KR20120046160A

KR20120046160A - 혈장-적합 균형 젤라틴 용액

Info

Publication number: KR20120046160A
Application number: KR1020127000796A
Authority: KR
Inventors: 미카엘 볼
Original assignee: 베. 브라운 멜중엔 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2009-07-20
Filing date: 2010-07-15
Publication date: 2012-05-09
Also published as: DE202010018349U1; BR112012001229A2; DE102009034132A1; MX2012000957A; RU2012105925A; EP2456446A2; WO2011009797A3; IN2012DN00419A; CN102470147A; WO2011009797A2

Abstract

본 발명은 젤라틴 및/또는 생리적으로 허용되는 젤라틴 유도체를 차례로 포함하는 수성 조성물을 함유하는 약학 제제에 관한 것이다. 상기 약학 제제는 저혈량증의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 또한 본 발명은 용적대체물 및 적혈구-보호 세척 용액으로서의 상기 약학 제제의 용도에 관한 것이다.

Description

혈장-적합 균형 젤라틴 용액{Plasma-Adapted Balanced Gelatin Solution}

본 발명은 젤라틴 및/또는 생리적으로 허용되는 젤라틴 유도체를 함유하는 수성 조성물을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다. 상기 약학 제제는 저혈량증(hypovolemia)의 예방 및 치료에 적합하다. 또한, 본 발명은 용적대체(volume replacement) 및 적혈구-보호 세척 용액으로서 상기 약학 제제의 용도에 관한 것이다.

혈액순환 장애는 가장 자주 관찰되는 임상 쇼크 상태 중 하나이다. 그것은 감소된 순환혈액량(저혈량증)으로 특징지어지며, 이것의 근본적인 원인에는 한편으로는 혈액, 혈장 또는 세포외액(extracellular fluids)의 절대적인 손실, 또는 다른 한편으로는 상대적인 결손(분배 불균등)이 있다. 상기 혈액 또는 혈장의 손실은 외상성 원인(출혈성 외상)에 의하거나, 외과 조치의 결과와 같은 혈액 손실 증가에 기인한다. 혈관외 체액 손실은 충분히 중대하다면 순환혈액량에 또한 영향을 미치며, 주로 액체 섭취의 감소 또는 비정상적 체액 손실(예를 들어, 과도한 증산, 구토, 위장 손실)에 의하여 발생된다. 외상성 사고 또는 심각한 질병에 또한 기인할 수 있는, 매개물질 및 호르몬 사이의 다양한 상호작용들과 혈관작용 물질들은 혈관확장을 초래하고 그 결과 상대적인 용적 손실 상태 또는 분배 불균등을 초래하게 된다. 더욱이, 상기 요인들은 이미 발생되어 있을 수 있는 쇼크 상태를 유지하는데 부가적으로 기여하게 된다. 마지막으로, 용적 손실은 혈관외유출(extravasation)을 일으키는 혈관 내피의 일반적인 기능 장애, 즉, 예를 들어 패혈증(sepsis) 같은 염증성 질병에서 혈장 액이 내피 장벽을 거쳐 주변 조직으로 누수되는 것에 의하여 발생할 수 있다.

용적 손실의 정도 및 매개물질의 영향력의 정도에 따라, 심장 기능이 저하될 수 있다. 만약 상기 저혈량증이 지속되면, 수축성 및 심박동수의 증가를 포함할 수 있는 심근의 보상능력이 더 이상 충분하지 못하게 되고, 그 결과 상기 순환 부전이 점진적으로 진행된다.

저혈량증 또는 체순환(systemic circulation), 즉, 대순환(macrocirculation) 부전의 결과, 미소순환(microcirculation), 즉, 조직 및 장기의 관류(perfusion)에 영향을 미치게 되고, 그 결과 초래된 단일 또는 복수의 장기들의 허혈(ischemia)은 상기 영향을 받은 조직 내에서의 산소 결핍과 세포의 대사작용 감소로 이어진다. 상기 결핍이 상당히 오래 지속되면, 세포의 죽음은 처음에는 가역적이나 마지막에는 비가역적인 장기 손상 및 장기 장애를 유발한다.

모든 약물 조치 및 기타 조치 이전에, 순환혈액량을 회복하는 것이 모든 형태의 저혈량성 순환 부전 또는 쇼크에서 일차적인 치료의 목적이 된다. 대규모의 혈액 손실과 이에 따라 산소 운반능력이 감소된 상태에서 이러한 목적은 정질(crystalloid) 또는 교질(colloid) 용적대체 용액을 주입하거나 혈액 또는 혈액 성분들을 수혈함으로써 달성된다. 상기 용적치환 및 상기 순환 관련 보충은 심장 쪽으로 혈액의 정맥 환류를 증가시키고, 심장의 출력을 향상시킨다; 조직에서의 관류 증가는 허혈시 발생하는 산소 결핍을 해소하고, 대사작용을 다시 시작하게 한다.

원칙적으로, 정질(등장성 전해질 용액) 및 교질 용적대체 용액(전해질-함유 매질 내에서 고분자량 성분, 소위 하이드로콜로이드를 추가적으로 함유하는 용액)은, 급성 저혈량증 및 이와 관련된 대순환 장애를 제거하는 데에 모두 적합하다. 한편으로는, 상기 사용된 하이드로콜로이드는 인간의 알부민과 같은 내인성 단백질이거나, 콜라겐성 물질로부터 차례로 유도된, 특별한 젤라틴 개질물과 같이 화학적으로 개질된 단백질성 물질이다. 다른 한편으로는, 상기 용적대체 용액에 포함된 상기 교질은 다당류(덱스트란) 또는 히드록시에틸 전분(HES)의 경우와 같이 마찬가지로 화학적으로 개질된 다당류의 유도체이다. 상기 정질 용액과 대조적으로, 상기 교질 용적대체 용액의 이러한 고분자량 성분은 혈액순환에서 보다 확연하고 보다 오랫동안 지속 가능한 체액의 결합, 즉, 더 강하고 더 길게 지속되는 용적 및 채움 효과를 제공한다. 이것의 주된 이유는 전기전하 운반체 및/또는 하이드로콜로이드 상에 거대한 수화물 쉘의 존재에 의하여 훨씬 강화되는 효과를 가진, 상기 하이드로콜로이드의 분자 크기 때문인 것으로 여겨진다. 그러므로, 상기 정질 용액의 성분은 상기 혈관 장벽을 쉽게 침투할 수 있어 혈관내 공간(intravasal space) 크기의 약 4배에 이르는 모든 세포외 공간에 처음부터 분배되는 반면, 교질 용적대체 용액의 분배는 처음에 상기 혈액순환, 즉, 혈관내 공간에만 제한된다. 따라서 정질 용적대체 용액은 교질 용액과 동일한 혈액순환 보충 효과를 달성하기 위하여 약 4배의 양을 사용해야 하며, 또한 교질 용액과 비교할 때 더 짧게 효과가 지속되거나 더 자주 주입해야 한다. 정질 용액이 주입될 때 동시에 일어나는 세포외 공간 내로의 액체 유입으로 인하여, 그에 따른 액체 축적(부종)이 형성될 수 있는 위험이 존재하고; 부상 및 외과수술 후의 경우나 극심한 질병에서 종종 발생할 수 있는, 염 및 액체의 재분비 능력이 감소되면, 정질 용액의 적용은 액체 과부하의 위험과 연결된다. 이러한 이유로, 혈관내 용적대체용으로는 보통 정질 용액보다 교질 용액이 바람직하다.

교질 용적대체 용액들의 군에서, 인공 교질로 이루어진 용액들, 즉 히드록시에틸 전분 및 젤라틴은 현재 임상 실습에서 천연 교질(알부민)로 된 용액보다 널리 이용되고 있다. 이는 인공 교질 용액의 사용이 혈류역학적 안정성에서의 즉각적인 효과의 면 및 대체로 쇼크 치료의 성과의 면에서 단점을 보이지 않으면서 알부민 용액을 사용할 때보다 상당히 값이 싸기 때문이다. 단지 덱스트란 용액만이, 대부분 바람직하지 못한, 혈액 응고과정에 영향을 주는 사실과 요구되는 과민성 쇼크를 예방하는데 있어서의 복잡성에 기인하여 최근에는 뒤로 밀리거나 임상 실습에서 거의 사라졌다.

주입된 히드록시에틸 전분이 신체 내에서 복잡해지기 쉬운 축적 현상을 또한 포함하여 복잡한 분해 및 개질 과정을 거치는 반면, 젤라틴 및 젤라틴 유도체들은 기존의 효소 시스템(주로 프로테아제)에 의하여 인간 유기체에서 보다 작은 조각들로 분해될 수 있고, 상기 조각들의 크기가 신장의 역치 아래로 떨어지자마자 최종적으로 신장으로 제거된다. 처음 24시간 내에, 소변 내에서 회수율은 투여량의 약 60%이고; 일주일이 지나면, 95% 초과로 상승한다. 따라서, 대사작용 및 젤라틴의 제거속도는 용적대체제로서 사용되는 다른 인공 교질들(예를 들어, 히드록시에틸 전분)보다 우수하다. 최근의 지식에 따르면, 젤라틴 및 상기 젤라틴 유도체들은 유기체 내 또는 상기 목적에 적합한 장기 내에 축적되지 않아 이러한 측면에서 어떠한 장기 합병증도 예상되지 않는다. 또한 다른 인공 교질들과 비교할 때 이로운 점은 혈액 응고에 영향이 보다 적거나 거의 없는 것으로, 그로 인하여 다른 인공 교질들 또는 그것으로부터 제조된 용적대체제들의 경우보다 정맥 내로 보다 높은 투여량으로 젤라틴 및 상기 젤라틴 유도체들이 주입되는 것을 가능하게 한다.

의료 및 제약 업계에서 당업자에게 널리 알려졌듯이, 젤라틴 또는 그것의 유도체들은 보통 경질 및 연질 캡슐로 된 제제에 사용되고, 또한 용적결손 쇼크를 치료하는 수액으로 사용된다. 예를 들면, 젤라틴 또는 20,000 내지 35,000의 평균분자량을 갖는 젤라틴 유도체를 포함하는 하기의 젤라틴 제제들이 용적대체제로 이용가능하다: 옥시폴리젤라틴(oxypolygelatin), 예를 들어, Gelifundol^®, 요소-가교 젤라틴(urea-crosslinked gelatin), 예를 들어, Haemaccel^®, 및 숙신산 젤라틴(succinylated gelatin), 예를 들어, Gelafundin^®(Gelofusine^® 로도 불림), Gelafusal^®및 Thomaegelin^®.

그러나 젤라틴-함유 용적대체 용액의 사용은 의학적으로 그것의 문제점이 없지 않다. 예를 들어, 현재 사용되는 몇몇 젤라틴 용액은 너무 높은 클로라이드 함량을 가져 고클로로혈성산증(hyperchloremic acidosis)을 발병하게 하는 위험을 내포하고 있다. 젤라틴을 함유하든 아니면 다른 교질들을 함유하든, 용적대체 용액들은 저혈량성 순환 부전 및 쇼크의 치료에서 그들의 주요 징후를 나타낸다. 이러한 임상 조건과 관련된 조직에서의 관류 감소는, 용적대체 용액의 주입으로 빠르게 제거되어야 하는 산증(acidosis)을 결국 필연적으로 일으키지만, 결코 자신의 산증 효과에 의하여 증가되지 않거나 심지어 연장되지도 않아야 한다. 이는 산증의 중증도가, 외상으로 또는 외과수술로 인한 혈액 손실이 또한 저혈량성 쇼크 상태의 주요 원인이 되는, 응고장애(coagulopathy)의 발현과 연관될 수 있기 때문에 더욱더 유지되어야 한다. 대사성 고클로로혈성산증의 더욱 바람직하지 못한 결과는, 부상 및 외과수술 후에 이뇨의 회복을 지연시키거나 졸림 또는 수술후 구역질 및 구토증세(PONV)와 같은 신경기능장애와 관련되는 전해질 장애이다.

뇌부종 심화의 위험의 관점에서, 다른 젤라틴 용액들은 극도로 제한되어 머리부상 또는 신경외과 환자들에 한하여 사용될 수 있다. 이것의 이유는 문제된 상기 용액의 저장성(hypotonicity)에 있으며, 이는 상기 용액 또는 그것에 의하여 영향을 받은 혈장의 삼투농도 및 두개내압(intracranial pressure) 사이의 반비례 관계에 기인하여 공간-점유 과정에서 임상적으로 관련된 예후의 악화를 일으킨다.

이러한 배후사정 이전에, 조직 내 축적 부재, 장기 스트레스 부재, 응고에 미치는 영향 부재 및 투여량 제한 부재와 같은 젤라틴의 매우 유리한 특성의 관점에서, 산-염기의 항상성 및 전해질 균형을 그대로 유지하고, 상기 용액의 저장성으로부터 초래되는 특정한 위험들 때문에 전에는 가능하지 않았던 임상 상황에서 사용될 수 있고, 보다 높은 전반적 적용 안정성을 가지는 조성물을 함유하는 젤라틴 용액에 대한 시급한 요구가 있다.

놀랍게도, 종래기술에서 언급된 상기 문제점들은 적절한 수성 용액 내에서 젤라틴 및/또는 생리적으로 허용되는 젤라틴 유도체 및/또는 젤라틴성 단백질 및/또는 폴리펩티드와 관련되어 특정 전해질 패턴을 조정함으로써 해결될 수 있음이 발견되었다. 그것들의 등장성 및 혈장 이오노그램의 보다 좋은 근사치에 기인하여, 이에 따라 이용가능해진 상기 약학 제제는 이전의 젤라틴 제제들과 비교하여 상당히 보다 널리 그리고 안전하게 사용될 수 있다. 엄격한 등장성은 특히 상기 위험들 또는 말초 부종 및 일반적인 유체 과부하를 감소시키고, 혈액의 세포성분들에 의하여 상기 용액의 허용성을 향상시킨다. 예를 들어, 이것은 적혈구-보호 효과로서 나타나며, 상기 효과는 젤라틴 그 자체의 기존 효과를 강화하고 다른 것들 중에서 기계 자가수혈을 위한 적혈구 세척 용액으로 특히 적합한 용액이 되게 한다.

또한, 젤라틴 및/또는 생리적으로 허용되는 젤라틴 유도체의 수성 용액이 본원에 개시된 전해질 패턴으로 주입될 때, 혈관내피에 백혈구의 일시적 부착 및 단단한 부착력은 0.9% NaCl의 다른 유사한 젤라틴 용액이 투여되는 경우와 비교하여 보다 효과적으로 억제된다. 이러한 감소된 백혈구/내피 상호작용은 출혈성 부상, 쇼크 상태 및 염증성 자극에 의해 촉발되는 백혈구 활성화의 평형추가 되며, 만약 내피병변 및 활성화 백혈구의 용출과 같이 가능한 연이은 반응들에 의하여 강화되면, 영향을 받는 장기들에 부전을 일으킬 수 있다. 게다가, 백혈구/내피 상호작용이 감소될 수 있는 범위에서, 상기 젤라틴-전해질 용액의 상기 미소순환-촉진 특성은 향상된다.

따라서, 본 발명은 수성 약학 제제에 관한 것이며, 하기의 성분을 포함한다:

a) 20 내지 80 g/l 의 젤라틴 및/또는 생리적으로 허용되는 젤라틴 유도체 및/또는 젤라틴성 단백질 및/또는 젤라틴성 폴리펩티드 및 이온성 분획물;

b) 150 내지 160 mmol/l의 소듐;

c) 4 내지 5 mmol/l의 포타슘;

d) 1 내지 2 mmol/l의 칼슘;

e) 1 내지 2 mmol/l의 마그네슘;

f) 82 내지 105 mmol/l의 클로라이드; 및

g) 24 내지 30 mmol/l의 아세테이트 및/또는 글루코네이트.

특정 구체예에서, 본 발명에 따른 상기 제제는 상기 언급된 전해질에 1 내지 2 mmol/l의 포스페이트를 더 포함한다. 본 발명의 의도 내에서 포스페이트는 PO₄ ³ ^- 및 하이드로겐포스페이트 및 다이하이드로겐포스페이트 뿐만 아니라, 예를 들어 글리세로포스페이트와 같은 포스페이트 유도체들을 포함한다.

젤라틴은 포유류에 존재하는 거대분자 단백질의 분해생성물 소위 콜라겐으로서 손쉽게 이용가능하고 분리에 비용이 적게 들며, 오랜 기간 동안 분해되지 않고 저장될 수 있다. 그것의 단백질적인 특성에도 불구하고, 젤라틴은 매우 낮은 항원 포텐셜을 보인다. 그것의 높은 분자량에 의하여, 천연 젤라틴은 보다 낮은 온도에서 응고하고 따라서 비경구 제제의 제조에 적합하지 않은 높은 점성의 용액을 형성하는 특성을 가진다. 그러나, 이러한 단점은 젤라틴을 화학적으로 개질 또는 유도체화함으로써 피할 수 있다.

이러한 개질방법 중 하나는 1952년에 Tourtelotte (Tourtelotte, D. and H.E. Williams, in: Stainsby, G., Gelatin and Glue Research, 1958) 에 의하여 개발되었다. 그것은 숙신산 또는 그것의 무수물과의 반응으로 구성되고 숙신산 젤라틴(젤라틴 폴리숙시네이트)을 생성한다. Schmidt-Thome (Schmidt-Thome, J., A. Mager and H.H. Schone, Arzneim.-Forsch. 12, 378 (1962))에 의하여 1962년에 수행된 다른 방법은 요소 가교에 의한 젤라틴 사슬의 가교(요소-가교 젤라틴; 폴리젤라틴)에 기초한다. 또한, 젤라틴 유도체들은 젤라틴의 탈회(decalcification), 글리옥살과의 축합 및 과산화수소에 의한 산화에 의하여 제조된다. 상기 생성물은 Campbell, D.H. 등 Texas Rep. Biol. Med. 9, 235 (1951), Bonhard, K., Arzneim.-Forsch. 21, 1667 (1971), 및 Nitschmann과 Stoll, Pharm.-Ztg. 42, 1594 (1968)에 의하여 설명되는 제조법을 가진 소위 옥시폴리젤라틴이다. 보다 최근에는, 젤라틴, 젤라틴성 단백질 및 폴리펩티드는 또한 재조합으로 합성되었고 특히 용적대체제와 같은 비경구 제제의 제조 용도로 제안되었다(독일등록특허 제60207053T2호).

바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 상기 제제는 재조합적으로 제조된 젤라틴성 단백질 및/또는 폴리펩티드를 함유한다.

요소-가교 젤라틴은 알칼리 및 온수 처리의 결과로 생성되고, 12,000 내지 15,000의 분자량을 가진 젤라틴 가닥을 헥사메틸렌 다이이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조된다. 이것은 각각의 젤라틴 가닥들 사이에 펩티드 결합이 형성되는 자유 카르복시 및 자유 아미노 그룹 사이의 축합을 가져온다. 상기 축합 생성물은 약 5,000 내지 50,000 달톤의 범위를 가지고 24,500의 평균분자량(수평균분자량)을 가진다.

숙신산 젤라틴의 합성이 시작하는 폴리펩티드 사슬은 20,000 초과의 분자량을 가지며, 그것들은 숙신산 무수물과 반응한다. 그러나, 요소-가교 젤라틴과 달리, 가닥들 사이에 가교결합이 없고, 결국 분자량은 변하지 않는다. 상기 화학적 개질에서 염기성 아미노 그룹이 산성 카르복시 그룹으로 대체되기 때문에, 더 낮은 등전점(isoelectric point) 및 더 높은 음전하를 가진 유도체가 얻어진다. 혈관내피에서 도넌 효과(Donnan effect)에 기인하는 다른 것들 중 생리적 pH 값에서, 증가된 분자량보다 이러한 더 높은 음전하가 상기 혈액순환에서의 잔류 시간 연장의 원인이 된다. 게다가, 상기 전하 변경은 상기 개질 젤라틴 분자에서 형태 변화를 일으켜 더 넓은 입구 및 덜 축소된 구조를 형성하고, 이에 의하여 혈관벽을 통한 확산능력이 감소되고 이에 따라 혈관내공간에서 잔류시간이 연장된다.

본 발명에 따라 사용되는 상기 생리적으로 허용되는 젤라틴 유도체는 요소-가교 또는 바람직하게는 숙신산 젤라틴 유도체들이 될 수 있다. 숙신산 젤라틴 유도체는 또한 “개질된 유체 젤라틴”(MFG) 또는 “젤라틴 폴리숙시네이트”로 불려진다; 평균분자량은 예를 들어 20,000 내지 32,000(Mw = 중량평균) 또는 18,000 내지 28,000(Mn = 수평균)이다. B. Braun Melsungen에 의하여 제조된 상응하는 제제는 독일에서는 상표명 "Gelafundin"으로 다른 국가에서는 "Gelafusine"으로 상업적으로 입수가능하다. 숙신화 또는 요소에 의한 가교에 사용되는 출발물질은 소뼈의 젤라틴이다; 그것은 예를 들어 Gelita AG, Ebersbach(독일) 또는 Rousselot SAS, Isle sur la Sorgue(프랑스)로부터 상업적으로 입수할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체예는 숙신산 젤라틴 유도체, 비-숙신산 젤라틴 유도체, 요소-가교 젤라틴 유도체, 옥시폴리젤라틴 및 젤라틴 폴리숙시네이트와 같은 생리적으로 허용되는 젤라틴 유도체뿐만 아니라 재조합 젤라틴성 단백질 및/또는 폴리펩티드를 포함한다.

하나의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 상기 약학 제제는 20 내지 80 g/l, 바람직하게는 30 내지 60 g/l, 보다 바람직하게는 40 내지 50 g/l, 예를 들어 40 g/l의 젤라틴 및/또는 생리적으로 허용되는 젤라틴 유도체 및/또는 젤라틴성 단백질 및/또는 젤라틴성 폴리펩티드를 포함한다.

본 발명에 따른 상기 등장성의 수성 약학 제제는 정맥내로 주입되고, 따라서 바람직한 구체예에서 주입물의 형태가 된다.

투여되는 혈장-적합 용액들의 목적이 상기 혈장 전해질 농도의 항상성을 유지하는 것이기 때문에, 그것들은 또한 “균형잡힌” 용액으로 불려진다. 당업자에게 알려진 생산 기술의 면에서 특정 요건이 충족되면, 피루브산 또는 하이드로겐카보네이트(아세테이트 및/또는 글루코네이트 대신)에 의한 클로라이드의 부분적인 대체는 본 발명의 따른 상기 약학 제제에서 또한 가능하고 바람직하다.

본 발명에 따르면, 다른 것들 중에서 유럽 약전 및 미국 약전과 같은 관련 약전에서 논문에 의해 추천되고 다루어진 염들이 바람직하게 사용된다.

따라서, 바람직한 구체예에서, 소듐 클로라이드, 소듐 아세테이트 × 3 H₂O, 소듐 하이드로겐포스페이트 × 2 H₂O, 소듐 하이드록사이드, D-글루콘산 소듐 염, 포타슘 클로라이드, 포타슘 아세테이트, 칼슘 D-글루코네이트 × H₂O, 칼슘 클로라이드 × 2 H₂O, 및 마그네슘 클로라이드 × 6 H₂O로 이루어진 군으로부터 선택되는 염들이 사용된다.

혈관내 주입을 하는 동안 감염을 피하기 위하여, 본 발명에 따른 상기 약학 제제는 살균-필터되거나 열-살균되는 것이 바람직하다. 살균 여과의 목적을 달성하기 위하여, 특히, 다양한 제조업체로부터 상업적으로 입수가능한 미세-구멍 필터 카트리지를 사용할 수 있다. 예를 들어, 0.2 내지 3.0 ㎛의 구멍 직경을 가진 필터 카트리지가 사용될 수 있다. 게다가, 본 발명에 따른 상기 약학 제제는 구성성분의 분해를 일으키지 않으면서 열-소독될 수 있다. 바람직하게는, 상기 열 소독은 100 ℃ 초과의 온도, 보다 바람직하게는 105 내지 150 ℃, 특히 바람직하게는 110 내지 130 ℃의 온도에서 수행되며, 용기 재료에 따라 예를 들어 121 ℃의 온도가 30 분까지, 바람직하게는 28 분까지, 특히 23 내지 25분 동안 가해질 수 있으며, 예를 들어 112 ℃의 온도가 100 분까지, 특히 70 내지 90분 동안 가해질 수 있다.

용적대체제들은 인간 및 동물에서 혈관내 체액 손실을 보충하기 위하여 사용된다. 그것의 특별한 용도는 저혈량증의 예방 및 치료이다. 이러한 저혈량증은 예를 들어 급성 출혈, 부상, 외과수술, 화상 등의 혈액 또는 체액의 긴급한 손실로부터 유래되든 또는 패혈증 같은 대순환 및 미소순환 사이의 분배 불균등으로부터 유래되었든, 또는 국부적으로 제한된, 예를 들어 혈관 부분의 묶음실(ligature) 또는 지혈대를 사용할 때와 같은 인공적으로 야기된 혈액흐름의 방해이든 관계없다.

본 발명은 또한 용적대체제로서의 약학 제제의 용도에 관련된 것이다.

따라서, 추가적인 구체예에서, 본 발명에 따른 상기 약학 제제는 저혈량증의 예방 및 치료에 특히 적합하다.

본 발명에 따른 상기 약학 제제는 상기 미소순환을 상당히 향상시키는 것이 발견되었다.

따라서, 본 발명은 또한 미소순환을 향상시키기 위한 본 발명에 따른 상기 약학 제제에 관한 것이다.

상기 약학 제제의 특별한 특성에 기인하여, 적혈구-보호 세척 용액으로 특히 적합하다.

본 발명은 또한 적혈구-보호 세척 용액으로서 본 발명에 따른 상기 약학 제제의 용도에 관한 것이다.

실시예

표 1은 본 발명에 따른 약학 제제의 조성을 보여준다.

성분	농도
젤라틴 폴리숙시네이트	40 g/l
소듐	153 mmol/l
포타슘	4 mmol/l
칼슘	1.5 mmol/l
마그네슘	1.25 mmol/l
클로라이드	99 mmol/l
아세테이트	24 mmol/l
포스페이트	1.5 mmol/l
글루코네이트	2.75 mmol/l

표 1의 조성물은 하기의 성분의 무게를 측정하고 주입용 물 1,000 ml에 용해시킴으로써 달성될 수 있다: 40 g의 젤라틴 폴리숙시네이트, 95 mmol의 소듐 클로라이드, 24 mmol의 소듐 아세테이트, 4 mmol의 포타슘 클로라이드, 1.5 mmol의 칼슘 글루코네이트, 1.25 mmol의 마그네슘 글루코네이트, 1.5 mmol의 소듐 글리세로포스페이트 [다이소듐 염의 글리세롤-1(2) 다이하이드로겐포스페이트 혼합물] 및 약 35 mmol의 소듐 하이드록사이드(소듐 하이드록사이드의 정확한 요구는 pH 값을 7.4(7.1 내지 7.7)로 조정하기 위하여 필요한 양으로부터 기인한다.

Claims

a) 20 내지 80g/l의 젤라틴 및/또는 생리적으로 허용되는 젤라틴 유도체 및/또는 젤라틴성 단백질 및/또는 젤라틴성 폴리펩티드, 및 이온성 분획물;
b) 150 내지 160 mmol/l의 소듐;
c) 4 내지 5 mmol/l의 포타슘;
d) 1 내지 2 mmol/l의 칼슘;
e) 1 내지 2 mmol/l의 마그네슘;
f) 82 내지 105 mmol/l의 클로라이드; 및
g) 24 내지 30 mmol/l의 아세테이트 및/또는 글루코네이트
를 포함하는 수성 약학 제제.
제1항에 있어서, 상기 젤라틴 및/또는 생리적으로 허용되는 젤라틴 유도체 및/또는 젤라틴성 단백질 및/또는 젤라틴성 폴리펩티드는 18,000 내지 30,000의 수평균분자량을 가지는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 생리적으로 허용되는 젤라틴 유도체는 숙신산 젤라틴 종인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 생리적으로 허용되는 젤라틴 유도체는 비-숙신산 젤라틴 종인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 생리적으로 허용되는 젤라틴 유도체는 요소-가교 젤라틴인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 생리적으로 허용되는 젤라틴 유도체는 옥시폴리젤라틴인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 생리적으로 허용되는 젤라틴 유도체는 젤라틴 폴리숙시네이트인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 30 내지 60 g/l의 젤라틴 및/또는 생리적으로 허용되는 젤라틴 유도체를 포함하는 약학 제제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 40 내지 50 g/l의 젤라틴 및/또는 생리적으로 허용되는 젤라틴 유도체를 포함하는 약학 제제.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 재조합적으로 제조된 젤라틴성 단백질 및/또는 폴리펩티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 주입물의 형태로 된 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 약학 제제의 용적대체제로서의 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 저혈량증의 예방 및 치료용 약학 제제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 미소순환 개선용 약학 제제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 약학 제제의 적혈구-보호 세척 용액으로서의 용도.