布中分子量羟乙基淀粉重均分子量为100 000～300 000。
3.根据权利要求1所述的窄分布中分子量羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于梯度变温过程（3）中的控制终点为25℃下测定的运动黏度是18.3～34.0 mm2/s。
4.根据权利要求1所述的窄分布中分子量羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于水解蜡质玉米淀粉所用的无机酸为盐酸、硝酸或硫酸。
5.根据权利要求1所述的窄分布中分子量羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于梯度变温所用料液中无机酸浓度为0.03～0.08mol/L。
6.根据权利要求1所述的窄分布中分子量羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于梯度变温所用料液是重量体积比浓度为20～40%的淀粉悬浊液。
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