BR112012025521A2

BR112012025521A2 - composição injetpavel líquida e seu uso, composição farmacêutica e seu uso, recipiente e seu uso, método para preparação de uma composição e uso de hidroxietilamido

Info

Publication number: BR112012025521A2
Application number: BR112012025521-5A
Authority: BR
Inventors: Béjar Juan Gil; García Jesús Iglesias
Original assignee: B. Braun Melsungen Ag
Priority date: 2010-04-14
Filing date: 2011-04-13
Publication date: 2020-09-15
Also published as: JP5781152B2; EP2377516B1; ES2389760T3; BR112012025521B1; CN102834090A; CA2796168A1; CA2796168C; MX2012011908A; KR101899947B1; ZA201206517B; RU2583922C2; US20130178535A1; TW201134500A; TWI396559B; AU2011240046A1; KR20130075724A; AU2011240046B2; EP2558070A1; RU2012148380A; PT2377516E

Abstract

COMPOSIÇÃO INJETÁVEL LÍQUIDA E SEU USO; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEU USO, RECIPIENTE E SEU USO, MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO E USO DE HIDROXIETILAMIDO A presente invenção descreve uma composição líquida injetável compreendendo acetaminofeno, hidroxietilamido e pelo menos um agente de osrnolalidade. Além disso, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica para a profilaxia e tratamento de dor e febre, contendo a dita composição injetável. Adicionalmente, a invenção refere-se a um processo para a fabricação da composição, bem como um recipiente compreendendo a referida composição líquida injetável.

Description

COMPOSIÇÃO . INJETÁVEL LÍQUIDA E SEU USO, COMPOSIÇÃO | FARMACÊUTICA E SEU USO, RECIPIENTE E SEU USO, MÉTODO PARA

PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO E USO DE HIDROXIETILAMIDO

[001] A invenção descreve uma composição líquida injetável compreendendo acetaminofeno, hidroxietilamido e pelo menos um agente de osmolalidade. Além disso, a invenção descreve uma composição farmacêutica para a profilaxia e tratamento de dor e febre contendo a dita composição injetável. Adicionalmente, a invenção está relacionada a um processo para preparo da composição bem como um recipiente compreendendo a dita composição líquida injetável.

[002] Tem sido conhecido por muitos anos que o acetaminofeno (paracetamol) na presença de umidade, e especialmente em solução aquosa pode ser hidrolisado para p-aminofenol que subsequentemente pode ele mesmo ser convertido em quinino-imina. O peso da decomposição de paracetamol é melhorado quando a temperatura é aumentada e após exposição à luz,

[003] Em adição, a instabilidade de paracetamol em solução aquosa como à função do pH da solução tem sido extensivamente descrita. Então, de acordo com a publicação “Stability of aqueous solution of N-acetyl-p-aminophenol” (Koshy K.T. and Lach 4“. I. TJ. Pharm. sei., 50 (1961), Pp. 1113-118), paracetamol em solução aquosa é instável, um fato que correlaciona principalmente com hidrólise tanto em ambiente ácido quanto básico. Esse processo de degradação é mínimo em pH próximo a 6.

: 2/32 Além da hidrólise, a molécula de paracetamol separadamente passa por outro tipo de degradação que envolve formação de um quinino-imina que pode facilmente polimerizar com a geração de nitrogênio contendo polímeros.

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Esses polímeros e em particular aqueles decorrentes de N-acetil-p-benzoquinona-imina (NAPBQI) tem sido ainda descritos como sendo o metabólito tóxico de paracetamol, que é dotado nomeadamente com efeito citotóxico e hemolítico.

No estado da técnica e em vista dos requerimentos de controle de qualidade específicos para regulações de práticas farmacêuticas, a estabilidade de paracetamol em soluções aquosas é então insuficiente e não permite a formulação de 15º composições farmacêuticas líquidas para injeção. Como resultado, a preparação bem sucedida de formulações farmacêuticas líquidas para administração parentérica, baseada em paracetamol, não foi alcançada.

Estudos foram realizados para retardar a decomposição do paracetamol em solução aquosa. Em alguns trabalhos, a adição de EDTA foi utilizada para reduzir a taxa de decomposição do paracetamol.

US 6,028,222 descreve uma formulação líquida consistindo essencialmente de acetaminofeno disperso em um meio aquoso contendo um agente tamponante, e pelo menos um membro do grupo consistindo de um captador de radicais livres e de um antagonista radical. Para prevenir a degradação, as soluções

- 3 / 32 de acetaminofeno são desoxigenadas por meio do borbulhamento de um gás inerte insolúvel em água, tal como o nitrogênio, através da formulação aquosa.

WO-Al-2004/071502 descreve uma formulação farmacêutica líquida injetável de paracetamol que contém paracetamol, um solvente aquoso, um tampão com um valor de pKa compreendido entre 4,5 e 6,5, um agente isotônico, assim como um dímero de paracetamol. O dímero paracetamol é usado como um agente estabilizador para a formulação aquosa compreendendo paracetamol.

WO-A2-2009/047634 revela uma formulação aquosa de acetaminofeno compreendendo 200 a 1400 mg de acetaminofeno, e 200 & 10000 mg de manitol. à fim de estabilizar à formulação contra a degradação, povidona bem como fosfato de sódio monobásico são usados.

EP-A1I-1 992 334 revela um líquido estável para uma formulação de oxidação compreendendo paracetamol e um solvente aquoso, onde a formulação é caracterizada por um pH entre 5,0 e 6,0 e uma concentração de oxigênio inferior a 2 ppm. Assim, a formulação descrita necessariamente requer uma etapa de desoxigenação, a fim de estabilizar a formulação de paracetamol.

EP-Al-1 752 139 revela uma formulação líquida aquosa, compreendendo paracetamol e anti-oxidantes selecionados do grupo consistindo de ácido ascórbico, N-acetil-L-cisteína e

. 4/32 SH-grupo contendo estabilizadores. Além disso, é necessário manter o conteúdo de oxigênio inferior a 1 mg/l. EP-A1l-1 465 663 revela uma solução de injeção de paracetamol farmacêutica 'pronta para usar' obtida através da mistura de paracetamol com água, propilenoglicol como o único co-solvente e um tampão de citrato através do aquecimento da referida solução de 70 ºC a 130 ºC. As formulações de paracetamol obrigatoriamente necessitam de solventes orgânicos tais como propilenoglicol. Da mesma forma, EP-A1I-1 094 802 revela uma composição farmacêutica compreendendo paracetamol, bem como etanol e polietileno glicol.

EP-A1l-1 889 607 revela uma formulação de paracetamol 15º líquida injetável. A fim de prevenir a degradação do paracetamol na formulação aquosa antioxidantes, tais como sulfóxido de formaldeído de sódio são propostos. No entanto, sulfoxilato formaldeído de sódio leva a uma libertação de uma certa quantidade de sulfeto de sódio, que é de fato um orgânico relacionado a metasulfeto. Sulfetos são conhecidos por causar problemas, e sabe-se bem que muitas pessoas passam por reações anafiláticas e/ou reações de hipersensibilidade devido à presença de derivados de sulfetos.

O objetivo da presente invenção é o fornecimento de uma composição farmacêutica compreendendo acetaminofeno, que tem uma estabilidade em longo prazo melhorada em termos de resistência à oxidação e estabilidade de hidrólise. Adicionalmente, um processo para à fabricação de uma

- 5/32 formulação de paracetamol é provida, o qual pode ser facilmente preparado uma vez que nenhuma etapa de desoxigenação é requerida e o acetaminofeno pode ser facilmente dissolvido em água à temperatura ambiente.

Foi surpreendentemente encontrado que os problemas acima referidos podem ser resolvidos por uma composição líquida injetável compreendendo a) acetaminofeno, b) hidroxietilamido e c) pelo menos um agente de osmolalidade. Paracetamol (acetaminofeno) é um analgésico (apaziguador de dor) e antipirético (redutor de febre) sem receita amplamente utilizado. É comumente utilizado para o alívio de febre, dores de cabeça e outras dores menores e é um ingrediente importante em muitos remédios para o resfriado e gripe. Em combinação com drogas anti-inflamatórias : 20 não-esterecoidais (NSAIG) e analgésicos opióides, o paracetamol é também usado no tratamento de dores mais severas (tais como câncer ou dor pós-operatória). O nome IUPAC sistemático do acetaminofeno é N- (4-hidroxifenil) etanamida.

A composição líquida injetável de acordo com a presente invenção compreende, preferivelmente, acetaminofeno em uma concentração variando entre 0,05 a 5,0 por cento em peso, mais preferivelmente de 0,5 a 3,0 por cento em peso e, especialmente de 0,8 a 1,8 por cento em peso, onde as

- 6/32 quantidades “mencionadas são baseadas no peso total da composição.

Um outro componente essencial da composição líquida injetável de acordo com a presente invenção é o hidroxietilamido.

Foi Ssurpreendentemente encontrado que oO hidroxietilamido aumenta significativamente a taxa de dissolução do paracetamol em solução, especialmente em solução aquosa.

Então, a presença de hidroxietilanido em uma formulação de acetaminofeno aumenta a solubilidade do acetaminofeno e, por consequência, é possível dissolver o acetaminofeno — rapidamente em uma formulação aquosa, a temperaturas baixas, isto é, em temperaturas variando de 5 a 50 ºC , preferencialmente 15 a 40 ºC e mais preferencialmente de 18 a 30 ºC.

Uma vez que é possível dissolver o acetaminofeno em uma formulação aquosa, a temperaturas baixas, o grau de hidrólise e o grau de produtos de oxidação durante o processo de fabricação pode ser significativamente reduzido.

Adicionalmente, a presença de hidroxietilamido reduz significativamente a degradação de uma formulação aquosa compreendendo acetaminofeno que é armazenado no ar ou em um recipiente que é semipermeável para Oxigênio, Então, às composições líquidas injetáveis de acordo com a presente invenção não precisam ser desoxigenadas e, acima de tudo, não precisam ser armazenadas sob uma atmosfera de nitrogênio.

Hidroxietilamido (HES) é um colóide sintético bem conhecido. .“Mundialmente, diferentes preparações HES são correntemente utilizadas como substitutos de volume coloidais,

: 7/32 que são principalmente distinguidos pelos seus pesos moleculares e, adicionalmente, por sua extensão de eterificação com grupos hidroxietil, e por outros parâmetros. Os melhores representantes conhecidos desta classe de substâncias são os chamados Hetamido (HES 450/0.7) e Pentamido (HES 200/0.5). O último é o mais difundido atualmente "padrão HES", Além disso, HES 200/0.62 e HES 70/0.5 desempenham um papel menor. A informação declarada relativa ao peso molecular, assim como as relacionadas com os outros parâmetros são quantidades médias, onde à declaração peso molecular baseia-se no peso médio (Mv), expresso em Daltons (por exemplo, para HES 200.000) ou principalmente abreviado em kilódaltons (por exemplo, para HES 200). A extensão de eteritficação com grupos hidroxietil é caracterizada pela 15º substituição molar MS (por exemplo, como 0.5 em HES 200/0.5; MS = razão molar média de grupos hidroxietil para unidades de anidro glucose) ou pelo grau de substituição (DS = relação de mono - ou glicoses polihidroxietiladas para as unidades de anidro glucose total). De acordo com os seus pesos moleculares, as soluções de HES em uso clínico são classificadas em preparações de alto peso molecular (450 KkDa), médio peso molecular (200-250 KkDa) e baixo peso molecular 170-130 xD).

Os hidroxietilamidos, de acordo com a invenção, são influenciados pela substituição molar MS. A substituição molar MS é definida como o número médio de grupos bidroxietil por unidade de anidro glucose (Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie (1987), pp 271-278). A substituição molar

. 8/32 pode ser determinada de acordo com a Ying-Che Lee et al., Anal. Chem. (1983) 55, 334, e K.L. Hodges et al., Anal. Chem. (1979) 51, 2171. Neste método, uma quantidade conhecida de HES é submetida a clivagem de éter por adição de ácido adípico e ácido Nhidroiódico (HI) em xileno. Subsequentemente, o iodeto de etil liberado é quantificado por cromatografia gasosa, utilizando um padrão interno (tolueno) e padrões externos (soluções de calibração de iodeto de etil). A substituição molar MS influencia o efeito dos hidroxietilamidos de acordo com a invenção. Se a MS é selecionada muito elevada, isso pode causar um efeito de acumulação na circulação quando os hidroxietilamidos são empregados. Por outro lado, se a MS é selecionada muito baixa, isto pode resultar em degradação muito rápida do hidroxietilamido na circulação e, assim, reduzir à 15º duração desejada da meia-vida do plasma. A substituição molar MS de 0,3 a 0,7, preferencialmente de 0,35 a 0,5 (0.35 € MS € 0.50), mais preferencialmente de 0,39 a menos do que ou igual a 0,45 (0.39) S MS S D.45) e, especialmente, uma MS maior do que 0,4 a 0,44 (0.4 < MS € 0.44) mostrou-se vantajosa.

Os hidroxietilamidos utilizados de acordo com a invenção pertencem preferencialmente aos hidroxietilamidos de alto peso molecular e, mais preferencialmente tem um peso molecular médio (Mw) compreendido entre 10.000 a 500.000, e ainda mais preferivelmente de 20.000 a 150.000. Devido às condições de preparação, os hidroxietilamidos não estão sob a forma de uma substância com um peso molecular uniforme definido, mas sob a forma de uma mistura de moléculas de diferentes tamanhos, que são também diferentemente substituídas por grupos hidroxietil.

. 9,32 Assim, a caracterização de tais misturas requer recurso para quantidades médias estatisticamente. Portanto, o peso do peso molecular médio (Mw), serve para a caracterização do peso molecular médio, a definição geral deste valor médio sendo indicado em Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie (1987), pp 271-278.

A determinação do peso molecular pode ser efetuada por meio de GPC-MALLS utilizando as colunas GPC TSKgel G 6000 PW, G 5000 PW, G 3000 PW e G 2000 PW (7.5 mm x 30 cm), o detector de MALLS (DAWN-EOS; Wyatt Deutschland GnbH, Woldert) e o detector RI (Optilab DSP; Wyatt Deutschland GmbH, Woldert) a uma taxa de fluxo de 1,0 ml / minuto em tampão fosfato 50 mM, pH 7,0. A avaliação pode ser realizada por meio do software 15º ASTRA (Wyatt Deutschland GmbH, Woldert).

Os preferidos são os hidroxietilamidos que são obtidos de cereal nativo ou parcialmente hidrolisado ou amidos de batata. Devido ao seu elevado teor de amilopectina, a utilização dos amidos de variedades cerosas das culturas correspondentes, se existiren (por exemplo, milho ceroso, arroz ceroso), é particularmente vantajosa.

O hidroxietilamido de acordo com a presente invenção pode ainda ser descrito pela razão de substituição em C; para Substituição em C« das unidades de anidro glucose. Esta razão, que é também abreviada como razão C7/C; dentro do âmbito da presente invenção, significa a relação entre o número de unidades de anidro glucose substituídas na posição 2 com o

: 10 / 32 número de unidades de anidro glucose substituídas na posição 6 do hidroxietilamido. A razão C7/C; de um HES pode ser variada amplamente pela quantidade de hidróxido de sódio aquoso utilizado na hidroxietilação. Quanto maior a quantidade de NaOH empregada, mais altamente os grupos hidroxi na posição 6 na anidro glucose do amido são ativados para hidroxietilação. Portanto, a razão C/C; diminui durante a hidroxietilação com o aumento da concentração de NaOH. A determinação é efetuada como indicado por Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie (1987), pp 271-278. Com a preferência crescente na ordem dada, as razões C7/Cs São preferencialmente de 3 àa menos de 8, de 2a7,de3ja 7, de 2,5 até menos do que ou igual a 7, de 2,5 a 6, ou de dav6.

A princípio, todos os amidos conhecidos são adequados para a preparação dos hidroxietilamidos, principalmente amidos nativos ou parcialmente hidrolisados, preferencialmente à base de cereais ou amido de batata, especialmente aquelas tendo um teor elevado de amilopectina. Em uma concretização particular amidos de variedades cerosas, especialmente o milho ceroso e / ou de arroz ceroso, são empregados. Em uma concretização particular, a preparação de HES é efetuada pela reação suspensa em água de amido de cereal e/ou batata, preferencialmente amido de milho ceroso de ebulição fina, com óxido de etileno.

Vantajosamente, a reação é catalisada pela adição de agentes alcalinizantes, preferencialmente os hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. De preferência, um agente alcalinizante, preferencialmente Ridroxido de sódio, é adicionalmente

: 11 / 32 adicionado ao amido suspenso em água.

O agente alcalinizante é adicionado à suspensão de amido, preferencialmente numa quantidade tal que a razão molar de agente alcalinizante para o amido é maior do que 0,2, preferivelmente de 0,25 a 1, especialmente de 0,3 a 0,8. Através da razão de óxido de etileno de amido durante à etapa de hidroxietilação, à substítuição molar, ou seja, a razão molar de grupos hidroxietilos para unidades de anidro glucose pode ser controlada arbitrariamente acima do alcance de MS desejado.

Preferencialmente, a reação entre o óxido de etileno e amido suspenso é efetuada em uma temperatura alcançando de 30 a 70 ºC, preferencialmente de 35 a 45 ºC, Normalmente, quaisquer resíduos de óxido de etileno são removidos após a reação.

Numa segunda etapa, na sequência da reação, uma hidrólise parcial ácida do amido derivatizado é 15º efetuada. "Hidrólise parcial" significa a hidrólise das unidades de glucose do amido interconectadas alfa-glicosidicamente.

A princípio, todos os ácidos familiares para um especialista na área podem ser empregados para a hidrólise ácida, mas são preferidos ácidos minerais, especialmente o ácido clorídrico.

A hidrólise pode também ser efetuada enzimaticamente usando as amilases disponíveis comercialmente.

A composição líquida injetável da presente invenção compreende o hidroxietilamido em uma quantidade de preferência variando entre 0,05 a 4 por cento em peso, mais preferencialmente de 0,08 a 2 por cento em peso e especialmente de 0,1 a 1,5 por cento em peso, onde a quantidade é baseada no peso total da composição.

: 212 / 32 Um Outro componente essencial da composição líquida injetável de acordo com a presente invenção é um agente de osmolalidade. A composição de acordo com a presente invenção compreende pelo menos um agente de osmolalidade.

Preferencialmente, o agente de osmolalidade é um agente isoosmolalidade ou um agente isotônico, preferencialmente um agente isotônico não iônico.

Em uma concretização preferida o agente de osmolalidade é um alcanol poli-hidroxi alifático com 2 a 10 átomos de carbono, preferencialmente selecionados do grupo consistindo em manitol, frutose, glucose, gluconolactona, gluconato e suas misturas.

Especialmente preferido é o manitol.

Outros agentes de osmolalidade preferidos são selecionados a partir do grupo consistindo de glucose, levulose, glucono glucoheptonato de cálcio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de sódio e suas misturas.

Preferencialmente, o agente de osmolalidade está presente em uma quantidade variando de 0,5 a 10 por cento em peso, mais preferencialmente de 1 a 7 por cento em peso, e mais preferivelmente 1,5 a 5 por cento em peso e, especialmente, 2 a 4 por cento em peso. As quantidades referidas são baseadas no peso total da composição.

. 13 / 32 A osmolalidade preferida da composição de acordo com a invenção está entre 250 mosm/kg a 400 mosm/kg, mais preferencialmente variando de 290 mosm/kg a 340 mOsm/kg.

Vantajosamente, a composição líquida injetável de acordo com a presente invenção compreende adicionalmente um agente de tamponamento. O tampão que pode ser usado é um tampão compatível com a administração parentérica em humanos, o pH do mesmo pode ser ajustado entre 4 e 8. Os tampões preferidos são baseados em metais alcalinos ou acetatos de metais alcalinos- terrosos ou fosfatos. Um tampão mais preferido é o acetato de sódio/fosfato de hidrogênio ajustado ao pH requerido com ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. Mais preferencialmente, o agente tamponante é selecionado do grupo consistindo de um tampão baseado em acetato, citrato e fosfato, bem como as misturas dos mesmos. Especialmente preferido é um agente tamponante acetato/citrato. Em particular, bons resultados têm sido alcançados onde o tampão é o acetato/citrato de sódio, onde o pH desejado é ajustado com ácido acético.

Um sistema de tampão preferido compreende fosfato, preferencialmente fosfato de hidrogênio dissódico e ácido fosfórico.

A fim de melhorar ainda mais a estabilidade hidrolítica do acetaminofeno presente na composição líquida injetável da presente invenção, o pH da composição é desejavelmente ajustado para um valor de pH variando de 4 a 8, de preferência 4,5 a 6,5 e mais preferivelmente 5,0 a 6,0 .

» 14 / 32 A composição líquida injetável de acordo com a presente invenção é de preferência aquosa.

Devido à solubilidade melhorada do acetaminofeno na composição líquida injetável da presente invenção, solventes orgânicos, tais como os álcoois S e/ou glicóis não são necessários.

Portanto, de acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, a composição líquida é essencialmente livre de solventes orgânicos, em especialmente essencialmente livre de glicóis e/ou álcoois.

Essencialmente livre, dentro do entendimento da presente invenção, significa que a composição líquida compreende menos de 10%, em peso, preferencialmente menos que 5% em peso, mais preferivelmente menos do que 2% em peso e em particular 0% em peso do respectivo componente, em que as quantidades —referidas são baseadas no peso total da 15º composição.

De acordo com uma concretização especialmente preferida, a composição líquida injetável é aquosa e compreende a) 9 a 11 mnol/1 de citrato, b) 20 à 36 mnol/1 de acetato e c) 29 a 33 g/l1 de manitol.

A composição de acordo com a presente invenção pode compreender ainda aditivos ou ingredientes ativos que sejam compatíveis com a administração parenteral em humanos.

A composição líquida injetável de acordo com a presente invenção é adequada para ser utilizada como uma composição Tfarmacêutica.

Portanto, uma concretização adicional da

: +15 / 32 presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo a composição de líquido injetável da presente invenção.

Em particular, a composição farmacêutica da presente invenção é utilizada para a profilaxia e tratamento da dor e/ou febre.

Preferencialmente, a composição farmacêutica é administrada em um humano por injeção ou infusão.

A composição de acordo com a presente invenção pode ser facilmente preparada.

Já que a presença de hidroxietilamido numa formulação aquosa, compreendendo acetaminofeno, melhora a taxa de dissolução do acetaminofeno, que, ao mesmo tempo previne a degradação (hidrólise, bem como a degradação oxidativa) é uma vantagem para o processo de fabricação da 15º composição da presente invenção, dissolver o paracetamol num solvente, na presença de hidroxietilamido.

Devido à taxa de dissolução melhorada do acetaminofeno, mesmo em formulações aquosas, que são essencialmente livres de solventes orgânicos, o processo de fabricação da composição da presente invenção pode ser conduzido a temperaturas mais baixas que os métodos para a preparação de formulações de paracetamol divulgados no estado da arte.

Uma concretização adicional da presente invenção é um processo para fabricação de uma composição da presente invenção compreendendo o passo de dissolver acetaminofeno em um solvente na presença de hidroxietilamido.

h 16 / 32 O hidroxietilamido para ser usado no processo da presente invenção já está definido acima. Preferencialmente, o solvente é um solvente aquoso, de preferência água. Já que as composições da presente invenção não requerem necessariamente solventes orgânicos, especialmente não requerem álcoois orgânicos e/ou glicóis, o processo da presente invenção pode ser conduzido em um solvente aquoso 06 qual é, de preferência, essencialmente livre de solventes orgânicos, o qual é preferencialmente essencialmente livre de álcoois e/ou glicóis orgânicos.

Preferencialmente, o acetaminofeno é dissolvido na presença de hidroetilamido em uma temperatura variando de 5 a 50ºC, preferencialmente 15 a 40ºC, mais preferencialmente 18 à 30ºC.

Uma outra vantagem do presente método da invenção é que o método não requer uma etapa de desoxigenação uma vez que as formulações obtidas são estáveis contra a oxigenação e podem ser armazenadas ao ar livre. Portanto, uma concretização preferida do método de acordo com a presente invenção não inclui uma etapa de desoxigenação.

Uma concretização adicional da presente invenção é um recipiente contendo uma composição da presente invenção. O recipiente pode ser feito de um polímero orgânico.

Já que as composições da presente invenção não são sensíveis em relação a oxidação causada pelo oxigênio da

: 17 / 32 atmosfera, recipiente feito de polímeros orgânicos, que podem ser permeáveis para o oxigênio, podem ser usados. Recipientes, tais como frascos feitos de polímeros orgânicos são vantajosos uma vez que eles não quebram e a manipulação é muito mais SS fácil.

Preferencialmente, o polímero orgânico é semipermeável para oxigênio, preferencialmente selecionado de polietileno ou polipropileno.

De acordo com uma outra concretização o recipiente compreendendo a composição de acordo com a presente invenção é um recipiente feito de um material impermeável para o oxigênio, preferencialmente um material de vidro.

Uma concretização adicional da presente invenção é o uso de hidroxietilamido, preferencialmente um hidroxietilamido como definido acima, para o aumento da taxa de dissolução de acetaminofeno em solução aquosa. Preferencialmente, oO Anhidroxietilamido é usado para dissolver acetaminofeno, preferencialmente, a temperaturas que variam de 5 a 50 “ºC, mais preferivelmente de 15 a 40 ºC e especialmente entre 18 e 30 oc.

Exemplos T. Composições Fl a PJ 4 diferentes composições da invenção (Fl a F4) foram preparadas e o efeito de hidroxietilamido (HES) em relação à

18 / 32 taxa de dissolução do pó de acetaminofeno (idêntica em cada uma das composições F1 à F4) foi determinado, A taxa de dissolução tem sido determinada a 22 º C, As quantidades de componentes referidos na Tabela 1 estão em porcentagem em peso (wt.-%).

Tabela 1: Composições F1 a F4 da invenção acetato de sódio de sódio Ácido acético numa |pH a 5.5 |pH a 5.5 pH a 5.5 pH a 5.5 quantidade para ajustar a pH 5,5 22º Phidroxietilamido com um peso molecular médio de 70000 e uma substituição molar (MS) de 0.4 A taxa de dissolução das composições tem sido determinada visualmente tendo em conta o tempo necessário para dissolver completamente o acetaminofeno. As observações são , classificadas na seguinte ordem onde "tr" indica à mais

| 19 / 32 elevada taxa de dissolução, que significa menor tempo para dissolver completamente o acetaminofeno e "+" indica a mais baixa taxa de dissolução, o que significa mais tempo necessário para dissolver completamente o acetaminofeno.

T1. Composições C1 a Cl e El 11 diferentes composições foram preparadas (Cl a C10 correspondem aos exemplos comparativos e El é um exemplo de acordo com a invenção), a fim de determinar o efeito dos componentes selecionados e a estabilidade do acetaminofeno em solução aquosa. As quantidades referidas na Tabela 2 são em porcentagem de 15º peso.

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22 /32 A estabilidade da composição foi determinada através do monitoramento do grau de coloração (que reflete a estabilidade do produto) de cada formulação, após 15 dias de armazenamento a 40, 55 e 70 ºC num frasco de vidro de 50 ml 3; (com rolha de borracha e cápsula metálica). Estas amostras foram esterilizadas em uma autoclave à 121ºC/15 minutos antes do procedimento de teste. A estabilidade das composições foi determinada visualmente e classificada na seguinte ordem, onde "incolor" indica uma alta estabilidade e "preto, d0 partículas visíveis" indica menor estabilidade: incolor > praticamente incolor > ligeiramente incolor > ligeiramente marrom > ligeiramente amarelo > acastanhado> amarelado> rosa> marrom rosado> amarelo> marrom amarelado> 15" marron> marrom intenso > marrom amarelado intenso> amarelo intenso> marrom intenso, partículas visíveis> preto, partículas visíveis A partir dos resultados fornecidos na Tabela 2, fica claro que o hidroxietilamido (HES) desempenha um papel importante na estabilização do Paracetamol numa solução aquosa permitindo a dissolução do paracetamol em solução aquosa à temperatura ambiente e estabelecendo uma interação positiva com o paracetamol em solução aquosa.

III. Composições E2 a E6 e C11 a C15 Composições E2 a E6 de acordo com a invenção são comparadas com composições C11 a C15 não de acordo com à invenção (veja Tabela 3), As quantidades referidas na Tabela 3 estão em porcentagem em peso.

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A estabilidade das composições foi determinada visualmente e classificada na seguinte ordem, onde "incolor" indica uma alta estabilidade e "preto, partículas visíveis" indica menor estabilidade: incolor > praticamente incolor > ligeiramente incolor > ligeiramente marrom > ligeiramente amarelo > acastanhado> amarelado> rosa> marrom rosado> amarelo> marrom amarelado> marron> marrom intenso > marrom amarelado intenso> amarelo intenso> marron intenso, partículas visíveis> preto, partículas visíveis As composições de acordo com a invenção (E2 a E5) são significativamente mais estáveis em termos de hidrólise do paracetamol bem como a degradação do paracetamol.

Além disso, o manitol parece ser o mais adequado agente de osmolalidade não iônico para dar uma isoosmolalidade adequada para a formulação e ao mesmo tempo para controlar a força iônica da composição.

a À 26 / 32 IV. Composições E7 a El0 e Cl6 a C22 Comparação das composições da presente invenção (E7 a E10) e composições não de acordo com a invenção (C16 a C22), em recipiente de plástico semi-permeável (polietileno).

Composições E7 a El0 e C16 a C22 foram armazenadas em recipientes semipermeáveis (polietileno), que foram selados sob uma atmosfera de ar (oxigênio 21%). As amostras dos componentes referidas na Tabela 4 estão em porcentagem por peso.

Tabela 4: Composições E7 a El0 e C16 a C22 Ingredientes eIO ES eB [E [ci [7 [es [om [ão fe foz = me tome meras aa uela so vossa Paracetamol 1,000 1,000 |1,000 1,000 SolutoT FT 0,100 | 0,100 [E] nm Excipientes tamponante e de osmolalidade Fosfato 0,120 [0,120 0,120 JO, 120 0,013 hidrogênio dissódico 12H,0 Fosfato di- hidrogênio sódico 2H0 Acetato de sódio 0,300 [0,300 0,300 [0,300 0,300 [0,300

E EF EEE CTitrato de sódio 0,300 [0,300 0,300 [0,300 0,306 [0,300 et o ppm | SPO SPSS Ácido acético xml [xl Km [Xl KT [Xl glacial em uma quantidade para gs III IE ss : LP 1 S HCl /NaOH em uma Xml quantidade para ajustar em pH 5.5 Sulfosilato 0,020 formaldeído sódico Agua ad ad ad ad ad ad ad ad ad 100 [ad ad 100

1 hidroxietilamido com um peso molecular médio de 70000 e uma substituição molar (MS) de 0.4 2) Solutolº HS-15 ex BASF (polietileno glicol 15-hidroxiestearato) 3) Kollindon*12 PF ex BASF (polivinil pirrolidona)

. . 29 / 32 A estabilidade da composição foi determinada através do monitoramento do grau de coloração (que reflete a estabilidade do produto) de cada formulação após 15 dias de armazenamento a 55 e 70 ºC em recipientes de polietileno semipermeáveis S selados de 100 ml que foram esterilizados no inicio do procedimento de teste por autoclave a 112 ºC/70 minutos.

A estabilidade das composições foi determinada visualmente e classificada na seguinte ordem, onde "incolor" indica uma alta estabilidade e "preto, partículas visíveis" indica menor estabilidade: incolor > praticamente incolor > ligeiramente incolor > ligeiramente marrom > ligeiramente amarelo > acastanhado> 15º amarelado> rosa> marrom rosado> amarelo> marrom amarelado> marrom> marrom intenso > marrom amarelado intenso> amarelo intenso> marron intenso, partículas visíveis> preto, partículas visíveis Os exemplos comparativos mostram que, se preparados sem a etapa de desoxigenação (borbulhando N,) são ainda menos estáveis em um recipiente de plástico semi-permeável (uma coloração marrom intensa aparece após a esterilização em autoclave). A maioria das formulações mais estáveis são a composição com manitol, HES e acetato/citrato como agente de tamponamento (E8 e E9). Além disso, é demonstrado que as composições da presente invenção são estáveis sem a desoxigenação (borbulhando N:).

s 30 / 32 V. Demonstração da independência do conteúdo de oxigênio A fim de demonstrar que a composição da invenção não é dependente do conteúdo de oxigênio, a composição El1 referida na Tabela 5 foi preparada sob as seguintes condições: G1: Durante a dissolução do acetaminofeno com os outros componentes da composição El1l nenhuma etapa de desoxigenação é aplicada. Além disso, durante o enchimento da composição em frascos de vidro nenhuma etapa de desoxigenação é aplicada. O conteúdo de oxigênio (02) na composição líquida é de 8,7 ppm e o conteúdo de O; no ar no espaço superior do frasco é de 21%. G2: Durante a dissolução do acetaminofeno com os outros componentes da composição Ell nenhuma etapa de desoxigenação é aplicada. Além disso, durante o enchimento da composição em frascos de vidro uma corrente de nitrogênio é usada para reduzir o conteúdo de oxigênio no espaço superior do frasco pequeno de vidro. O conteúdo de O; na composição líquida é de 8,7 ppm eoconteúdo de O; no ar no espaço superior do frasco é de 3%.

G3: Durante a dissolução do acetaminofeno com os outros componentes da composição EI, nitrogênio (N)) é borbulhado através da mistura aquosa. No entanto, durante o preenchimento dos frascos de vidro nenhum passo de desoxigenação é aplicado. O conteúdo de oxigênio (02) na composição líquida é de 0,1 ppm e o conteúdo de O; no espaço superior do frasco é de 21%.

* 31/32 G4: Durante à dissolução, bem como durante o preenchimento, à composição é desoxigenada com N2. O conteúdo de O, da composição líquida é de 0,1 ppm e o conteúdo de O; no ar no espaço superior do frasco de vidro é de 3%.

A Tabela 6 mostra os resultados em termo de estabilidade para a composição Ell preparada nas condições G1 a G4. Tabela 5: Composição E11 1) hidroxietilamido com um peso molecular médio de 70.000 e uma substituição molar (MS) de 0,4 Tabela 6: Estabilidade de Ell em condições G1 a G4 a Es e e em AD incolor incolor incolor incolor eo marrom marrom marrom marrom a 32/32 A estabilidade da composição foi determinada através do monitoramento do grau de coloração (que reflete a estabilidade do produto) de cada formulação após 22 dias de armazenagem a 25, 30, 40, 55 e 70 º em recipientes de polietileno semipermeáveis selados de 100 ml que foram esterilizados antes do procedimento teste através de uma autoclave a 112 ºC/70 minutos.

A estabilidade das composições foi determinada visualmente e classificada na seguinte ordem, onde "incolor" indica uma alta estabilidade e "preto, partículas visíveis" indica menor estabilidade: incolor > praticamente incolor > ligeiramente incolor > ligeiramente marrom > ligeiramente amarelo > acastanhado> amarelado> rosa> marrom rosado> amarelo> marrom amarelado> marrom> marrom intenso > marrom amarelado intenso> amarelo intenso> marrom intenso, partículas visíveis> preto, partículas visíveis

Os resultados apresentados na Tabela 6 mostram que as composições de acordo com a invenção são estáveis independente do oxigênio presente no meio ambiente, ou seja, o conteúdo de oxigênio na composição ou na atmosfera circundante da composição.

Claims

' REIVINDICAÇÕES

1. Composição líquida injetável caracterizada por compreender a) acetaminofeno, b) hidroxietilamido e c) pelo menos um agente de osmolalidade.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender adicionalmente um agente tamponante, preferencialmente selecionado do grupo consistindo de um tampão baseado em acetato, citrato e fosfato, bem como misturas dos mesmos.

3. Composição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada por a composição tem um valor de pH variando de 4 a 8, preferencialmente 4,5 a 6:5, mais preferencialmente 5.0 a 6.0.

4, Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada por a composição ser aquosa.

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada por o agente de osmolalidade ser um alcanol poli-hidroxi alifático tendo 2 a 10 átomos de carbono, preferencialmente selecionado a partir do grupo consistindo de manitol, frutose, glucose, gluconolactona, gluconato e suas misturas.

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada por o agente de osmolalidade ser manitol.

7. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender pelo menos uma composição líquida injetável como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por ser para uso em profilaxia e tratamento de dor e/ou febre.

5. Método para fabricação de uma composição tal como definida “ em pelo menos uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado por compreender as etapas de: - dissolver o acetaminofeno em um solvente na presença de hidroxietil amido.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o solvente ser um solvente aquoso, preferencialmente água.

11. Método de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado por o acetaminofeno ser dissolvido na presença de hidroxietilamido a uma temperatura variando de a 50 ºC, preferencialmente 15 a 40 ºC, mais preferivelmente 18 a 30ºC.

12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 11, caracterizado por não compreender uma etapa de desoxigenação.

13. Recipiente caracterizado por conter uma composição de acordo com as reivindicações 1 a 8.

14. Recipiente de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por ser feita de um polímero orgânico ou vidro.

15. Uso de hidroxietilamido de acordo com o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12 caracterizado por ser para aumentar a taxa de dissolução de acetaminofeno em uma solução aquosa.

16. Uso de uma composição injetável líquida de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por na produção de um medicamento para profilaxia e tratamento da dor e/ou febre.

17. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por na preparação de um medicamento para profilaxia e tratamento da dor «e/ou febre.

18. Uso de um recipiente de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por conter uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8.

19. Composição injetável líquida e seu uso, composição farmacêutica e seu uso, recipiente e seu uso, método para preparação de uma composição e uso de hidroxietilamido caracterizado por ser como aqui descrito, e mostrado, abrangendo a matéria técnica inicialmente descrita, revelado ou ilustrada no presente pedido de patente.