JP2015205924A - 有機溶媒無含有ゲムシタビン水溶液組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ゲムシタビン組成物は、ゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩が水性溶媒に溶解したゲムシタビン水溶液を含み、前記ゲムシタビン水溶液は、pHが8.0以上9.0未満に調整され、前記ゲムシタビン水溶液は、有機溶媒を含まないことを特徴とする。医薬パッケージは、前記組成物を基本単位容器および補助単位容器に分量して含むゲムシタビンの1回投与用パッケージである。
【選択図】図1
Description
ゲムシタビンは、特許文献1(米国特許第5464826号)に抗癌効能がある物質として開示され、その組成物としては、特許文献2(米国特許第4808614号)および上記特許文献1で各種の薬剤学的組成物が開示されているが、安定化された水溶液剤に関する内容は具体的に記述されていない。
市販中の凍結乾燥剤形のGemzar(登録商標)は、使用する直前に、注射用水、生理食塩水などで再構成し、患者によって1,000mg/m2(体表面積)の投与量を決めて投与する。したがって、凍結乾燥組成物を再構成する時、濃度を正確に合わせなければならないという困難があった。また、再構成時、異物による汚染および微生物による汚染の危険性があり得る。
ゲムシタビンは、一般名で2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジンと呼ばれ、水溶液でデアミネーションされ、2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロウリジンに分解する。このような分解産物の生成を抑制し、室温で長時間保管できる組成物を製造することが、極めて重要な技術的な課題である。
さらに、特許文献4(US2006/0089329A)は、水と少なくとも1つの付加的な生理学的に許容される溶媒または可溶化剤との混合物中にゲムシタビン溶液濃縮物(concentrate)を含み、前記溶液は、ゲムシタビンの濃度が6mg/ml〜110mg/mlで、pHが3.5〜10である、注射剤を製造するための即時使用型薬剤学的組成物を開示している。前記生理学的に許容される溶媒は、エチルアルコール、ポリエチレングリコール200−600、1,2−プロパンジオールまたはこれらの混合物、特にエチルアルコールであり、エチルアルコールは、20〜60体積%、特に50体積%または60体積%の量で使用されることが開示されている。しかし、この組成物は、水のほか、付加的な溶媒を必ず含むもので、100%水性溶媒を使用するものではない。一方、特許文献4は、ゲムシタビン溶液のpHが5〜10であることが好ましいと記載している。
したがって、生体毒性がない上に、常温で長期間保管が可能なゲムシタビン剤形の開発が要求される。
他の例は、ゲムシタビンを、即時使用可能な水溶液に剤形化し、長期間安定して保管できるゲムシタビン水溶液の安定化方法を提供する。
本発明で使用されるゲムシタビンは、2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン、またはその薬学的に許容可能な塩を意味し、前記塩は、好ましくは2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン塩酸塩の形態であり得る。
ゲムシタビン塩酸塩を使用する場合、ゲムシタビン水溶液のpH調整のためのpH調整剤として、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたはこれらの組み合わせを固体状態または水溶液形態で使用することができる。より好ましくは、pH調整のために炭酸水素ナトリウムを使用することが、pH調整中に局所的に高い地点のpHが10以上の強塩基pHになるのを防止することができ、大量生産時に特に有用である。
前記ゲムシタビン組成物は、凍結乾燥過程を経なくても安定性に非常に優れ、0〜30℃の範囲、具体的には10〜30℃、例えば、常温範囲で優れた溶解度(約90重量%以上、より好ましくは99重量%以上)を維持しながら1ヶ月以上、好ましくは6ヶ月以上、より好ましくは1年以上、さらに好ましくは2年以上長期間保管できるという利点がある。
前記水性溶媒とpH調整ステップに使用可能な物質は前述したとおりであり、凍結乾燥のように追加的な製剤の安定化に必要な追加的ステップを行わなくても優れた安定性を達成できることを特徴とする。
前記方法により、注射用製剤として有用なゲムシタビン水溶液の0〜30℃の範囲、具体的には10〜30℃、例えば、常温での長期間安定性が増加し、ゲムシタビン水溶液を常温で1ヶ月以上、好ましくは6ヶ月以上、より好ましくは1年以上、さらに好ましくは2年以上長期間保管することができる。
前記パッケージは、ゲムシタビン組成物に稀釈溶媒を添加して希釈する工程や、他の容器に移し入れるなどの追加的工程を行うことなく即時投与可能な、つまり、ゲムシタビンの即時投与可能な1回投与用パッケージを提供することを特徴とする。
薬局方で決めるゲムシタビンの1回投与量は、500〜1500mg/m2(体表面積)、例えば、約1,000mg/m2(体表面積)である。
体表面積(Body Surface Area:BSA)=(身長)0.725×(体重)0.425×0.007184
(体表面積:m2、身長:cm、体重;kg)
前記基本単位容器および補助単位容器は、医薬容器、具体的には、ゲムシタビン容器として注射用医薬品に許容されるすべての材質および形態の容器であり得、例えば、ガラス材質のバイアルまたは瓶などであり得るが、これらに制限されるものではない。
前記薬学組成物は、使用に際し、補助単位容器(B)から必要量を取って、1,500mgを含有する基本単位容器(A)に追加できることを特徴とする。こうすることで、患者の体表面積に応じた投与量を合わせるために複数のバイアルの凍結乾燥組成物を再構成して混合したり移し入れることにより発生し得る汚染および投与量の不正確性を最小化できるという利点があり、無駄な医療費の節減効果がある。
ゲムシタビン塩酸塩3.5gを0.9%(w/v)生理食塩水300mlに溶かした後、炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えて水溶液のpHをそれぞれ7.0〜9.9に調整し、試料1ないし8を製造した(表1参照)。それぞれのpHを合わせたゲムシタビン塩酸塩水溶液のpHと、使用された炭酸水素ナトリウムの量を表1にまとめた。そして、HPLCを用いてゲムシタビンの濃度を決定した後、注射用蒸留水を加えてゲムシタビンの濃度が10mg/mlとなるように調整した。
[HPLC:以下同じ]
−カラム:ODS C18 column(250×4.6mm;5μ)、
−移動相:MeOH:Phosphate buffer(40:60v/v)、
−流速:1.0mL/min
−検出器:UV270um
この溶液を200nm孔大きさのフィルタでろ過し、滅菌した後、200ml容器に150mlを加えた後密封し、ゲムシタビン1500mgを含有する組成物を製造した(表1参照)。
(1)ゲムシタビンの溶解度に与えるpHおよび保管温度の影響評価
実施例1のゲムシタビン塩酸塩水溶液中、pH7.0、7.8、8.0、8.5、8.8、9.0、9.9に調整され、滅菌密封された試料を5±3℃または25℃で1週間保管した後、再び取り出した。試料を再び200nmのフィルタでろ過して沈殿生成物を除去した後、HPLCでゲムシタビンの濃度を測定した。その結果を表2に示した。
保管温度が5±3℃で、pH7.0およびpH7.8の試料の場合、結晶性沈殿が生成され、濃度がそれぞれ49.0%および72.5%にとどまった。この結果から、保管温度5±3℃の条件でゲムシタビンの濃度を10mg/mL以上維持するためには、pH範囲を8.0以上維持しなければならないことが分かる。
ゲムシタビン塩酸塩を生理食塩水に10mg/mlの濃度で製造し、それぞれの組成物に炭酸水素ナトリウムを加えてpHを7.0、8.0、8.5、9.0、9.9に調整した後、200nmのフィルタでろ過し、滅菌した後密封し、加速条件40℃での安定性を評価し、図1に示した。
図1の結果から、40℃で6ヶ月間、ゲムシタビン塩酸塩水溶液の安定性評価を実施した結果、初期pH7.0〜9.0の試料は99%以上の高い安定性を示したが、pH9.9の組成物では約3%の薬物が分解したことが確認された。また、濃度に関連して最大の溶解度値を示す最終pH範囲がpH8.0〜9.9であることを確認することができる。
ゲムシタビン塩酸塩7.5gを0.9%(w/v)生理食塩水300mlに溶かした後、炭酸水素ナトリウムを加えて水溶液のpHをそれぞれ8.0、8.5、9.0に調整した。それぞれのpHを合わせたゲムシタビン塩酸塩水溶液は、HPLCを用いてゲムシタビンの濃度を決定した後、200nm孔大きさのフィルタでろ過した。このろ過した溶液は、一定量ずつ(10mL;ゲムシタビン約200mg)をバイアルに入れて密封させ、最終的に高濃度のゲムシタビン塩酸塩水溶液組成物を製造した。
実施例2から製造された高濃度のゲムシタビン塩酸塩水溶液は、初期濃度値が約21.5mg/mlであり、ゲムシタビン水溶液上の安定性を評価するために、25℃で時間に応じた安定性を評価した。
ゲムシタビン塩酸塩7.5gを0.9%(w/v)生理食塩水300mlに溶かした後、炭酸水素ナトリウムを加えて水溶液のpHを8.0に調整した。pHを合わせたゲムシタビン塩酸塩水溶液に追加的に蒸留水を加えて濃度を20mg/mlに調整した。次に、HPLCを用いてゲムシタビン水溶液の濃度を決定した後、200nm孔大きさのフィルタでろ過した。このろ過した溶液は、50mlずつを100ml容量のガラスバイアルに入れた後、ゴム栓で密封して注射用製品を製造した。
Claims (8)
- ゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩が水性溶媒に溶解したゲムシタビン水溶液、およびpH調整剤として炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたはこれらの混合物からなり、
前記ゲムシタビン水溶液は、前記pH調整剤でpHが8.0以上9.0未満に調整され、
前記ゲムシタビン水溶液は、有機溶媒を含まないことを特徴とする、ゲムシタビン組成物。 - 前記ゲムシタビンの薬学的に許容可能な塩は、ゲムシタビン塩酸塩であることを特徴とする、請求項1記載のゲムシタビン組成物。
- 前記ゲムシタビン水溶液内のゲムシタビンの濃度が1〜20mg/mlであることを特徴とする、請求項1または2記載のゲムシタビン組成物。
- 前記ゲムシタビン水溶液内のゲムシタビンの濃度が5〜15mg/mlであることを特徴とする、請求項3記載のゲムシタビン組成物。
- 前記ゲムシタビン水溶液内のゲムシタビンの濃度が10〜15mg/mlであることを特徴とする、請求項4記載のゲムシタビン組成物。
- 請求項3記載のゲムシタビン組成物がゲムシタビン1000〜1500mg該当量で充填された100〜500ml体積の基本単位容器と、
請求項4記載のゲムシタビン組成物がゲムシタビン50〜300mg該当量で充填された5〜50ml体積の補助単位容器とを含み、
使用に際し、患者の1回投与量から、基本単位容器に含まれているゲムシタビン量を差し引いた量を補助単位容器から取って、前記基本単位容器に添加して使用することを特徴とする、ゲムシタビンの1回投与用パッケージ。 - ゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩を水性溶媒に溶解させてゲムシタビン水溶液を製造するステップと、
前記ゲムシタビン水溶液のpHをpH調整剤として、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたはこれらの混合物を使用してpH8.0以上9.0未満に調整するステップとを含むことを特徴とする、ゲムシタビン水溶液の安定化方法。 - 前記ゲムシタビン水溶液内のゲムシタビンの濃度が1〜20mg/mlであることを特徴とする、請求項7記載のゲムシタビン水溶液の安定化方法。
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JOURNAL OF ONCOLOGY PHARMACY PRACTICE, vol. 17, no. 4, JPN6016020182, December 2011 (2011-12-01), pages 395 - 399, ISSN: 0003327247 * |
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