CN100453558C - 用于不同分子量和不同替代度的羟乙基淀粉的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域,它涉及的是用于不同分子量和不同替代度的羟乙基淀粉的制备方法。其过程是在一定浓度的盐酸中加入一定比例的玉米淀粉,在规定的温度下进行水解反应,所得的水解反应液调整pH6.0~6.5后,在碱性条件下加入环氧乙烷进行羟乙基化,然后再加热、过滤、超滤和喷雾干燥等处理得羟乙基淀粉。它主要的操作特征是在它的全部制备过程中是以纯净水为分散介质,而无任何有机溶剂;在水解后不经离心、防爆干燥操作而直接进行羟乙基化反应;在羟基化过程中是在低温环境下加入环氧乙烷;在后处理中,采用先进的超滤技术来调控羟乙基淀粉的分子量分布以及去除反应的残留物和副产物。本方案具有环保、安全、工时短、成本低、质量高的特点。

Description

用于不同分子量和不同替代度的羟乙基淀粉的制备方法
技术领域:
本发明属于医药领域,它具体涉及一种作为血浆代用品的不同分子量和不同替代度的羟乙基淀粉的制备方法。
背景技术:
自20世纪30年代,明胶胶体代血浆问世以来,至今已有近80年的历史。第一次世界大战期间发明了人工合成的聚乙烯吡咯烷酮(PVP),二战中又出现了微生物合成的右旋醣酐(Dextran),70年代中期美国研制出羟乙基淀粉(HydroxyethylStarch,HES),我国由中国协和医科大学、中国医学科学院输血及血液研究所,于1958年和1967年分别研究成功右旋醣酐和羟乙基淀粉,并在国内迅速形成产业化,这对我国预防和治疗低血容量和休克患者发挥了重大作用,挽救了难以计数的生命。在临床上,羟乙基淀粉常用做容量治疗,静脉给药后,可迅速增加血容量,常用于救治因大出血,烧伤或其他外伤引起的休克或出血症,能防止回流血容量引起的循环障碍造成的各器官血流量、氧供量减少而出现的器官功能衰竭。几十年的实验研究与临床应用实践表明,从临床应用安全和血浆扩容量效果评价,羟乙基淀粉已成为世人用于治疗失血性和各种原因引起的休克病人的首选药品——血浆代用品。国外报导自1978年至1992年15年间,临床使用明胶、右旋醣酐、羟乙基淀粉三种血浆代用品数量比较,至1992年羟乙基淀粉用量是前二种10倍以上;在安全性方面,以临床最为忧心的过敏反应看,也是羟乙基淀粉为最低(0.054%),只相当于明胶的1/6,右旋醣酐的1/4.7,甚至比人白蛋白还低一倍;再加上原料来自天然玉米,既容易得到又价廉物美,而且工艺相对较简,便于推广生产。另由于羟乙基淀粉的化学组成和结构类似于人体肝醣原,在血管内循环易于代谢,绝大部分从尿中排出,因而在器官内几乎无积蓄,广大临床工作者都乐于采用。
在国外,羟乙基淀粉氯化钠注射液在不同国家,其临床上所选品种有所不同,在美国市场上羟乙基淀粉平均分子量是480KD万,主要由美国杜邦公司(DuPont)生产,商品各为HESPan,该产品在美国应用广泛,其血容量扩充大,持久而有效。6%(480/0.7)的作用时间平均为24h,性能上的缺陷是其对凝血系统有影响和在体内畜积,及其价格昂贵($ 43/500ml 6%480/0.7)因而限制了它在临床上的应用。在欧洲市场上,德国费森尤斯卡比公司(Fresenius kabi)于1982年开发成功了商品名为贺斯(HAES)200/0.5羟乙基淀粉产品,该产品占据欧洲市场70%以上,并于1999年被准进入中国市场,该产品平均分子量200KD,取代度0.43-0.55,用于血浆代用品,扩容强度大,6%HES扩容效力为100%,扩容有效时间4-8小时,半衰期为3-4小时,过敏发生率低,是欧洲血浆代用品市场上的主导产品,最近费森尤斯卡比公司又推出新一代羟乙基淀粉产品Voluven其平均分子量为130KD,取代度为0.4,他们认为更低的分子量和低摩尔置换度,能进一步提高产品安全性和有效性。通过对羟乙基淀粉化学结构特点与生理功能之间关系的研究表明,羟乙基淀粉平均分子量越大其扩容强度越大,分子量大小决定扩容效力,置换度大小决定其血循环内半衰期长短,纵观国外羟乙基淀粉发展可以看出,羟乙基淀粉正从高分子量高摩尔置换度向着中低分子量和低置换度产品发展。国产羟乙基淀粉40或20产品(706代血浆),由于分子量较低,而置换度又偏高(0.8-1.2),血浆扩容效果较差,血循环内半衰期较短,抗失血性休克功能较低,在国内临床主要用于改善血流动学、治疗循环或微循环障碍患者。
制备羟乙基淀粉通常要经过水解和羟乙基化步骤,纵观国内外相关文献及专利,水解和羟乙基化工艺是不尽相同的。就水解而言,大体可分为:酸水解、酶水解、甲醇-酸水解。美国专利曾采用酸水解(U.S.Pat.No.4,016,354),虽其操作较简单,但反应时间较长,特别是分子量分布较宽;酶水解也有相关专利(U.S.Pat.No.4,629,698),但因为其成本较高不利于工业化生产以及酶本身就是一种致敏源,所以一般很少采用;甲醇-酸水解也有较多的报道,我们国家生产的‘706’代血浆就是采用这种方法进行水解,国外也有类似专利(U.S.Pat.No.5,218,108),因为甲醇是一种易燃易爆有毒的有机溶剂,对环境污染,生产又难以保证安全。对于羟乙基化而言,一种是以水为羟乙基化反应的分散介质(U.S.Pat.No.4,629,698、U.S.Pat.No.5,218,108),我们国家生产的‘706’代血浆就是采用这种方法进行羟乙基化;另一种是以有机溶媒异丙醇为分散介质(U.S.Pat.No.4,016,354)。虽然淀粉在有机溶剂中分散得更好,但异丙醇也相应的带来了后处理困难、流程长、成本高等诸多缺陷,它并不适合在我国用于工业化生产。
从以上内容可看到,制备羟乙基淀粉的工艺有多种,但均离不开用有机溶剂作为反应介质或纯化产品。本专利关于羟乙基淀粉的制备方法是针对上述国内外工艺中存在的问题研发出的一条全新的制备工艺。
国产羟乙基淀粉(20/0.8、40/0.8)采用甲醇为酸水解介质,存在安全、环保等重大隐患和操作复杂、工艺流程长、成本高等难以克服的缺点;再加上限于国内当时技术条件,对制品分子量分布也很难控制;国外在羟乙基化工艺中,仍多采用以异丙醇为羟乙基化反应的悬浮介质,导致生产后工序要经过丙酮、乙醇、水等多次清洗,造成操作难、流程长、安全和环保等均难以保证等严重问题。
发明内容:
本发明的目的是为克服已有技术羟乙基淀粉制备工艺中存在的安全环保重大稳患、工艺流程长、成本高、操作难度大的问题特提出本方案——用于不同分子量和不同替代度的羟乙基淀粉的制备工艺,它采用新工艺,避免了有机溶剂的分散介质,实现了周期短、成本低而功能好的产品,达到国际同类产品的先进水平。
按如上构思,本方案所提出的用于不同分子量和不同替代度的羟乙基淀粉的制备方法,其特征是它的操作特点为①在它的全部制备过程中以纯净水为分散介质,而无任何有机溶剂;②在水解后不经离心和防爆干燥操作而直接进行羟乙基化反应;③羟基化过程中是在低温环境下加入环氧乙烷;④在后处理中,采用超滤技术来调控羟乙基淀粉的分子量分布以及去除反应的残留物和副产物,它的工艺过程包括:
①酸水解中玉米淀粉在纯净水中浓度为30~50%(W/V)所用的盐酸浓度为2~3mol/L,水解温度为50℃~60℃,水解时间按制品分子量而控制在1~4小时;
②羟乙基化中水解淀粉在纯净水中浓度为20~40%(W/V),碱浓度为0.5~1.0mol/L、按制品摩尔替代度确定环氧乙烷加入量为20~50%(W/V),在料液温度降为1~5℃时加入环氧乙烷,加完后升温至35~45℃,反应时间按制品摩尔替代度控制3~5小时,并在室温下放置过夜;
③在羟乙基化后纯化工艺中,羟乙基淀粉料液经过活性炭脱色和过滤后,再用超滤和喷雾干燥手段得羟乙基淀粉。
在本方案中,制备过程中所用的玉米淀粉为医用级玉米淀粉。在超滤操作中,在羟乙基淀粉料液为50~60℃、6~10%(W/V)的条件下加入1~3倍的纯净水,用8KD~100KD超滤膜进行超滤。所制得的羟乙基淀粉平均分子量范围为20KD~450KD,摩尔替代度范围为0.4~0.8。
采用本方案能体现如下的优越性:本发明的内容即以纯净水为全部生产工艺的分散介质,不用任何有机溶剂,从根源上避免了国内外现有生产工艺中所用的甲醇、异丙醇、丙酮、乙醚和乙醇等所带来的环境污染、生产不安全、操作流程长、成本高等重大难以克服的问题;②羟乙基化过程中,控制温度在5℃以下加入环氧乙烷,并在全封闭反应釜内进行反应。从而最大限度地避免了环氧乙烷的挥发,确保生产和人员安全;③在产品的后处理中,采用了利于工业化生产的超滤技术,使得我们的制品中环氧乙烷残留量及其它杂质均可去除到最低限度,既确保临床使用安全,又显著地改善产品外观质量,如国产‘706’制品长期存在颜色微黄和轻微乳光现象,我们新工艺产品已达到了无色透明,与国际同类先进制品水平相当;④在已有技术的操作中有副产物产生,在后续处理中又没有一种好的方法去除副产物,所以在离心后要费很大功夫刮去沉淀表面的黄色杂质,而且在羟乙基化时,水解淀粉又要重新配成悬浮液及糊化才能进行羟乙基化反应,本发明在水解后直接进行羟乙基化反应,从而使制备时间大大缩短,所用设备也相应简化;⑤由此可以看出,本发明的上述制备羟乙基淀粉的新工艺,具有环保、安全、工时短、成本低等特点(表1)。以此新工艺生产出的制品质量不论主要理化指标或生物学药效学实验结果均优于国内‘706’制品(表2,图2、4),并与国外同类先进制品比较总体质量水平相当,而抗休克药效学试验中动物存活率,我们新工艺产品高于国外品(表2,图1、3)。
附图说明:
图1是由本发明方法制得的HES200/0.5与对照品HES200/0.5 HPLC法分子量测定谱图。
图2是由本发明方法制得的HES40/0.8与国产‘706’(40/0.8)HPLC法分子量测定谱图。
图3是由本发明方法制得的HES200/0.5与对照品HES200/0.5抗休克试验动物存活率比较。
图4是由本发明方法制得的HES40/0.8与对照品HES40/0.8抗休克试验动物存活率比较。
具体实施方式:
以下通过具体例来说明本发明的技术内容。
实例1(中分子以HES 200/0.5为例)
将医用级玉米淀粉10Kg加入到50~55℃、20L 2~3mol/L的盐酸中,充分混匀,待料液升至规定水解温度时,开始计时搅拌反应2~2.5小时。水解完成后,在全封闭夹层反应釜内用4mol/L的NaOH调反应液PH 6.0~6.5,并再次加入4mol/L的NaOH至NaOH终浓度为0.5~1.0mol/L,在加入环氧乙烷以前,先将料液冷却至1~5℃左右,在搅拌的状态下,加入20~30%的环氧乙烷,待料液与环氧乙烷混匀后,再将反应液升温至35~40℃搅拌反应3~4小时。羟乙基化完成后,停止搅拌,静置12小时以上。后处理前,先刮去反应液上层的白色泡沫,用2~3mol/L的盐酸调反应液PH6.0~6.5,再按重量/体积比0.5~1.0%的量加入活性炭或白陶土等医用吸附剂并充分混合均匀后,于90~100℃范围保持0.5~2小时,待料液冷却至60~80℃时,分别用1.0um、0.45um钛棒依次过滤,所得羟乙基淀粉在6~10%的条件下以10KD滤膜进行超滤,所加入的纯化水为料液的1~3倍,过程中温度保持在50~70℃,以便达到良好的超滤效果。之后,若要制备成粉剂,可直接将料液进行喷雾干燥或者真空干燥;若要制备成大输液,应先调PH4.0~7.0、羟乙基淀粉浓度为6.0~6.3%、Nacl含量为0.90~0.95%,再按重量/体积比0.2~0.5%的量加入活性炭或白陶土等医用吸附剂并充分混合均匀后,于90~100℃范围保持0.5~1小时,待料液冷却至50~70℃时,分别用0.45um、0.22um钛棒依次过滤得最终产品。由上述发明方法制备的HES 200/0.5和国外同类制品分子量分布的HPLC图谱如图1所示。抗失血性休克药效学试验结果如图3所示。
实例2(低分子以HES 40/0.8为例)
将医用级玉米淀粉10Kg加入到55~60℃、20L 2~3mol/L的盐酸中,充分混匀,待料液升至规定水解温度时,开始计时搅拌反应1.5~2.0小时。水解完成后,在全封闭夹层反应釜内用4mol/L的NaOH调反应液PH6.0~6.5,并再次加入4mol/L的NaOH至NaOH终浓度为0.5~1.0mol/L,在加入环氧乙烷以前,先将料液冷却至1~5℃左右,在搅拌的状态下,加入40~50%的环氧乙烷,待料液与环氧乙烷混匀后,再将反应液升温至35~40℃搅拌反应3~4小时。羟乙基化完成后,停止搅拌,静置12小时以上。后处理前,先刮去反应液上层的白色泡沫,用2~3mol/L的盐酸调反应液PH6.0~6.5,再按重量/体积比0.5~1.0%的量加入活性炭或白陶土等医用吸附剂并充分混合均匀后,于90~100℃范围保持0.5~2小时,待料液冷却至60~80℃时,分别用1.0um、0.45um钛棒依次过滤,所得羟乙基淀粉在6~10%的条件下以10KD滤膜进行超滤,所加入的纯化水为料液的1~2倍,过程中温度保持在50~70℃,以便达到良好的超滤效果。之后,若要制备成粉剂,可直接将料液进行喷雾干燥或者真空干燥;若要制备成大输液,应先调PH4.0~7.0、羟乙基淀粉浓度为6.0~6.3%、Nacl含量为0.90~0.95%,再按重量/体积比0.2~0.5%的量加入活性炭或白陶土等医用吸附剂并充分混合均匀后,于90~100℃范围保持0.5~1小时,待料液冷却至50~70℃时,分别用0.45um、0.22um钛棒依次过滤得最终产品。由上述发明方法制备的HES 40/0.8与国内同类制品分子量分布的HPLC图谱如图2所示。抗失血性休克药效学试验结果如图4所示。
  内容   国内原工艺   国外工艺   本工艺
  工艺时间   72小时   平均48小时   28小时
  *成本   100%   200%   60%
  安全   不安全   有隐患   安全
  环境   严重隐患   有污染   无污染
表1.本发明工艺与其它同类工艺比较
*注,成本的原工艺为100%,其它作相对比较
Figure C20051013602600121
表2制品主要理化质量比较
注:按中国药典(2000)规定的澄情度检查,0为肉眼基本见不到乳光。*国外与国内‘706’(40)对照品n=3~5。

Claims (4)

1、一种用于不同分子量和不同替代度的羟乙基淀粉的制备方法,其特征是它的操作特点为①在它的全部制备过程中以纯净水为分散剂,而无任何有机溶剂;②在水解后不经离心和防爆干燥操作而直接进行羟乙基化反应;③羟乙基化过程中是在低温环境下加入环氧乙烷;④在后处理中采用超滤技术来调控羟乙基淀粉的分子量分布及去除反应的残留物和副产物,
它的工艺过程包括:①酸水解中,玉米淀粉在纯净水中浓度为30~5 %(W/V),所用的盐酸浓度为2~3mol/L,水解温度为50℃~60℃,水解时间按制品分子量而控制在1~4小时;
②羟乙基化中,水解淀粉在纯净水中浓度为20~40%(W/V),碱浓度为0.5~1.0mol/L、按制品摩尔替代度确定环氧乙烷加入量为20~50%(W/V),在料液温度降为1~5℃时加入环氧乙烷,加完后升温至35~45℃,反应时间按制品摩尔替代度控制3~5小时,并在室温下放置过夜;
③在羟乙基化后纯化工艺中,羟乙基淀粉料液经过活性炭脱色和过滤后,再用超滤和喷雾干燥手段得羟乙基淀粉。
2、如权利要求1所述的制备方法,其特征在于制备所用的玉米淀粉为医用级玉米淀粉。
3、如权利要求1所述的制备方法,其特征是在超滤操作中,在羟乙基淀粉料液为50~60℃、6~10%(W/V)的条件下加入1~3倍的纯净水,用8KD~100KD超滤膜进行超滤。
4、如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所制得的羟乙基淀粉平均分子量范围为20KD~450KD,摩尔替代度范围为0.4~0.8。
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