TWI396559B - 乙醯胺苯酚組合物 - Google Patents

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Description

乙醯胺苯酚組合物
本發明係關於一種液態可注射之組合物，其係包含乙醯胺苯酚、羥乙基澱粉、及至少一種滲透壓度(osmolality)劑。此外，本發明係關於一種用於預防及治療疼痛及發燒的醫藥組合物，其係包含該可注射之組合物。另外，本發明係關於一種用於製造該組合物之方法，以及一種包含該液態可注射之組合物的容器。
多年來已知乙醯胺苯酚(acetaminophen；paracetamol)於水氣存在下(尤其是於含水溶液存在下)會被水解成對-氨基苯酚，接著對-氨基苯酚會自我轉換成奎寧-亞胺(quinine-imine)。當溫度提升或曝露於光線下時，受到分解之乙醯胺苯酚的重量會增加。
此外，已廣泛地描述乙醯胺苯酚在含水溶液中的不穩定性係歸因於該溶液之pH值。因此，根據公開文獻「Stability of aqueous solution of N-acetyl-p-aminophenol(Koshy K.T. and Lach J. I. J. Pharm. Sci.,50(1961)，113頁至118頁)」，在含水溶液中的乙醯胺苯酚是不穩定的，這項事實主要與在酸性及鹼性環境中的水解作用有關。該分解作用在pH靠近6時是最小的。
除了水解作用以外，乙醯胺苯酚分子獨立地發生另一種涉及形成奎寧-亞胺的分解作用，該奎寧-亞胺可輕易地聚合而產生含氮的聚合物。
該等聚合物(尤其是源自於N-乙醯基-對-苯醌亞胺(NAPBQI)者)已被進一步描述為乙醯胺苯酚的有毒代謝物，其賦有顯著的細胞毒性及溶血功效。
於習知技術中並考量針對藥物實務規定對於品質控制之要求，乙醯胺苯酚在含水溶液中的穩定性從而不足，且無法配製用於注射之液態醫藥組合物。因此，尚未成功地製備以乙醯胺苯酚為基質之用於非口服給藥(parenteral administration)的液態醫藥製劑。
已進行許多試驗以減緩乙醯胺苯酚在含水溶液中的分解。在一些成果中，藉由添加EDTA以減緩乙醯胺苯酚的分解速率。
US-6,028,222描述一種液態製劑，其主要由分散在一含水介質中的乙醯胺苯酚所組成，該含水介質含有一緩衝劑及由一自由基清除劑(scavenger)與一自由基拮抗劑所組成之群組的至少一者。為了避免分解，經由灌入(bubbling)一不溶於水的惰性氣體(例如氮氣)至該含水製劑，以將乙醯胺苯酚溶液去氧。
WO-A1-2004/071502揭露一種乙醯胺苯酚之可注射之液態醫藥製劑，其包含乙醯胺苯酚、一含水溶劑、一pKa為4.5至6.5之間之緩衝物、一等張劑及一乙醯胺苯酚雙體(dimer)。該乙醯胺苯酚雙體係用作為含有乙醯胺苯酚之含水製劑的穩定劑。
WO-A2-2009/047634揭露一種乙醯胺苯酚之含水製劑，其包含200至1400毫克乙醯胺苯酚、及200至10000毫克甘露醇。為了穩定該製劑而防止分解，其使用了普維酮(povidon)及磷酸二氫鈉。
EP-A1-1 992 334揭露一種液態之氧化穩定性的製劑，其包含乙醯胺苯酚及一含水溶劑，其中該製劑之特徵在於pH係5.0至6.0之間，且氧濃度係低於2 ppm。因此，所述製劑必然需要一去氧步驟，以穩定該乙醯胺苯酚製劑。
EP-A1-1 752 139揭露一種液態含水製劑，其包含乙醯胺苯酚及一選自以下群組之抗氧化劑：抗壞血酸、N-乙醯基-左旋-半胱胺酸、及含有SH-基的穩定劑。此外，必須保持氧含量低於1毫克/公升。
EP-A1-1 465 663揭露一種立即可用的醫藥乙醯胺苯酚注射溶液，其可經由將乙醯胺苯酚與水、作為唯一的共溶劑的丙烯乙二醇、及檸檬酸緩衝物混合，並加熱該溶液至70℃至130℃而得到。該乙醯胺苯酚製劑必然地需要有機溶劑，例如丙烯乙二醇。同樣的，EP-A1-1 094 802揭露一種醫藥組合物，其包含乙醯胺苯酚及乙醇與聚乙烯乙二醇。
EP-A1-1 889 607揭露一種可注射之液態乙醯胺苯酚製劑。為了防止乙醯胺苯酚在含水製劑中分解，提議使用抗氧化劑(例如，鈉甲醛亞碸(sodium formaldehyde sulfoxide))。然而，鈉甲醛亞碸會造成一定量的硫化鈉釋放出來，硫化鈉事實上是一種有機相關的焦亞硫酸鹽。已知硫化物會造成問題，且眾所周知許多人因為硫化物衍生物的存在而遭受過敏性及/或過敏反應。
本發明之目的係提供一含有乙醯胺苯酚之醫藥組合物，就氧化抵抗性及水解穩定性方面而言，該醫藥組合物具有經改進之長期穩定性。此外，提供一種用於製造乙醯胺苯酚製劑的方法，由於不需要去氧步驟且乙醯胺苯酚可在室溫下輕易地溶解於水中，因此可輕易地製備該製劑。
令人驚訝地，已發現上述問題可經由一液態可注射之組合物而解決，該組合物包含：
a)　乙醯胺苯酚；
b)　羥乙基澱粉；以及
c)　至少一種滲透壓度(osmolality)劑。
乙醯胺苯酚(acetaminophen；paracetamol)是一廣泛使用的非處方鎮痛劑(止痛劑)與退熱劑(解熱劑)。乙醯胺苯酚廣泛地用於解除發燒、頭痛、及其他輕微的疼痛，且是許多感冒與流感之治療物中的主要成分。與非類固醇抗發炎藥物(NSAIG)及鴉片止痛劑合併後，乙醯胺苯酚亦用於更嚴重的疼痛管理中(例如，癌症或手術後疼痛)。乙醯胺苯酚之IUPAC系統命名為N-(4-羥基苯基)乙醯胺。
根據本發明之液態可注射之組合物較佳係包含濃度為0.05至5.0重量%，更佳係0.5至3.0重量%，尤其是0.8至1.8重量%之乙醯胺苯酚，其中，所指的量係以該組合物之總重量計。
根據本發明之液態可注射的組合物的另一重要組分係羥乙基澱粉。令人驚訝地發現羥乙基澱粉可明顯地提升乙醯胺苯酚於一溶液中(尤其是在一含水溶液中)的溶解速率(rate of dissolution)。因此，羥乙基澱粉存在於一乙醯胺苯酚製劑中可提升乙醯胺苯酚的溶解度，因此，可在低溫下(即，在5至50℃，較佳為15至40℃，且更佳為18至30℃之溫度下)將乙醯胺苯酚快速地溶解於一含水製劑中。由於乙醯胺苯酚可在低溫下溶解於一含水製劑中，可明顯地減少製造程序期間之水解程度與氧化產物的程度。此外，羥乙基澱粉的存在明顯地降低儲存在空氣或一半透氧之容器中之含有乙醯胺苯酚之含水製劑的分解。因此，該根據本發明之液態可注射的組合物不需去氧，且最重要的是，不需儲存在氮氣氛圍下。
羥乙基澱粉(HES)係一眾所周知之合成膠體。目前全世界已將不同的HES配製品用作為膠體體積代替物，其主要是經由其分子量與羥乙基基團的醚化程度、及其他參數而區別。這類物質之最有名的代表為所謂的Hetastarch(HES 450/0.7)及Pentastarch(HES 200/0.5)。後者為目前最普遍的「標準HES」。此外，HES 200/0.62及HES 70/0.5係扮演次要的角色。所宣稱之與其分子量相關及與其他參數相關之資訊係平均數，其中，分子量係以重量平均計(Mw)，以道爾吞表達(例如，HES 200,000)，或大多縮寫成千道爾吞(例如，HES 200)。羥乙基基團之醚化程度係經由莫耳取代度(molar substitution，MS)而描述(例如，0.5時為如HES 200/0.5；MS=羥乙基基團與脫水葡萄糖單元的平均莫耳比)，或經由取代程度(DS=單羥乙基化葡萄糖或聚羥乙基化葡萄糖與總脫水葡萄糖單元的比率)描述。根據它們的分子量，臨床上使用的HES溶液係分類為高分子量(450千道爾吞)、中分子量(200至250千道爾吞)、及低分子量(70至130千道爾吞)之配製品。
根據本發明之羥乙基澱粉係受到莫耳取代度(MS)的影響。莫耳取代度(MS)之定義為每一脫水葡萄糖單元之羥乙基基團的平均數(Sommermeyer等人，Krankenhauspharmazie(1987)，第271頁至278頁)。莫耳取代度可根據Ying-Che Lee等人，Anal. Chem.(1983) 55，334，以及K.L. Hodges等人，Anal. Chem.(1979) 51，2171而測定。在這種方法中，經由在二甲苯中添加己二酸與氫碘酸(HI)而使已知量的HES進行醚裂解(ether cleavage)。接下來，使用一內標準品(甲苯)及外標準品(碘乙烷校正溶液)而經由氣體層析定量釋放的碘乙烷。莫耳取代度(MS)會影響根據本發明之羥乙基澱粉的效果。若選擇的MS太高，當使用羥乙基澱粉時，可能在循環中造成累積效果。另一方面，若選擇的MS太低，可能造成羥乙基澱粉在循環中太快速地分解，因而降低所欲的血漿半衰期(plasma half life)的期間。已證實莫耳取代度(MS)為0.3至0.7，較佳為0.35至0.5(0.35MS0.50)，更佳為0.39至小於或等於0.45(0.39MS0.45)，且尤其是大於0.4至0.44(0.4<MS0.44)的MS是有利的。
根據本發明所使用的羥乙基澱粉較佳係屬於高分子量羥乙基澱粉，且更佳係具有10,000至500,000之平均分子量(Mw)，甚至更佳為20,000至150,000之平均分子量。由於其製備情況，羥乙基澱粉並非呈一具有經界定之一致分子量的物質的形式，而是呈一不同尺寸且差異性地經羥乙基基團取代之分子之混合物的形式。因此，需要依靠統計的平均量而描述這種混合物。因此，重量-平均分子量(Mw)係用以描述平均分子量，這種平均值的一般定義已由Sommermeyer等人呈述於Krankenhauspharmazie(1987)，第271頁至278頁。
可經由GPC-MALLS之方式進行分子量測定，其使用GPC管柱(TSKgel G 6000 PW、G 5000 PW、G 3000 PW及G 2000 PW，7.5毫米×30厘米)；MALLS偵測器(DAWN-EOS；Wyatt Deutschland GmbH，Woldert)；以及RI偵測器(Optilab DSP；Wyatt Deutschland GmbH，Woldert)；於1.0毫升/分鐘之流速下的50毫莫耳濃度磷酸鹽緩衝液(pH 7.0)中。可經由ASTRA軟體(Wyatt Deutschland GmbH，Woldert)執行評估。
羥乙基澱粉較佳係可由天然或部分水解之穀物或馬鈴薯澱粉而獲得者。由於其高含量之支鏈澱粉，使用來自相對應作物之糯性(waxy)品種的澱粉(若存在有糯性品種，例如糯玉米、糯米)是特別有利的。
更可經由脫水葡萄糖單元之C2 取代與C6 取代之比率而進一步描述根據本發明之羥乙基澱粉。該比率(在本發明範疇內亦縮寫為C2 /C6 比率)意指在該羥乙基澱粉之第2位置中經取代之脫水葡萄糖單元之數目與在第6位置中經取代之脫水葡萄糖單元之數目的比率。HES之C2 /C6 比率可經由羥乙基化中所使用的含水氫氧化鈉的量而廣泛地變化。使用之氫氧化鈉的量愈多，則在該澱粉之脫水葡萄糖之第6位置之經活化而羥乙基化的羥基基團愈多。因此，C2 /C6 比率在羥乙基化期間隨著NaOH之濃度增加而降低。該測定之進行已由Sommermeyer等人呈述於Krankenhauspharmazie(1987)，第271頁至278頁。依照下方所列順序為更佳選擇：C2/C6比率較佳為3至低於8；2至7；3至7；2.5至小於或等於7；2.5至6；或4至6。
原則上，所有習知的澱粉皆適合用於製備羥乙基澱粉，主要為天然或部分水解的澱粉，較佳為穀物或馬鈴薯澱粉，尤其是具有高含量支鏈澱粉者。在一特定實施態樣中，使用來自糯性品種(尤其是糯玉米及/或糯米)的澱粉。在一特定實施態樣中，係經由水懸浮之穀物及/或馬鈴薯澱粉(較佳係稀糊化之糯玉米澱粉)與環氧乙烷反應而進行HES之製備。有利地，經由添加鹼化試劑，較佳係鹼金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀)而催化該反應。較佳地，額外添加一鹼化試劑(較佳為氫氧化鈉)至該水懸浮澱粉中。該鹼化試劑較佳係以鹼化試劑與澱粉的莫耳比為大於0.2，較佳為0.25至1，更佳為0.3至0.8的量而添加至該經懸浮的澱粉。透過羥乙基化步驟期間之環氧乙烷與澱粉的比率，可任意地將莫耳取代度(即，羥乙基基團與脫水葡萄糖單元的莫耳比)控制在所欲的MS範圍中。較佳地，環氧乙烷與懸浮澱粉間的反應係在溫度為30至70℃，較佳為35至45℃下進行。通常，在該反應後，任何環氧乙烷之殘餘物皆會被移除。在該反應之後的第二步驟，進行衍生澱粉之酸性部分水解。「部分水解」意指該澱粉之α-糖苷互聯之葡萄糖單元的水解。原則上，本技術領域之人士所習知的所有酸類皆可用於進行該酸水解，但較佳係礦物酸，尤其是鹽酸。亦可使用商業上可購得的澱粉酶而進行酵素性水解。
本發明之液態可注射之組合物所含之羥乙基澱粉的含量較佳為0.05至4重量%，更佳為0.08至2重量%，且尤佳為0.1至1.5重量%，其中係以該組合物的總重計量。
根據本發明之液態可注射之組合物的另一重要組分係一滲透壓度(osmolality)劑。根據本發明之組合物包含至少一種滲透壓度劑。較佳地，該滲透壓度劑係一等滲透壓度劑(isoosmolality agent)或一等滲透壓劑(isotonic agent)，較佳係一非離子的等滲透壓劑。
在另一較佳實施態樣中，該等滲透壓度劑係一具有2至10個碳原子的脂肪族聚羥烷醇(aliphatic polyhydroxy alkanol)，較佳係選自以下群組：甘露醇、果糖、葡萄糖、葡萄糖酸內酯、葡萄糖酸(gluconat)、及前述之混合物。
尤其較佳係甘露醇。
更佳之滲透壓度劑係選自以下群組：葡萄糖、左旋糖、葡萄糖酸葡庚糖酸鈣鹽(calcium gluconoglucoheptonate)、氯化鉀、氯化鈣、氯化鈉、及前述之混合物。
較佳地，滲透壓度劑係以0.5重量%至10重量%，更佳為1重量%至7重量%，最佳為1.5重量%至5重量%，且尤佳為2重量%至4重量%之量存在。所指的量係以該組合物之總重量計。
根據本發明之組合物的較佳滲透壓度為250毫滲透壓/公斤至400毫滲透壓/公斤，更佳為290毫滲透壓/公斤至340毫滲透壓/公斤。
有利地，根據本發明之液態可注射之組合物額外地包含一緩衝劑。可使用之緩衝物係可與人體之非口服給藥相容的緩衝物，其pH可在4與8之間調整。較佳的緩衝物係以鹼金屬或鹼土金屬之醋酸鹽或磷酸鹽為基質。更佳之緩衝物係以鹽酸或氫氧化鈉調整至所需pH的醋酸鈉/氫磷酸鹽。該緩衝劑更佳係選自以下群組：以醋酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、及前述之混合物為基質之緩衝物。尤佳係一醋酸鹽/檸檬酸鹽緩衝劑。特定言之，當該緩衝物為醋酸鈉/檸檬酸鈉，且係以醋酸調整所需的pH時，可達到好的結果。
另一較佳的緩衝物系統包含磷酸鹽，較佳為磷酸氫二鈉與磷酸。
為了更改進存在於本發明之液態可注射之組合物之乙醯胺苯酚的水解穩定性，該組合物之pH係刻意地調整至pH值為4至8，較佳係4.5至6.5，且更佳係5.0至6.0。
根據本發明之液態可注射之組合物較佳係含水的。由於在本發明之液態可注射之組合物中的乙醯胺苯酚之經改進的溶解度，因此不需要有機溶劑(例如，醇類及/或二醇類)。因此，根據本發明之一較佳實施態樣，該液態組合物實質上不含有機溶劑，尤其實質上不含二醇類及/或醇類。在本發明含意中，「實質上不含」意指該液態組合物含有少於10重量%，較佳係少於5重量%，更佳係少於2重量%，且尤其為0重量%之各組分，其中所指的量係以該組合物之總重量計。
根據一尤其較佳之實施態樣，該液態可注射之組合物係含水的且包含：
a) 9至11毫莫耳/公升檸檬酸鹽；
b) 20至36毫莫耳/公升醋酸鹽；以及
c) 29至33公克/公升甘露醇。
根據本發明之組合物可更包含可與人體非口服投藥相容之添加劑或活性成分。
根據本發明之液態可注射之組合物係適宜用作為一種醫藥組合物。據此，本發明之另一實施態樣係一種醫藥組合物，其包含本發明之液態可注射之組合物。
特定言之，本發明之醫藥組合物係用於預防及治療疼痛及/或發燒。較佳地，該醫藥組合物係經由注射或輸液而投予至人體。
可輕易地製備根據本發明之組合物。由於在一含有乙醯胺苯酚之含水製劑中存在有羥乙基澱粉，可增進乙醯胺苯酚之溶解速率，且同時可防止分解(水解以及氧化分解)，故於羥乙基澱粉存在下，將乙醯胺苯酚溶解於一溶劑，對於本發明之組合物的製造方法是有利的。由於改進了乙醯胺苯酚之溶解速率(甚至於實質上不含有有機溶劑之含水製劑中)，相較於習知技術中所揭露之製備乙醯胺苯酚製劑的方法，本發明之組合物之製造方法可在較低溫下進行。
本發明之另一實施態樣係一種製造本發明之組合物的方法，包含在羥乙基澱粉存在下，將乙醯胺苯酚溶解於一溶劑中的步驟。
以上已界定用於本發明方法中的羥乙基澱粉。較佳地，該溶劑係一含水溶劑，較佳為水。由於本發明之組合物不一定需要有機溶劑，尤其不需要有機醇類及/或二醇類，故本發明之方法可在一含水溶劑中進行，該溶劑較佳係實質上不含有機溶劑，特別是實質上不含醇類及/或有機二醇類。
較佳地，該乙醯胺苯酚係在羥乙基澱粉存在下，於溫度為5至50℃，較佳係15至40℃，更佳係18至30℃下溶解。
由於所得製劑對氧化具穩定性且可儲存於空氣中，故本發明方法之另一優點係該方法不需去氧步驟。因此，根據本發明方法之一較佳實施態樣不包含一去氧步驟。
本發明之另一實施態樣係一種容器，其含有本發明之組合物。該容器可由一有機聚合物所製成。
由於本發明之組合物對於來自大氣之氧氣所造成的氧化並不敏感，故可使用氧氣可通透之由有機聚合物所製成的容器。例如由有機聚合物所組成之樣品瓶(vials)的容器是有利的，蓋因其不會破裂且可更輕易地處理。
較佳地，該有機聚合物係可半透氧的，較佳係選自聚乙烯或聚丙烯。
根據另一實施態樣，該包含根據本發明之組合物的容器係一由不透氧性之材料(較佳係玻璃材料)所組成的容器。
本發明之另一實施態樣係羥乙基澱粉之用途，較佳係如以上所界定之羥乙基澱粉的用途，其係用於提升乙醯胺苯酚於一含水溶液中的溶解速率。較佳地，該羥乙基澱粉係用於溶解乙醯胺苯酚，較佳係於溫度為5至50℃，較佳係15至40℃，更佳係18至30℃下溶解。
實施例
I.　組合物F1至F4
製備本發明之四種不同的組合物(F1至F4)，並測定羥乙基澱粉(HES)對於乙醯胺苯酚粉末(F1至F4皆相同)之溶解速率的效果。溶解速率係在22℃下測定。
表1中所指之組分的量係重量百分比(重量%)。
考量完全溶解乙醯胺苯酚所需的時間，而以目視方式測定該組合物之溶解速率。以下列順序分類該等觀察，其中「+++」表示最高溶解速率，其意指最短時間內完全溶解乙醯胺苯酚，以及「+」表示最低溶解速率，其意指需要最長時間以完全溶解乙醯胺苯酚。
II.組合物C1至C10及E1
製備十一種不同的組合物(C1至C10相當於比較例，以及E1係一根據本發明之實施例)以測定所選定之組分的效果及乙醯胺苯酚在一含水溶液中的穩定性。
表2中所指的量係重量百分比。
各組合物在40、55、及70℃下，儲存於一50毫升玻璃樣品瓶容器(具有橡膠瓶塞及金屬瓶帽)內15天後，經由監測各製劑之顯色程度(其反應產物之穩定性)而測定組合物之穩定性。在測試程序之前，於一高壓滅菌器中將該等樣品於121℃/15分鐘下滅菌。
該等組合物之穩定性係經由目視方式測定，並以下列順序分類，其中「無色」表示最高穩定性，且「黑色，可見顆粒」表示最低穩定性：無色>近乎無色>淡無色>淡棕色>淡黃色>近棕色>近黃色>粉紅色>粉紅棕色>黃色>黃棕色>棕色>深棕色>深黃棕色>深黃色>深棕色，可見顆粒>黑色，可見顆粒。
根據表2中所提供的結果，顯然羥乙基澱粉(HES)對於穩定在一含水溶液中的乙醯胺苯酚扮演重要角色，其使乙醯胺苯酚在室溫下溶解於含水溶液中，以及在含水溶液中與乙醯胺苯酚建立有助益的交互作用。
III.組合物E2至E6及C11至C15
根據本發明之組合物E2至E6與非根據本發明之組合物C11至C15之比較(參見表3)。
表3中所指的量係重量百分比。
各組合物在55及70℃下，儲存於一50毫升玻璃樣品瓶容器(具有橡膠瓶塞及金屬瓶帽)內15天後，經由監測各製劑之顯色程度(其反應產物之穩定性)而測定組合物之穩定性。在測試程序之前，於一高壓滅菌器中將該等樣品於121℃/15分鐘下滅菌。
該等組合物之穩定性係經由目視方式測定，並以下列順序分類，其中「無色」表示最高穩定性，且「黑色，可見顆粒」表示最低穩定性：無色>近乎無色>淡無色>淡棕色>淡黃色>近棕色>近黃色>粉紅色>粉紅棕色>黃色>黃棕色>棕色>深棕色>深黃棕色>深黃色>深棕色，可見顆粒>黑色，可見顆粒。
在乙醯胺苯酚水解以及乙醯胺苯酚氧化分解方面，根據本發明之組合物(E2至E5)明顯地更為穩定。
此外，甘露醇顯示為最合適的非離子滲透壓度劑，其賦予製劑合適的等滲透莫壓度(isoosmolality)，且同時控制組合物之離子強度。
IV.　組合物E7至E10及C16至C22
本發明之組合物(E7至E10)與非根據本發明之組合物(C16至C22於塑膠半透性容器(聚乙烯)之比較。
組合物E7至E10及組合物C16至C22係儲存於半透性容器(聚乙烯)中，其係在空氣氛圍(21%氧氣)下密封。
表4中所指的組分之量係重量百分比。
各組合物在55及70℃下，儲存於一100毫升之經密封的半透性聚乙烯容器內15天後，經由監測各製劑之顯色程度(其反應產物之穩定性)而測定組合物之穩定性，在該測試程序起始時，該容器係經由一高壓滅菌器於112℃/70分鐘下滅菌。
該等組合物之穩定性係經由目視方式測定，並以下列順序分類，其中「無色」表示最高穩定性，且「黑色，可見顆粒」表示最低穩定性：無色>近乎無色>淡無色>淡棕色>淡黃色>近棕色>近黃色>粉紅色>粉紅棕色>黃色>黃棕色>棕色>深棕色>深黃棕色>深黃色>深棕色，可見顆粒>黑色，可見顆粒。
該等比較實施例顯示若以不含去氧步驟(N2 灌入(N2 bubbling))而製備，其在半透性塑膠容器中之穩定性甚至更低(於一高壓滅菌器中滅菌後，顯現深棕色)。最穩定的製劑係具有甘露醇、HES、及以醋酸鹽/檸檬酸鹽作為緩衝劑的組合物(E8及E9)。
此外，證實了本發明之組合物在無去氧(N2 灌入)下為穩定的。
V.　證實與氧含量無關
為了證實本發明之組合物與氧含量無關，於下列條件下製備表5中所指的組合物E11：
G1：在乙醯胺苯酚與組合物E11之其他組分溶解期間未進行去氧步驟。此外，在將該組合物填充至玻璃樣品瓶期間未進行去氧步驟。該液態組合物中的氧(O2 )含量係8.7 ppm，且在該樣品瓶之上部空間(head space)之空氣中的O2 含量係21%。
G2：在乙醯胺苯酚與組合物E11之其他組分溶解期間未進行去氧步驟。此外，在將該組合物填充至玻璃樣品瓶期間，使用氮氣流(nitrogen stream)以減少該玻璃樣品瓶之上部空間中的氧含量。該液態組合物中的O2 含量係8.7 ppm，且在該樣品瓶之上部空間之空氣中的O2 含量係3%。
G3：在乙醯胺苯酚與組合物E11之其他組分溶解期間，將氮氣(N2 )灌入通過該含水混合物。然而，在填充玻璃樣品瓶期間未進行去氧步驟。該液態組合物中的氧氣(O2 )含量係0.1 ppm，且在該樣品瓶之上部空間的O2 含量係21%。
G4：在溶解期間以及填充期間，該組合物係以N2 進行去氧。該液態組合物中的O2 含量係0.1 ppm，且在該玻璃樣品瓶之上部空間之空氣中的O2 含量係3%。
表6顯示在G1至G4之條件下所製備之組合物E11之穩定性方面的結果。
各組合物在25、30、40、55及70℃下，儲存於一100毫升之經密封的半透性聚乙烯容器內22天後，經由監測各製劑之顯色程度(其反應產物之穩定性)而測定組合物之穩定性，在該測試程序之前，該容器係經由一高壓滅菌器於112℃/70分鐘下滅菌。
該等組合物之穩定性係經由目視方式測定，並以下列順序分類，其中「無色」表示最高穩定性，且「黑色，可見顆粒」表示最低穩定性：無色>近乎無色>淡無色>淡棕色>淡黃色>近棕色>近黃色>粉紅色>粉紅棕色>黃色>黃棕色>棕色>深棕色>深黃棕色>深黃色>深棕色，可見顆粒>黑色，可見顆粒。
表6所示之結果顯示根據本發明之組合物之穩定性係與環境中所存在的氧氣(即，該組合物中的氧含量，或在該組合物周圍之氛圍中的氧含量)無關。

Claims (15)

  1. 一種液態可注射之組合物，其係包含：a)　乙醯胺苯酚；b)　羥乙基澱粉；以及c)　至少一種滲透壓度(osmolality)劑。
  2. 如請求項1之組合物，其更包含一緩衝劑。
  3. 如請求項1或2之組合物，其中該組合物之pH值為4至8。
  4. 如請求項1或2之組合物，其中該組合物係含水的。
  5. 如請求項1或2之組合物，其中該滲透壓度劑係一具2至10個碳原子的脂肪族聚羥烷醇(aliphatic polyhydroxy alkanol)。
  6. 如請求項1或2之組合物，其中該滲透壓度劑係甘露醇。
  7. 一種醫藥組合物，其係包含至少一如請求項1至6中任一項所定義之液態可注射之組合物。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其係用於預防及治療疼痛及/或發燒。
  9. 一種用於製造如請求項1至6中任一項所定義之組合物的方法，其係包含以下步驟：在羥乙基澱粉存在下，將乙醯胺苯酚溶解於一溶劑中。
  10. 如請求項9之方法，其中該溶劑係一含水溶劑。
  11. 如請求項9或10之方法，其中該乙醯胺苯酚係在羥乙基澱粉存在下，於溫度為5至50℃下溶解。
  12. 如請求項9或10之方法，其係不包含一去氧步驟。
  13. 一種容器，其含有一如請求項1至6中任一項所定義之組合物。
  14. 如請求項13之容器，其係由一有機聚合物或玻璃所製成。
  15. 一種羥乙基澱粉之用途，其係用於提升乙醯胺苯酚於一含水溶液中之溶解速率(rate of dissolution)。
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