JP2014037379A - 医薬製剤およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 シベレスタットの安定性を高め、例えば、使用のために溶媒に溶解した直後から生じ得るシベレスタットの分解による類縁物質の生成を抑制し、かつ製剤製造途中の所望でない沈殿の発生や注射用水等に溶解する際の不溶物の発生を防止し得る医薬製剤およびその製造方法を提供すること。
【解決手段】 シベレスタットと、ピロリン酸またはその塩と、リン酸水素二ナトリウムとを含む溶液の凍結乾燥物を含有する、医薬製剤を開示する。本発明の医薬製剤は、例えば、注射剤として使用する際のシベレスタットの類縁物質の生成を抑制し、かつ注射用水等の溶媒に対し優れた溶解性を奏する。このことにより、シベレスタットの安定性を高めた、全身性炎症反応症候群に伴う急性拝承外の改善に供する製剤として有用である。
【選択図】 なし
【解決手段】 シベレスタットと、ピロリン酸またはその塩と、リン酸水素二ナトリウムとを含む溶液の凍結乾燥物を含有する、医薬製剤を開示する。本発明の医薬製剤は、例えば、注射剤として使用する際のシベレスタットの類縁物質の生成を抑制し、かつ注射用水等の溶媒に対し優れた溶解性を奏する。このことにより、シベレスタットの安定性を高めた、全身性炎症反応症候群に伴う急性拝承外の改善に供する製剤として有用である。
【選択図】 なし
Description
本発明は、医薬製剤およびその製造方法に関し、より詳細にはシベレスタットを含有する医薬製剤およびその製造方法に関する。
シベレスタットナトリウム4水和物(通称:シベレスタット、IUPAC名:N−{2−[4−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)フェニルスルホニルアミノ]ベンゾイル}酢酸ナトリウム・四水和物)は、好中球エラスターゼ阻害剤として公知である。
市販のシベレスタット製剤(非特許文献1)には、シベレスタットの溶解性を高める目的でpH調整剤が含まれている。さらに、シベレスタットの溶解性を高め、かつより高濃度な溶液およびその溶液を用いた高含量製剤を提供するために、リン酸三ナトリウムおよびその水和物、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれる少なくとも1種のpH調整剤を含有する溶液を凍結乾燥することにより得られたシベレスタット製剤が知られている(特許文献1)。
しかし、このような製剤はシベレスタットの安定性が充分とはいえず、製剤を得てから比較的短期間で分解し、シベレスタット類縁物質を生成することが知られている。さらに上記pH調整剤を含有する溶液は、凍結乾燥前の状況に応じて(例えば、溶液調製後に直ちに凍結乾燥しないような場合)、所望でない沈殿を発生することがある。一旦このような沈殿が発生すると、凍結乾燥後に得られた医薬製剤を注射用水等の溶媒に溶解する際、不溶物が残存するという懸念がある。
「注射用エラスポール(登録商標)100」添付文書
本発明は上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、シベレスタットの安定性を高め、例えば、使用のために溶媒に溶解した直後から生じ得るシベレスタットの分解による類縁物質の生成を抑制し、かつ製剤製造途中の所望でない沈殿の発生や注射用水等に溶解する際の不溶物の発生を防止し得る医薬製剤およびその製造方法を提供することにある。
本発明は、シベレスタットと、ピロリン酸またはその塩と、リン酸水素二ナトリウムとを含む溶液の凍結乾燥物を含有する、医薬製剤である。
1つの実施態様では、上記ピロリン酸またはその塩は、上記溶液に対して0.1w/v%から2.7w/v%の割合で含有されている。
1つの実施態様では、上記リン酸水素二ナトリウムは、上記溶液に対して0.25w/v%から2w/v%の割合で含有されている。
1つの実施態様では、本発明の医薬製剤は注射剤として使用される。
本発明はまた、医薬製剤の製造方法であって、シベレスタットと、ピロリン酸またはその塩と、リン酸水素二ナトリウムとを含む溶液を調製する工程;および該溶液を凍結乾燥する工程;を包含する、方法である。
1つの実施態様では、上記ピロリン酸またはその塩が、上記溶液に対して0.1w/v%から2.7w/v%の割合で含有されている。
1つの実施態様では、上記リン酸水素二ナトリウムは、上記溶液に対して0.25w/v%から2w/v%の割合で含有されている。
1つの実施態様では、上医薬製剤は注射剤として使用される。
本発明によれば、シベレスタットの分解を抑制し、かつ注射用水等の溶媒に対して優れた溶解性を提供することができる。この安定性かつ溶解性は従来のシベレスタット製剤を上回るものであり、その取扱いがさらに向上する。
以下、本発明について詳述する。
本発明の医薬組成物は、シベレスタットとピロリン酸またはその塩とリン酸水素二ナトリウムとを含有する。
本発明を構成するシベレスタットは、シベレスタットナトリウム4水和物(N−{2−[4−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)フェニルスルホニルアミノ]ベンゾイル}酢酸ナトリウム・四水和物)である。当該シベレスタットは、シベレスタットナトリウム水和物とも呼ばれる。
タンパク質分解酵素の1つであるヒト好中球エラスターゼは肺に集積した好中球から遊離され、肺結合組織を分解し、肺血管透過性を亢進させ、急性肺障害を誘発させることが知られている。さらに好中球遊走因子の産生を促進し、炎症反応を増幅させて、全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害における重要な障害因子として注目されている。上記シベレスタットは、このような好中球エラスターゼに対する阻害剤として機能し得る。
本発明を構成するピロリン酸またはその塩は、H4P2O7で表される二リン酸、またはその塩全てを包含していう。ピロリン酸塩の例としては、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、ピロリン酸カルシウムが挙げられる。本発明において、当該ピロリン酸またはその塩は、少なくとも1種が使用されればよく、複数種を組み合わせて使用してもよい。
本発明において、用語「リン酸水素二ナトリウム」は、リン酸水素二ナトリウムそれ自体およびその水和物を包含し、本発明の製剤において例えば、pH調整剤として機能する。本発明において好ましいリン酸水素二ナトリウムは、リン酸水素二ナトリウム水和物であり、例えば、リン酸水素二ナトリウム・12水和物が挙げられる。
本発明の医薬製剤は、まず上記シベレスタットと、ピロリン酸またはその塩と、リン酸水素二ナトリウムとを含む溶液の凍結乾燥物を含有する。
シベレスタットと、ピロリン酸またはその塩と、リン酸水素二ナトリウムとを含む溶液は、シベレスタット、ピロリン酸またはその塩、およびリン酸水素二ナトリウムを、適切な溶媒に溶解させることにより調製される。
この溶媒の例としては、特に限定されないが、水(例えば、蒸留水、精製水、純水、イオン交換水)およびこれらの水を含む低級アルコール水溶液(例えば、エタノール水溶液)が挙げられる。低級アルコール水溶液のアルコール濃度は特に限定されない。本発明においては、製造時のシベレスタットの安定性を一層保持できる点、その後の凍結乾燥等の作業性を高める点などの理由で水を使用することが好ましい。すなわち、本発明においては、上記シベレスタットとピロリン酸またはその塩とリン酸水素二ナトリウムとを含む溶液は、上記シベレスタット、ピロリン酸またはその塩、およびリン酸水素二ナトリウムを含有する水溶液であることが好ましい。
上記溶液におけるシベレスタットの含有量、すなわち当該溶液におけるシベレスタットの調製濃度は、必ずしも限定されないが、当該該溶液に対して、好ましくは1w/v%〜4w/v%、より好ましくは1.5w/v%〜2.5w/v%である。
上記溶液におけるピロリン酸またはその塩の含有量、すなわち当該溶液におけるピロリン酸またはその塩の調製濃度は必ずしも限定されないが、当該溶液に対して、好ましくは0.1w/v%〜2.7w/v%、より好ましくは0.1w/v%〜0.5w/v%である。この溶液中におけるピロリン酸またはその塩の濃度が0.1w/v%を下回ると、シベレスタットが溶解しないことがある。この溶液中におけるピロリン酸またはその塩の濃度が2.7w/v%を上回ると、ピロリン酸塩の不要物ができるおそれがある。また生産コストが増加する。
上記溶液におけるリン酸水素二ナトリウムの含有量、すなわち当該溶液におけるリン酸水素二ナトリウムの調製濃度は必ずしも限定されないが、当該溶液に対して、好ましくは0.25w/v%〜2w/v%、より好ましくは0.5w/v%〜1w/v%である。この溶液中におけるリン酸水素二ナトリウムの濃度が0.25w/v%を下回ると、シベレスタットを溶解しないことがある。この溶液中におけるリン酸水素二ナトリウムの濃度が2w/v%を上回ると、医薬製剤におけるシベレスタットの分解をむしろ促進し、当該分解を通じてシベレスタットの類縁物質の生成を招くおそれがある。また生産コストが増加する。
本発明においては、この溶液は、上記シベレスタット、ピロリン酸またはその塩、およびリン酸水素二ナトリウム以外に他の成分を含有していてもよい。
他の成分としては、例えば、他のpH調製剤、賦形剤、安定化剤、無痛化剤、保存剤等などが挙げられる。
他のpH調製剤の例としては、リン酸三ナトリウムおよびその水和物、水酸化ナトリウムならびに水酸化カリウムが挙げられる。このような他のpH調製剤は、上記リン酸水素二ナトリウムの作用に影響を及ぼさない範囲において、当業者により適切な使用量が設定される。
賦形剤の例としては、マンニトール、乳糖、ブドウ糖、マルトース、キシリトール、ソルビトール、および塩化ナトリウムが挙げられる。後述する凍結乾燥における、製剤自体の成形性に優れるという点から、マンニトールを使用することが好ましい。本発明の医薬製剤または上記溶液におけるこのような賦形剤の使用量もまた、当業者によって適宜設定され得る。
本発明の医薬製剤は、このシベレスタット、ピロリン酸またはその塩およびリン酸水素二ナトリウムを含有する溶液を凍結乾燥物にしたものである。当該溶液の凍結乾燥は、上記溶液の調製後、当業者に公知の手段を用いて行うことができる。なお、この凍結乾燥は、無菌環境下で行うことが好ましい。
本発明の医薬製剤は、この凍結乾燥物の他に、任意の添加剤を含有していてもよい。このような添加剤の例としては、賦形剤、安定化剤、無痛化剤、保存剤等などが挙げられる。例えば、賦形剤としては、上記溶液が含有していてもよい賦形剤同様のものが挙げられる。製剤自体の成形性に優れるという点から、マンニトールを使用することが好ましい。
本発明の医薬製剤は、最終的に、あるいは必要に応じて上記添加剤の含有にあたり、滅菌または無菌状態にて調製されることが好ましい。このような滅菌または無菌状態での調製方法もまた、当業分野において公知の方法が採用されてもよい。
このようにして本発明の医薬製剤を得ることができる。
本発明の医薬製剤の剤形は、例えば、非経口投与のための注射剤である。この注射剤は、上記溶液の凍結乾燥物そのもの、あるいは後述する溶媒に溶解した後の溶液の両方を包含していう。
本発明の医薬製剤は凍結乾燥剤でもあるため、使用時において溶媒(例えば、輸液)に容易に溶解させることができ、その取扱性に優れる。このような溶解に使用される溶媒の例としては、生理食塩水、5%グルコース水溶液等が挙げられる。
なお、本発明の医薬製剤の投与量は、使用者の年齢、体重、症状、投与方法等によって異なるため、一概に限定することはできないが、例えば、成人一人あたり、1日量(シベレスタット4.8kg/kg)を250mL〜500mLの溶媒で希釈し、24時間(1時間当たり0.2mg/kg)をかけて静脈内に持続投与される。投与期間は例えば14日以内に設定される。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
(実施例1)
ピロリン酸ナトリウム(3.56g)を蒸留水(1000mL)に溶解した。このピロリン酸ナトリウムの溶液(90mL)に、シベレスタットナトリウム水和物(2g)を溶解した後、さらにマンニトール(4g)を溶解した。一方で、リン酸水素二ナトリウム・12水和物(20g)を蒸留水(100mL)に溶解した。シベレスタットナトリウム水和物、ピロリン酸ナトリウムおよびマンニトールを含む溶液に、リン酸水素二ナトリウム・12水和物の溶液(5mL)を加えた。得られた溶液の全量を蒸留水で100mLとすることにより、シベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液を調製した。
ピロリン酸ナトリウム(3.56g)を蒸留水(1000mL)に溶解した。このピロリン酸ナトリウムの溶液(90mL)に、シベレスタットナトリウム水和物(2g)を溶解した後、さらにマンニトール(4g)を溶解した。一方で、リン酸水素二ナトリウム・12水和物(20g)を蒸留水(100mL)に溶解した。シベレスタットナトリウム水和物、ピロリン酸ナトリウムおよびマンニトールを含む溶液に、リン酸水素二ナトリウム・12水和物の溶液(5mL)を加えた。得られた溶液の全量を蒸留水で100mLとすることにより、シベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液を調製した。
なお、この溶液の一部を取り分け、当業者に周知の手段を用いて凍結乾燥することにより、凍結乾燥物でなる医薬製剤を得た。
(比較例1)
リン酸水素二ナトリウム・12水和物を含有させなかったこと以外は、実施例1と同様にしてシベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液を調製した。
リン酸水素二ナトリウム・12水和物を含有させなかったこと以外は、実施例1と同様にしてシベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液を調製した。
(試験例1:シベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液の性状評価)
実施例1および比較例1で調製し、取り分けたシベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液に関し、調製直後および調製後1日経過後(室温にて静置した)の溶液の性状について、ガラス容器外観からの目視観察を行った。その結果を表1に示す。
実施例1および比較例1で調製し、取り分けたシベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液に関し、調製直後および調製後1日経過後(室温にて静置した)の溶液の性状について、ガラス容器外観からの目視観察を行った。その結果を表1に示す。
表1に示すように、実施例1のシベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液は、調製後1日経過しても澄明であるのに対して、比較例1の溶液は調製後1日経過すると結晶が析出した。このことから、実施例1のシベレスタット凍結乾燥製剤のための溶液は長時間にわたって安定な溶液であり、医薬製剤の製造により適した溶液であることがわかる。
(参考例1)
市販のシベレスタット製剤(注射用「エラスポール(登録商標)」100)の1バイアルを注射用水10mLに溶解した溶液でなる試料を調製した。
市販のシベレスタット製剤(注射用「エラスポール(登録商標)」100)の1バイアルを注射用水10mLに溶解した溶液でなる試料を調製した。
(試験例2:安定性評価)
実施例1および参考例1で調製した直後の試料を、温度40℃および湿度75%の環境下にて保管した。この試料について試験開始時(調製直後)、調製かつ保存2週間経過後および調製かつ保存1ヶ月経過後のシベレスタットの分解産物であるシベレスタット類縁物質の含有量をHPLC(株式会社島津製作所製LC20A)にて定量した。なお、HPLC分析条件は下記および表2のとおりであった。
実施例1および参考例1で調製した直後の試料を、温度40℃および湿度75%の環境下にて保管した。この試料について試験開始時(調製直後)、調製かつ保存2週間経過後および調製かつ保存1ヶ月経過後のシベレスタットの分解産物であるシベレスタット類縁物質の含有量をHPLC(株式会社島津製作所製LC20A)にて定量した。なお、HPLC分析条件は下記および表2のとおりであった。
<HPLC分析条件>
カラム:内径4.6mm、長さ25cmのステンレス管に、粒径5μmの液体クロマトグラフィー用フェニル化シリカゲルを充てんして作製した。
溶媒:リン酸二水素ナトリウム二水和物7.51gおよび過塩素酸ナトリウム0.84gを水1000mLに溶かし、リン酸を加えてpH2.0に調整した液650mLにアセトニトリル350mLおよびトリエチルアミン3mLを加えて調製した。
流速:シベレスタットの保持時間が約9分となるように調整した。
温度:25℃付近の一定温度。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:220nm)。
溶媒A:0.5mol/Lテトラブチルアンモニウムヒドロキシド溶液6mLを水1000mLに加え、リン酸を加えてpH3.0に調整した液650mLにアセトニトリル350mLを加えて調製した。
溶媒B:アセトニトリル
流速:1.0mL/分
温度:30℃付近の一定温度
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:240nm)
送液条件:溶媒A及び溶媒Bの混合比を表2のように変えて濃度勾配制御を行った。
カラム:内径4.6mm、長さ25cmのステンレス管に、粒径5μmの液体クロマトグラフィー用フェニル化シリカゲルを充てんして作製した。
溶媒:リン酸二水素ナトリウム二水和物7.51gおよび過塩素酸ナトリウム0.84gを水1000mLに溶かし、リン酸を加えてpH2.0に調整した液650mLにアセトニトリル350mLおよびトリエチルアミン3mLを加えて調製した。
流速:シベレスタットの保持時間が約9分となるように調整した。
温度:25℃付近の一定温度。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:220nm)。
溶媒A:0.5mol/Lテトラブチルアンモニウムヒドロキシド溶液6mLを水1000mLに加え、リン酸を加えてpH3.0に調整した液650mLにアセトニトリル350mLを加えて調製した。
溶媒B:アセトニトリル
流速:1.0mL/分
温度:30℃付近の一定温度
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:240nm)
送液条件:溶媒A及び溶媒Bの混合比を表2のように変えて濃度勾配制御を行った。
得られた結果を表3に示す。
(試験例3:安定性評価)
実施例1および参考例1で調製した直後の試料を、温度60℃および湿度75%の環境下にて保管した。この試料について試験開始時(調製直後)、調製かつ保存2週間経過後および調製かつ保存3週間経過後のシベレスタットの分解産物であるシベレスタット類縁物質の含有量を、試験例2と同様にHPLCにて定量した。結果を表4に示す。
実施例1および参考例1で調製した直後の試料を、温度60℃および湿度75%の環境下にて保管した。この試料について試験開始時(調製直後)、調製かつ保存2週間経過後および調製かつ保存3週間経過後のシベレスタットの分解産物であるシベレスタット類縁物質の含有量を、試験例2と同様にHPLCにて定量した。結果を表4に示す。
表3および表4に示すように、実施例1で得られた医薬製剤は、参考例1の製剤(従来製剤)と比較して、長期保管において総類縁物質量の発生が少なく、長期間にわたり極めて安定であることがわかる。
本発明によれば、例えば、注射剤として使用する際のシベレスタットの類縁物質の生成を抑制し、かつ注射用水等の溶媒に対し優れた溶解性を奏する医薬製剤およびその製造方法を提供することができる。本発明の医薬製剤は、シベレスタットの安定性が高く、全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害の改善に資する製剤として有用である。
Claims (8)
- シベレスタットと、ピロリン酸またはその塩と、リン酸水素二ナトリウムとを含む溶液の凍結乾燥物を含有する、医薬製剤。
- 前記ピロリン酸またはその塩が、前記溶液に対して0.1w/v%から2.7w/v%の割合で含有されている、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記リン酸水素二ナトリウムが、前記溶液に対して0.25w/v%から2w/v%の割合で含有されている、請求項1または2に記載の医薬製剤。
- 注射剤として使用される、請求項1から3のいずれかに記載の医薬製剤。
- 医薬製剤の製造方法であって、
シベレスタットと、ピロリン酸またはその塩と、リン酸水素二ナトリウムとを含む溶液を調製する工程;および
該溶液を凍結乾燥する工程;
を包含する、方法。 - 前記ピロリン酸またはその塩が、前記溶液に対して0.1w/v%から2.7w/v%の割合で含有されている、請求項5に記載の方法。
- 前記リン酸水素二ナトリウムが、前記溶液に対して0.25w/v%から2w/v%の割合で含有されている、請求項5または6に記載の方法。
- 前記医薬製剤が注射剤として使用される、請求項5から7のいずれかに記載の方法。
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