JPS5941441B2 - ハイドロキシエチルデンプンの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はハイドロキシエチルデンプン（以下ＨＥＳと略
記する。

の新規な製造方法に関するものである。ＨＥＳが血圧保
持作用を有することが知られて以来、その製造方法につ
いて多数の文献が発表されている。

その一例としてドイツ国特許公開公報第１、８１３、５
７１号には、ワキシースターチを酸加水分解してからハ
イドロキシエチル化するか、あるいは逆にワキシースタ
ーチをハイドロキシエチル化してから酸加水分解するこ
とにより、ハイドロキシエチル基の置換度（以下ＤＳと
略記する）が０．６８〜０．７８で極限粘度が０．１９
〜０．２７のハイドロキシエチルデンプンを製造する方
法が開示されている。しかしながら、本発明者らは、こ
のドイツ国特許公開公報所載の方法によつて得られるＨ
ＥＳを用いた実験で赤血球の凝集を認めており、従つて
このＨＥＳは末梢循環に対する悪影響を及ぼすことが明
らかである。更にはＷ、Ｌ０Ｔｈ０−ｍｐｓ０ｎｅｔａ
１（５ｕｒｇＧｙｎｅｃ、０ｂｓｔｅｔ０１３１、９６
５〜９７２｜１９７０）によつて報告されている実験結
果からも、明らかなように、このＨＥＳは体内で加水分
解を受けにくい結果、生体内に長期にわたつて残留する
ので、代用血漿剤としては極めて不都合なものである。
そもそも代用血漿剤は大量出血時のショックを防止する
ために使用されるものであるから、血圧を迅速に回復す
る作用および末梢循環血流を与える作用を有し、同時に
血球を凝集させることなく、しかも目的達成後にはすみ
やかに体外に排泄されるものでなければならない。この
ような性質に着目してＤＳが０．５０〜０．５５であり
、かつ極限粘度が０．０９〜０．１４のＨＥＳが代用血
漿剤として有望であることが知られている（たとえば入
倉勉氏ほか５名応用薬理第６巻第５号第１０２３頁１９
７２年 が、この特定のＨＥＳの製造方法は未だ発表さ
れていない。本発明は、ＤＳが０．５０〜０．５５であ
り、かつ極限粘度が０．０９〜０．１４のＨＥＳを工業
的にきわめて有利に製造する方法を提供することを目自
勺とするものである。ＨＥＳの製造方法に関しては、数
件の特許公報が発行されている。

たとえば特公昭４５−３９８３３号公報（アメリカン・
ホスピタル・サプライ社）には、２５℃において０．１
９〜０．２７ｄ１／ｇのインペレット粘度を有し、かつ
０．６８〜０．７８のＤＳを有するＨＥＳの製造方法が
記載されている。この公報記載の方法においてはエーテ
ル化反応によつて副生するエチレングリコールを除去す
るために、ＨＥＳの反応混合物をアセトンまたはイソプ
ロパノールで処理することが開示されている。これらの
有機溶剤を使用すれば、当然それを回収しなければなら
ないのみならず、引火、爆発および大気汚染等について
細心の注意と多額の設備投資をしなければならない。ま
た抽出用に使用した有機溶剤をＨＥＳから完全に除去す
ることはほとんど不可能であるから、衛生上の見地から
考えても有機溶剤による抽出は好ましくない。またこの
公報所載の方法では、溶剤抽出に代えて透析を行なうこ
とも提案されているが、透析によればエチレングリコー
ルのような低分子物質を除去することができるにすぎな
い。それだけでなく透析法は拡散現象を利用する方法で
あるから、物質が膜を透過する速度が極端に遅くて、短
時間内に大量の物質を処理することを必要とする工業的
規模の方法には適当でなく、あえて大量処理方法に採用
しようとすれば膨大な透析装置を必要とするから、多額
の設備投資を要するという欠点もある。

また透析法は高濃度溶液中の溶質が膜を透過して低濃度
溶液中へ移動し、低濃度の溶媒が高濃度へ移行するため
希釈される。

したがつてＨＥＳ溶液を透析法によつて濃縮することは
不可能である。さらに前述のドイツ国特許公開公報所載
の方法においても、副生グリコールを除去するためにア
セトンやイソプロパノールによる抽出を採用しているか
ら、満足なものではない。また、特公昭４８−１６１７
３号公報（杏林製薬社）にはＤＳが０．５〜０．６でか
つ分子量が４０，０００〜９０，００００ＨＥＳの注射
剤の製造方法が記載されている。

この公報所載の発明は注射剤の製造方法であるから、Ｈ
ＥＳの固体を採取する方法は全然記載されていない。本
発明者は、前記特定のＨＥＳの乾燥粉末を製造するに際
して、有機溶剤を使用することなく、しかもＨＥＳを能
率よく乾燥固化する方法を探究した結果、本発明を完成
するにいたつた。

以下に本発明について説明する。本発明の方法はアミロ
ペクチン含量９９％以上のワキシ・コーンスターチを糊
化し、アルカリの存在下においてこれにエチレンオキサ
イドを作用させてＤＳが０．５０−０．５５の範囲にな
るまでハイドロキシエチル化し、つぎにこのＨＥＳＯ）
ＤＳに実質的な変化を与えることなく、極限粘度が０．
０９〜０．１４の範囲になるまで酸加水分解によつて低
分子化するか、あるいはエーテル化と酸加水分解の順序
を逆に行ない、さらに脱色処理および逆浸透処理を経て
乾燥することを特徴とするＤＳが０．５０〜０．５５で
極限粘度が０．０９〜０，１４のＨＥＳの製造方法であ
る。

しかし酸加水分解後にエーテル化を行なうと、得られる
ＨＥＳが濃色なものとなる傾向があるからエーテル化の
次に酸加水分解を行なう方が好適である。なお所望なら
逆浸透処理の前または後に限外済過処理を併用すること
もできる。さらに付記すれば逆浸透処理装置をあらかじ
め殺菌しておき、ＨＥＳ溶液には防腐剤をあらかじめ混
入しておくことが好ましい。更に、逆浸透方法において
は、溶媒で副生物を抽出する精製方法にくらべて品質の
すぐれたものが得られる。とくに塩化物、硫酸塩の含有
が少ない。例えば従来の溶媒抽出精製方法では塩化物０
．５％、硫酸塩１９０〜３００ｐｐｍに対し、逆浸透精
製のものは塩化物０．１％、硫酸塩１５ｐｐｍである。
上記のとおりＤＳが０．５０〜０．５５で、かつ極限粘
度が０．０９〜０，１４のＨＥＳは、代用血漿剤として
優秀なものであるが、本発明者は上記の範囲内において
極限粘度の上限を０．１２まで低下させれば、ＨＥＳの
血球凝集作用がさらに一段と軽一減され、生理的食塩水
の血球凝集作用とほぼ同等になることを知見した。

よつて本発明は、実施態様の一つとしてＤＳが０．５０
〜０．５５であつて、かつ極限粘度が０．０９〜０．１
２のＨＥＳの製造方法をも包含するものである。次に本
発明方法を各工程に分けて詳説する。

第一工程（糊化）アミロペクチン含量９９％以上のワキ
シ・コーンスターチに蒸留水を加えかきまぜながら加温
、例えは９０℃にして糊状に溶解する。

第二工程（ハイドロキシエチル化） 第一工程で得られた糊状液を約１０℃以下まで冷却した
後に５Ｎ一水酸化ナトリウム水溶液を添加し、反応器内
の空気を窒素によつて置換し、器内の液体をかきまぜな
がらエチレンオキサイドを徐々に導通する。

この際器内の圧力が１ｋ９／〜以上になるとエーテル化
反応が急速に進行するからＤＳを所望の範囲内に制御す
ることが困難となり、またエチレンオキサイド自体が重
合あるいは爆発するおそれもあるから、０．８ｋ９／Ｃ
ｄを超えないように注意することが望ましい。エチレン
オキサイドを導通しながら、器内の液温を徐々に上昇さ
せ３７〜４２℃で約２時間反応させる。このようにすれ
ばＤＳが０．５０〜０．５５の範囲内になる程度までエ
ーテル化が進行する。なお、エーテル化の程度は、反応
系のＰＨ、水の量、エチレンオキサイドの導通量、温度
および時間等の影響を受けるから、ＤＳが０，５０〜０
．５５の範囲内にとどまるような実施条件をあらかじめ
実験的に設定しておくべきである。所定量のエチレンオ
キサイドの導通を終了すれば、反応液を冷却し、室温に
おいて６Ｎ一塩酸を送入して中和する。

第三工程（加水分解） 前工程で得られた中性液に濃塩酸を添加してＰＨを約０
．４〜０．６とし約６０℃の温度において約５時間にわ
たつて加水分解する。

加水分解反応は温度と時間の影響を受けるから低温度で
は長時間を要し、高温度では短時間で終了する。加水分
解反応の進行中に反応液をときどきサンプリングし、液
の極限粘度を測定する。

極限粘度が０．０９〜０．１４の範囲まで低下すれば、
反応液を冷却し、３Ｎ一水酸化ナトリウム水溶液を加え
て中和し、加水分解反応を停止させる。この際液のＰＨ
を６．０ｉ０．３の範囲内に調整することが望ましい。
第四王程（脱色） 上記調整液に活性炭を加え、しばらくかきまぜた後に淵
過する。

第五工程（濃縮、脱塩、粉末化） 第四工程終了液を逆浸透装置を用いて（あるいは限外淵
過装置および逆浸透装置を用いて）濃縮、脱塩および精
製し、残液を常法にしたがつて乾燥し粉末化する。

この際スプレードライヤーを使用すれば、乾燥と粉末化
とをほとんど同時に行なうことができるから、工業的に
きわめて有利である。逆浸透処理を行なう際の溶液の温
度が過度に高い（たとえば４０℃程度）場合は、膜が破
壊されるおそれがあり、また過度に（たとえばＯ〜５℃
程度にＹ冷却するとＨＥＳ溶液の粘度が増大し、逆浸透
処理に長時間を要するから不利である。したがつて逆浸
透処理を安全かつ有利に行なうためにはＨＥＳ溶液の温
度を約１０〜３０℃、特に２０〜３０℃程度の範囲に保
持することが望ましい。また逆浸透装置に加える圧力を
増大すれば透過速度が増大するから工業的に有利となる
が、圧力を過度に大きくすれば膜が破壊するから、膜が
破壊しない限界内においてなるべく大きな圧力を適用す
ることが有利である。このようにして得られたＨＥＳは
、塩化ナトリウムの含有率が０．２％以下（塩化物とし
て０．１％以下）、硫酸塩１５ｐｐｍ以下であり、エチ
レングリコールの含有率は０％であつてＤＳが０．５０
〜０．５５、極限粘度は０．０９〜０．１４である。ま
た生菌および発熱性物質の存在も認められない。第五工
程において逆浸透装置（あるいは限外済過装置と逆浸透
装置）を使用すれば、有機溶剤を使用することがないか
ら公害発生のおそれがなく、有機溶剤を回収する必要が
なく、しかも精製濃縮されたＨＥＳ液を直ちに噴霧乾燥
工程に移すことができるからＨＥＳの製造を極めて能率
よく行なうことができる。

また本発明方法において限外淵過と逆浸透を併用すると
きは、ＨＥＳの血中残留時間を延長するという好ましく
ない作用をする高分子量の分画を除去することができる
からいつそう好適である。

逆浸透法を採用する場合には、溶液が細菌の繁殖しやす
い性質であるため細菌が繁殖しやすい条件となり、細菌
が繁殖すれば発熱性物質が産生されるから何らかの手段
によつて細菌の繁殖を防止しなければならない。このた
めには、逆浸透装置をあらかじめ次亜塩素酸ナトリウム
の水溶液のような殺菌剤によつて殺菌したのち、クロー
ズド・サーキツト方式によつて無菌的に操作すれば目的
を達成することができる。しかし長期間にわたつて連続
運転する場合、あるいは工業的に大規模に操業する場合
には、タローズド・サーキツト方式は運転費用が増大し
、しかも長期にわたる無菌操作は困難である。このよう
な場合には、逆浸透処理に先だつて防腐剤たとえばサリ
チル酸、安息香酸、ゾルピン酸など酢酸セルロース膜に
害を与えない防腐剤をＨＥＳ液に混合しておけは十分に
目的を達成することができる。しかもこのような分子量
が約５，０００以下、特に５００以下の防腐剤は、逆浸
透処理の段階において自動的にＨＥＳから除去されるか
らＨＥＳの製品が汚染されることはない。防腐剤の混合
割合はＨＥＳ液の重量に対して１００〜２００ｐｐｍで
十分である。以下に実施例を示して本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例によつて何らの
制限をも受けるものではない。

実施例 １ １，２００１の耐？耐圧釜に蒸留水７１５１１アミロペ
クチン含有量９９％のワキシ・コーンスターチ７９．５
５ｋｇを入れ、かきまぜながらジヤケツトに蒸気を通し
、液温９０℃で３０分加熱すると糊状化する。

この糊状物を１０℃まで冷却した後、５Ｎ一水酸化ナト
リウム水溶液８０１を加え、窒素によつて容器内の空気
を置換した後、かきまぜながらエチレンオキサイド３５
ｋ９を内圧が０，６ｋｇ／ＣＴ！ｌを超えないように徐
々に導入する。徐々に加温し、４０℃で２時間反応させ
る。水冷後６Ｎ−塩酸１１３１で中和する。次いで６０
℃に加温し、濃塩酸３７．５ｋ９を加え６０℃で反応さ
せる。反応開始後、３時間目から３０分毎に反応液の一
部をサンプリングし、粘度をウベローデ粘度計で測定し
、極限粘度が０．０９〜０，１４になつたら（約５時間
を要す）冷却し、３Ｎ一水酸化ナトリウム水溶液約１２
５１で中和し、そのＰＨを６．０土０．３に調整する。
このＰＨ調整液に活性炭３．１２ｋｇを加えてしばらく
かきまぜた後に済過する。この脱色液１，５００１１を
あらかじめ消毒した限外淵過装置（済過膜はアミコン社
製のＸＭ−３００で膜面積１０イ）を用いて、温度２０
〜３０℃、圧力３ｋｇ／Ｃｌｉの条件下で１，５００１
の処理液を約２５時間で透過させて高分子分画を除去し
、次にこの済液を逆浸透処理する。逆浸透装置はモルセ
ツプＴＣＤ型、膜はダイセル社製ＤＳＲ−２０、膜面積
１００ｒｒ１のものを使用し、次亜塩素酸ナトリウム１
２０ｐｐｍ溶液を１時間循環消毒した後に蒸留水で３０
分間ずつ２回洗浄したものである。逆浸透処理の条件と
しては温度２０〜３『Ｃ、圧力１５１＜９／Ｃｄで１，
３００１を透過させ、残液に蒸留水を加えた後に再び１
，３００１を透過させて残液を２００１とする。透過時
間は約３０時間である。この残液をそのままスプレード
ライヤーによつて乾燥粉末とした。収量５２．８ｋｇ（
収率５９．０％）、ＤＳは０．５４、極限粘度は０．１
１０、塩化ナトリウム含量０．０５％であつた。実施例
２ 脱色までは実施例１と同様に処理したが、限外済過を省
略して、脱色液をただちに逆浸透処理した。

逆浸透装置はバイオエンジニアリング社製のＲＯ型、膜
はアブコール社のＡＳ−２１５、膜面積は８ｍ２のもの
であつた。温度２０〜３０℃、平均圧力２８ｋ９／ＣＴ
ｉｌで蒸留水を加えながら透過させて、残液を２００１
とする。透過時間は約１８時間であつた。この残液をそ
のままスプレードライヤーによつて乾燥粉末とした。収
量５２！Ｉ＜ｇ（収率５８．１％）、ＤＳは０、５３、
極限粘度は０．１０２、塩化ナトリウム含量は０．０５
％であつた。実施例 ３耐酸耐圧釜に蒸留水５７．２１
を仕込んで６０℃に加温し、これにアミロペクチン含有
量９９％以上のワキシ・コーンスターチ４，６ｋ９を加
え、８５〜９０℃に３０分間加熱する。

得られた糊状物に５Ｎ一水酸化ナトリウム水溶液１２．
６６１を加え、反応容器を密閉した後に窒素によつて容
器内の空気を置換する。次いで容器内の圧力が０．６ｋ
ｇ／へを超えないように注意しながらエチレンオキサイ
ド２．８ｋ９を徐々に導入し、４０℃で２時間反応させ
る。反応液を冷却し、６Ｎ一塩酸で中和した後に濃塩酸
３ｋ９を加え、６０〜６２℃で加水分解を行なう。３時
間後から３０分ごとに反応液の一部をサンプリングし、
極限粘度が０．０９〜０．１４になつたら冷却し、５Ｎ
一水酸化ナトリウム水溶液で中和する。

この溶液に活性炭２５０９を加え、しばらくかきまぜた
後に済過する。この脱色液にサリチル酸２４９および蒸
留水１２１を加えて得た液を逆浸透処理する。逆浸透装
置はバイオエンジニアリング社製のＲＯ型で、膜はアブ
コール社製ＡＳ−２３０、膜面積は８イであつた。この
装置にあらかじめ次亜塩素酸ナトリウムの１２０ｐｐｍ
の水溶液を１時間循環し、さらに蒸留水によつて２回洗
浄して使用した。処理条件は温度２０〜３０℃、平均圧
力２８ｋｇ／〜である。前記の脱色液に蒸留水を加えな
がら上記の逆浸透装置によつて処理する。逆浸透処理の
終点は、透過液に硝酸銀水溶液を加えても白濁を生じな
い時点とする。この時までに要した透過時間は約７時間
であつた。なお、残液（濃縮液）が２０１になるまで透
過させ、この残液をそのままスプレードライヤーによつ
て乾燥し、粉末製品を得る。収量４，１ｋｇ（収率５７
，４％）、ＤＳは０，５２、極限粘度は０．１０５、塩
化ナトリウム含量は０．１２％、着色度（ｂ値）は＋０
，６であつた。この実施例におけるサリチル酸は安息香
酸で代替してもよい。また逆浸透装置が細菌で汚染しな
いように注意して保存すれば、２回目以後は逆浸透装置
の殺菌を省略することができる。なお、参考として実施
例３で得たＨＥＳの分子量分布を図示すると、添付の第
１図のとおりである。

使用した装置は、日立製作所製の高速液体クロマトグラ
フ装置６３５型であつて、カラム（内径８ｍｍ１長さ１
５０？）は昭和電工（株）製のＳＨＯＤＥＸ−ＨＣｌ２
５Ｓ（内径８關、長さ５０ｃ７ｎ）１本と同社製ＳＨＯ
ＤＥＸ−ＨＰｌ７５（内径８ｍｍ１長さ５０（７Ｌ）２
本を直列に接続して使用した。ＨＥＳの２％水溶液３０
μｌを注入し、水を用いて１．２ｍ１／分の流速で溶出
させ、差動屈折計を検出器として溶出曲線を作製した。
測定条件はポンプ圧力９０ｋ９／ｄとし、検出器の感度
として４×１０−５をとり、記録計のチヤート・スピー
ドは５ｍｍ／分として。標準資料としては、デキストラ
ンＴｌｌＯｌデキストランＴ−７０、デキストランＴ４
Ｏ、デキストランＴ−２０１デキストランＴ−１０（以
上いずれも濃度２％）、グルコース（濃度０．７％）を
用いて分子量分布の規準を定めた。また着色度（ｂ値）
の測定は、得られたＨＥＳを６％水溶液となし、この水
溶液について測色色差計（デジタル測色色差計ＮＢ−１
０１Ｄ型、日本電色工業製）で測定する。デジタル表示
のｂ値をもつて着色度とする。実施例 ４ 耐酸耐圧釜に蒸留水３２．５１を仕込んで６０℃に加温
し、これにアミロペクチン含有量９９％以上のワキシ・
コーンスターチ４．６ｋ９を加え、８５〜９０℃に３０
分間加熱する。

得られた糊状物を６０℃まで冷却し、濃塩酸２，８ｋ９
を加えて６０〜６２℃で加水分解を行なう。３時間後か
ら３０分ごとに反応液の一部をサンプリングし、極限粘
度が０．０９〜０．１４になつたら冷却し、５Ｎ一水酸
化ナトリウム水溶液で中和したのち、更に５Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液９．２７１を加え、反応容器を密閉した
後に窒素によつて容器内の空気を置換する。

次いで容器内の圧力が０．６ｋｇ／ＣＴｉｌをこえない
ように注意しながら、エチレンオキサイド２，８ｋ９を
徐々に導入する。徐々に加温して４０℃で２時間反応さ
せる。７１＜．冷後６Ｎ一塩酸で中和し、そのＰＨを６
．０±０．３に調整する。

この溶液に活性炭２５０９を加えてかきまぜた後に淵過
する。更にこの操作を２回くり返して脱色する。あとの
精製処理方法は実施例３と同一である。収量３．６ｋ９
（収率５０％）、ＤＳは０．５２、極限粘度は０．１０
８、塩化ナトリウム含量は０．１１％、着色度（ｂ値）
は＋１．７であつた。実施例 ５ １，２００１の耐酸耐圧釜に蒸溜水７１５１１アミロペ
クチン含有量９９％のワキシ・コーンスターチ７９．５
ｋ９を入れ、かきまぜながらジヤケツトに蒸気を通し、
液温９０℃で３０分加熱すると糊状化する。

この糊状物を１０℃まで冷却した後、５Ｎ一水酸化ナト
リウム水溶液８０１を加え、窒素によつて容器内の空気
を置換した後、かきまぜながらエチレンオキサイド３５
ｋｇを内圧が０．８ｋ９／ＣＴＩを超えないように徐々
に導入する。徐々に加温し、４０℃で２時間反応させる
。水冷後６Ｎ−塩酸１１３１で中和する。ついで６０℃
に加温し、濃塩酸３７。５１＜ｇを加え、６０℃で反応
させる。

反応開始后３時間目から３０分毎に反応液の一部をサン
プリングし、粘度をウベローデ粘度計で測定し極限粘度
が、０．０９〜０．１２になつたら（約５時間を要す）
冷却し、３Ｎ一水酸化ナトリウム溶液１２５１で中和し
、そのＰＨを６．０＋０．２に調整する。このＰＨ調整
液に活性炭３，１ｋｇを加えてしばらくかきまぜた後、
ろ過する。この済液１，５００１をあらかじめ消毒した
超精密済過機（ＳＦ−１０型、ギアサイズ０．０１μ（
株）クラレ製）を用いて圧力１．５ｋｇ／（−１ｉ１で
ろ過して高分子分画部分を除去し、次にこの淵液にサリ
チル酸１５０９を加えたのち逆浸透処理をする。逆浸透
装置は予め洗浄、消毒したバイオエンジニアリング（株
）製のＲＯ型、膜はアヴコ一社製ＡＳ−２３０１膜面積
８ｒｒ１を用い、温度２０〜３０℃、入口圧力３３ｋｇ
／（−１！１１出口圧力２３ｋ９／ＣＴｌ（平均圧力２
８ｋｇ／ＣＩｉ）で運転する。逆浸透処理の終点は適定
法により塩素を定量すると０．０１９％である。約１８
時間を要する。この濃縮液を二流体ノズル方式のスプレ
ードライヤーＳ−２５Ｎ型（ニロ社製）を用い、入口温
度１９０゜Ｃ、出口温度１１０℃で噴霧乾燥する。収量
５２．８ｋ９（収率５９．０％）、ＤＳは０．５４、極
限粘度は０．１１０、塩化ナトリウム含量は０．０５％
である。実施例 ６脱色炭処理まで実施例５と同様に処
理し、処理液を実施例５と同一条件で逆浸透処理する。

得られた２００１の処理液を超精密ろ過機（ＳＦ−１０
型、ボアサイズ０．０１μ、（株）クラレ製）を用いて
圧力２．０ｋ９／ｄで淵過し、炉液は実施例５と同様に
噴霧乾燥する。収量５２．５ｋ９（収率５８．９％）、
ＤＳは０．５３、極限粘度は０．１０７、塩化ナトリウ
ム含量は０．０５％である。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の方法によつて得られるＨＥＳの一例の
分子量分布を示すグラフであつて、グラフの上部におい
てＭＷという符号を有する尺度が分子量を表わし、縦軸
は分布割合（％）を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アミロペクチン含量９９％以上のワキシ・コーンス
   ターチを糊化しアルカリの存在下において、これにエチ
   レンオキサイドを作用させてハイドロキシエチル基の置
   換度が０．５０〜０．５５の範囲になるまでハイドロキ
   シエチル化し、つぎにこのハイドロキシエチルデンプン
   の置換度に実質的な変化を与えることなく極限粘度が０
   ．０９〜０．１４の範囲になるまで酸加水分解によつて
   低分子化するか、あるいはエーテル化と酸化水分解の順
   序を逆に行ないさらに脱色処理および水、塩類および分
   子量５０００以下の低分子物質を透過する半透膜を用い
   る逆浸透処理を経て乾燥することを特徴とする置換度が
   ０．５０〜０．５５で極限粘度が０．０９〜０．１４の
   ハイドロキシエチルデンプンの製造方法。 ２ 逆浸透処理の前または後に限外濾過を行なう特許請
   求の範囲第１項に記載の方法。 ３ ハイドロキシエチルデンプンの極限粘度が０．０９
   〜０．１２である特許請求の範囲第１項または第２項に
   記載の方法。 ４ 逆浸透処理をするハイドロキシエチルデンプン溶液
   に防腐剤を混入する特許請求の範囲第１項ないし第３項
   のいずれかに記載の方法。