KR20130070556A - 유기용매 무함유 젬시타빈 수용액 조성물 - Google Patents

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Abstract

pH가 조절된 젬시타빈 수용액을 포함하여 상온에서 장시간 동안 안정성이 보장되는 젬시타빈 조성물, 상기 조성물을 기본단위 용기 및 보조단위 용기에 분량하여 포함하는 의약 패키지, 및 그 제조 방법이 제공된다.

Description

유기용매 무함유 젬시타빈 수용액 조성물{Organic solvent-free aqueous solution composition of gemcitabine}
본 발명은 pH가 조절된, 유기용매 무함유(organic solvent-free) 젬시타빈 수용액을 포함하여 상온에서 장시간 동안 안정성이 보장되는 젬시타빈 조성물, 상기 조성물을 기본단위 용기 및 보조단위 용기에 분량하여 포함하는 의약 패키지, 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
젬시타빈(Gemcitabine) 염산염은 항바이러스 효능이 있는 항암제로서 Gemzar
Figure pat00001
라는 상품으로 이미 시판되고 있다. 그러나, 기존 시판중인 Gemzar
Figure pat00002
는 젬시타빈 염산염을 동결 건조한 조성물로서 사용하기 전에 주사용수, 생리식염수, 또는 5% 덱스트로스 수용액으로 재건하여 사용하고 있다.
젬시타빈은 미국특허 제5464826호에 항암효능이 있는 물질로 공지 하였으며, 그 조성물로는 미국특허 제4808614호와 제5464826호에서 각종 약제학적 조성물을 공지하고 있지만 안정화된 수용액제에 대한 내용은 구체적으로 기술되어 있지 않다.
또한 미국약전에 의하면, 젬시타빈의 동결건조 조성물인 Gemzar
Figure pat00003
를 주사용수 또는 생리식염수로 38 mg/ml 농도의 농축액으로 재건한 후 1000 mg/m2을 100 ~ 250 ml로 희석한 후 30분에 걸쳐 점적 주입하는 것으로 투여량을 정하고 있고, 동일량을 60분 이상 장기간에 걸쳐 주입할 경우 독성이 증가할 수 있는 것으로 기재되어있다.
한편, Gemzar
Figure pat00004
동결건조 조성물은 실온에서 안정하나, 시간이 지날수록 안정성이 낮아져서, 생리식염수로 재건한 후 실온에서 24시간 이내에 사용하여야 한다.
한편 시판중인 동결 건조 제형인 Gemzar
Figure pat00005
는 사용하기 직전에 주사용수, 생리식염수 등으로 재건하여 환자에 따라서 1,000 mg/m2의 투여량을 정하여 투여한다. 따라서 동결건조 조성물을 재건시 농도를 정확히 맞추어야 하는 어려움이 있다. 또한 재건시 이물질에 의한 오염 및 미생물에 의한 오염의 위험이 있을 수 있다.
이와 같은 이유로 젬시타빈 주사제 조성물은 즉시 사용할 수 있는 수용액제제가 바람직하다. 그러나 시판중인 젬시타빈 염산염을 수용액으로 제조시 수용액에서 디아미네이션(deamination)으로 인하여 약물의 안정성이 확보되지 않는 단점이 있다.　　
한편 젬시타빈은 일반명으로 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘이라고 불리며, 수용액에서 디아미네이션되어 2'-데옥시-2',2'-디플루오로유리딘으로 분해된다. 이와 같은 분해산물의 생성을 억제하여, 실온에서 장시간 보관할 수 있는 조성물을 제조하는 것이 매우 중요한 기술적인 과제이다.
한편 Jansen등은 젬시타빈 염산염을 pH 3.2인 수용액으로 제조시 분해속도를 측정하여 수용액 주사제로 개발 가능성을 검토하였다(J. Pharmaceutical Science, vol. 89, No. 7, pp 885~891 (2000)). 그 결과에 의하면, 25 ℃에서 2년 보관시 약 33.3 %가 분해될 것으로 예상되며, 5 ℃에서 2년 보관 시 2.7 %가 분해되는 것으로 보고되어 있다. 따라서 현재 시판중인 동결건조 조성물을 수용액 형태로 제제화하여 상온에서 2년 보관 가능한 제형을 개발하는 것은 불가능하다.
또한, Khan 등은 국제특허 공개공보 WO2005/014010 A1에 젬시타빈을 싸이클로덱스트린과 복합체를 형성시켜서 실온에서 2년 동안 보관 가능한 젬시타빈 수용액 조성물을 공지하고 있다. 그러나 싸이클로덱스트린은 신장독성이 있으며, 신장기능이 저하된 환자에게는 과량투여하는 것이 바람직하지 못하다.
또한, US 2006/0089329 A는 물과 적어도 하나의 부가적인 생리학적으로 허용되는 용매 또는 가용화제의 혼합물 중에 젬시타빈 용액 농축물(concentrate)을 포함하고, 상기 용액은 젬시타빈 농도가 6 mg/ml 내지 110 mg/ml이고 pH가 3.5 내지 10인 것인, 주사제를 제조하기 위한 즉시사용형 약제학적 조성물을 개시하고 있다. 상기 생리학적으로 허용되는 용매는 에틸알콜, 폴리에틸렌글리콜 200-600, 1,2-프로판디올 또는 이들의 혼합물, 특히 에틸알콜이며, 에틸알콜은 20 내지 60부피%, 특히 50부피% 또는 60부피%의 양으로 사용되는 것으로 개시되어 있다. 그러나 이 조성물은 물 외에 부가적인 용매를 반드시 포함하는 것으로, 100% 수성 용매를 사용하는 것이 아니다. 한편, 이 미국공개특허는 젬시타빈 용액의 pH가 5 내지 10인 것이 바람직하다고 기재하고 있다.
따라서, 생체 독성이 없으면서, 상온에서 장기간 보관이 가능한 젬시타빈 제형의 개발이 요구된다.
본 발명자들은, 시티딘이 산성조건 및 염기성 조건의 수용액에서는 빠른 속도로 디아미네이션되어 유리딘으로 변화된다는 점에 착안하여, 시티딘 유도체인 젬시타빈을 수용액에서 장시간 안정하게 보관할 수 있는 수용액의 pH 조건을 찾는 연구를 수행한 결과 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일례는 젬시타빈을, 다른 특별한 첨가제 없이, 수용액에서 장시간 안정하게 보관할 수 있는 젬시타빈 조성물, 및 상기 조성물이 충진된 포장단위를 제공한다.
또 다른 예는 젬시타빈을 즉시 사용 가능한 수용액으로 제형화하여 장기간 안정하게 보관할 수 있는 젬시타빈 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 일례는 젬시타빈이 수성 용매에 용해된 젬시타빈 수용액을 포함하는 젬시타빈 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 젬시타빈은 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미하며, 상기 염은 바람직하게는 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 염산염의 형태일 수 있다.
상기 젬시타빈 수용액의 농도는 크게 제한은 없지만, 즉시 사용 가능한 1회 투여량 함유 제형의 제조를 위하여, 1 내지 20 mg/ml, 구체적으로 5 내지 15 mg/ml, 보다 구체적으로 10 내지 15 mg/ml일 수 있다. 젬시타빈 수용액의 농도가 상기 범위보다 높으면 저온에 노출 시 석출될 가능성이 높고, 상기 범위보다 낮으면 투여용량 대비 부피가 너무 커서 제품포장단위가 커지고 사용 시 불편함을 초래할 수 있으므로, 상기 범위로 하는 것이 좋다.
상기 수성 용매는 젬시타빈을 가용화시킬 수 있는 모든 수성 용매일 수 있으며, 유기용매(예컨대, 알코올 등)를 전혀 포함하지 않는 것을 특징으로 한다. 따라서, 상기 수성 용매를 포함하는 젬시타빈 수용액은 유기용매를 포함하지 않는 것일 수 있다. 예컨대, 상기 수성 용매는 물, 또는 유기용매를 포함하지 않는 수용액으로만 이루어진 것일 수 있다. 예컨대, 상기 수성 용매는 증류수 (예컨대, 주사용 증류수), 생리 식염수(예컨대, 0.9%(w/v) 생리식염수), 덱스트로오스 수용액(예컨대, 1 내지 10 %(w/v), 구체적으로3 내지 7%(w/v), 보다 구체적으로 약 5%(w/v) 덱스트로오스 수용액) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 젬시타빈이 수성 용매에 용해된 젬시타빈 수용액은 pH 8.0 이상 9.0 미만인 것이 좋다. 젬시타빈 수용액의 pH가 상기 범위보다 낮으면 젬시타빈이 상온에서 화학적으로 불안정하여 분해되고, 상기 범위보다 높으면 저온에 노출 시 석출될 수 있으므로, 상기 pH의 범위가 적당하다.
젬시타빈 염산염을 사용하는 경우, 젬시타빈 수용액의 pH 조절을 위한 pH 조절제로서 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 이들의 조합을 고체 상태 또는 수용액 형태로 사용할 수 있다. 보다 바람직하기로는, pH 조절을 위하여 탄산수소나트륨을 사용하는 것이 pH 조절 중에 국소적으로 높은 지점의 pH가 10 이상의 강염기 pH로 되는 것을 방지할 수 있어서, 대량 생산시에 특히 유용하다.　
상기 젬시타빈 조성물은 주사용 제형으로 유용하며, 정맥내 주사, 근육주사, 피하주사 등의 경로를 통하여 적용될 수 있으며, 수용액 농도가 주사 투여에 적정한 농도이므로 추가적 희석 과정 필요 없이 즉시 투여가 가능하다.
상기 젬시타빈 조성물은 동결건조과정을 거치지 않고서도 안정성이 매우 우수하여 0 내지 30℃ 범위, 구체적으로 10 내지 30℃, 예컨대 상온 범위에서 우수한 용해도(약 90 중량% 이상, 보다 바람직하게 99중량% 이상)를 유지하면서 1개월 이상, 바람직하게 6개월 이상, 보다 바람직하게 1년 이상, 더욱 바람직하게 2년 이상 장기간 보관할 수 있다는 이점을 갖는다.
또 다른 예는
젬시타빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 (예컨대, 염산염)을 수성 용매에 1 내지 20 mg/ml, 구체적으로 5 내지 15 mg/ml, 보다 구체적으로 10 내지 15 mg/ml 농도로 용해시켜 젬시타빈 수용액을 제조하는 단계; 및
상기 젬시타빈 수용액의 pH를 pH 8.0 이상 9.0 미만으로 조절하는 단계
를 포함하는, 젬시타빈 수용액의 안정화 방법을 제공한다.
상기 수성 용매와 pH 조절 단계에 사용 가능한 물질은 앞서 설명한 바와 같으며, 동결건조와 같이 추가적 제제의 안정화에 필요한 추가적 단계를 수행하지 않고도 우수한 안정성을 달성할 수 있는 것을 특징으로 한다.
상기 방법에 의하여, 주사용 제제로 유용한 젬시타빈 수용액의 0 내지 30℃ 범위, 구체적으로 10 내지 30℃, 예컨대 상온에서의 장기간 안정성이 증가하여, 젬시타빈 수용액을 상온에서 1개월 이상, 바람직하게 6개월 이상, 보다 바람직하게 1년 이상, 더욱 바람직하게 2년 이상 장기간 보관할 수 있다.
또 다른 예에 있어서, 1회 투여량의 상기 젬시타빈 조성물, 기본단위 용기, 및 보조단위 용기를 포함하는, 젬시타빈의 즉시 투여 가능한 1회 투여용 의약 패키지가 제공된다.
상기 패키지는 젬시타빈 조성물에 희석 용매를 첨가하여 희석하는 공정이나 다른 용기로 옮겨 담는 등의 추가적 공정 수행 없이 바로 투여할 수 있는, 즉 젬시타빈의 즉시투여 가능한 1회 투여용 패키지를 제공하는 것을 특징으로 한다.
약전에서 정하는 젬시타빈의 1회 투여량은 500 내지 1500 mg/m2(체표면적), 예컨대 약 1,000 mg/m2(체표면적)이다.
체표면적(Body Surface Area: BSA) = (신장)0.725 X (체중)0.425 X 0.007184
(체표면적: m2, 신장: cm, 체중; kg)
예를 들어, 젬시타빈의 1회 투여량을 신장 170 cm, 체중 60 kg 성인을 기준(체표면적: 약 1.7)으로 환산하면 1,700 mg이 된다. 이러한 젬시타빈 1회 투여량 제공을 위하여, 기존에 제공되는 동결건조 조성물로는 1,000 mg/vial 하나와 200 mg/vial 3.5개를 재건한 후, 또 다른 수액 용기에 옮겨 담아 사용해야 하는 불편함이 있다. 이와 같은 불편함을 해소하기 위하여, 본 발명의 젬시타빈의 즉시 투여 가능한 1회 투여용 패키지는 기본적인 단위 투여량으로서 젬시타빈 1,500 mg을 함유하는 젬시타빈 수용액 조성물로 충진된 용기(기본단위 용기)와, 이 보다 적은 양의 젬시타빈을 함유하는 젬시타빈 조성물로 용량의 젬시타빈이 충진된 용기(보조단위 용기)를 포함하여, 바로 투여가 가능한 포장단위를 제공하는 것을 특징으로 한다.
보다 구체적으로, 본 발명의 젬시타빈의 즉시 투여 가능한 1회 투여 단위 형태의 약학 조성물에 있어서, 기본단위 용기는 젬시타빈의 1회 투여량 중 기본단위 용량을 포함하는 양의 젬시타빈 조성물이 충진되어 있는 100 내지 250 ml 용기이고, 상기 보조단위 용기는 젬시타빈 50 내지 300mg, 구체적으로 50 내지 200mg, 보다 구체적으로 100 내지 200 mg을 포함하는 양의 젬시타빈 조성물이 충진되어 있는 10 내지 20ml의 용기로서, 1개 또는 2개 이상, 예컨대, 1개 내지 5개가 포함되어 있을 수 있다. 상기 기본단위 용기에 충진된 젬시타빈의 1회 투여량 중 기본 단위 용량은 약전에서 정하는 젬시타빈의 1회 투여량은 약 1,000 mg/m2인 것을 고려할 때, 1000 내지 1500 mg 정도일 수 있다. 상기 젬시타빈의 즉시 투여 가능한 1회 투여 단위 형태의 약학 조성물의 사용시에 환자의 체표면적에 따라 정해지는 젬시타빈의 1회 투여량에서 상기 기본단위 용기에 함유된 1000 내지 1500 mg를 제한 나머지 젬시타빈은 보조단위 용기로부터 취하여 사용할 수 있다.
따라서, 젬시타빈의 즉시 투여 가능한 1회 투여 단위 형태의 약학 조성물은 상기 젬시타빈 조성물, 예컨대 젬시타빈이 수성 용매에 1 내지 20 mg/ml, 구체적으로 5 내지 15 mg/ml, 보다 구체적으로 10 내지 15 mg/ml 농도로 용해된 젬시타빈 수용액을 포함하는 젬시타빈 조성물이 젬시타빈 1000 내지 1500mg 해당량으로 충진된 기본단위 용기 및 상기 젬시타빈 조성물이 젬시타빈 50 내지 300mg, 구체적으로 50 내지 200mg, 보다 구체적으로 100 내지 200 mg해당량으로 충진된 보조단위 용기를 포함할 수 있다.
상기 기본단위 용기는 상기 농도의 젬시타빈 수용액이 젬시타빈 양이 1000 내지 1500mg이 되도록 충진될 수 있도록 하는 용량, 예컨대, 75 내지 1500ml, 구체적으로 100 내지 500 ml, 보다 구체적으로 100 내지 300 ml 부피의 용기일 수 있다. 또한, 상기 보조단위 용기는 상기 젬시타빈 수용액, 예컨대 상기 농도의 젬시타빈 수용액이 젬시타빈 양이 50 내지 300mg, 구체적으로 50 내지 200mg, 보다 구체적으로 100 내지 200 mg이 되도록 충진될 수 있도록 하는 용량, 예컨대 5 내지 50 ml, 구체적으로 10 내지 30ml 부피의 용기일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 보조 용기는 젬시타빈 100 mg이 되도록 젬시타빈 수용액이 충진된 10 내지 20 ml 부피의 용기 또는 젬시타빈 젬시타빈 200 mg이 되도록 젬시타빈 수용액이 충진된 20 내지 30 ml 부피의 용기일 수 있으며, 1개 또는 2개 내지 5개가 포함될 수 있다.
구체예에서, 기본단위 용기로서 250 ml 용기를 사용하는 경우, 젬시타빈 1,500 mg이 포함되도록 10 ~ 15 mg/ml 농도의 젬시타빈 수용액 100 ~ 150 ml이 충진된, 젬시타빈 1,500 mg을 포함하는 기본단위 용기(A), 및 환자의 체표면적에 따라서 필요한 추가량을 포함하도록 10 ~ 15 mg/ml 농도의 젬시타빈 수용액이 충진되어 필요한 추가의 젬시타빈 양(예컨대, 100 ~ 200 mg)을 함유하는 보조단위 용기(B)를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
상기 기본단위 용기 및 보조단위 용기는 의약 용기, 구체적으로 젬시타빈 용기로서 주사용 의약품에 허용되는 모든 재질 및 형태의 용기일 수 있으며, 예컨대, 유리 재질의 바이알 또는 병 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 젬시타빈 조성물 및 이를 포함하는 약학 조성물의 투여 대상 환자는 인간을 포함하는 포유류일 수 있으며, 정맥내 주사, 근육주사, 피하주사 등의 비경구 경로를 통하여 적용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 사용시에 보조단위 용기(B)로부터 필요량을 취하여, 1,500 mg을 함유하는 기본단위 용기(A)에 추가할 수 있는 것을 특징으로 한다. 이렇게 함으로써 환자의 체표면적에 따른 투여량을 맞추기 위해서 여러 바이알의 동결건조 조성물을 재건하여 혼합하거나 옮겨 담음으로써 발생될 수 있는 오염 및 투여량의 부정확성을 최소화할 수 있는 장점이 있으며, 불필요한 의료비 절감 효과가 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명에서 제안하는 젬시타빈 조성물과, 이를 포함하는 약학 조성물은 상온에서 장시간 물리화학적으로 안정하여 수용액 상태로 보관이 가능하므로 제조 시 동결건조공정을 할 필요가 없어 제조 및 보관이 용이하고, 환자의 체표면적에 따른 투여량을 맞추기 위해서 여러 바이알의 동결건조 조성물을 재건하여 혼합함으로써 발생할 수 있는 오염 및 투여량의 부적확성을 최소화할 수 있는 장점이 있으며, 불필요한 의료비 절감효과가 있다.
도 1은 pH 7.0-9.9 및 40℃ 조건에서 젬시타빈 염산염 수용액의 시간에 따른 안정성을 보여주는 그래프이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 1] 탄산수소나트륨이 첨가된 젬시타빈 염산염 수용액 조성물 제조
젬시타빈 염산염 3.5 g을 0.9%(w/v) 생리 식염수 300 ml에 녹인 후 탄산수소나트륨을 소량씩 가하여 수용액의 pH를 각각 7.0~9.9로 조절하여 시료 1 내지 6을 제조하였다 (표 1 참조). 각각의 pH를 맞춘 젬시타빈 염산염 수용액의 pH와 사용된 탄산수소나트륨 양을 표 1에 정리하였다. 그리고, HPLC를 이용하여 젬시타빈의 농도를 결정한 후 주사용 증류수를 가하여 젬시타빈의 농도가 10 mg/ml이 되게 조절하였다.
[HPLC: 이하 동일함]
- 칼럼 :ODS C18 column (250 x 4.6 mm;5 μ),
- 이동상: MeOH:Phosphate buffer (40:60 v/v),
- 유속: 1.0 mL/min
- 검출기: UV 270 um
이 용액을200nm 구멍크기의 필터로 걸려서 멸균한 다음 200 ml 용기에 150ml를 가한 후 밀봉하여, 젬시타빈 1500 mg을 함유하는 조성물을 제조하였다 (표 1 참조).
젬시타빈 염산염 수용액 제조Ⅰ
시료용액 초기 pH 조성물 (젬시타빈 염산염 10 mg 기준)
1 7.0 2.50 mg 탄산수소나트륨 + 1ml 생리식염수
2 7.8 3.50 mg 탄산수소나트륨 + 1ml 생리식염수
3 8.0 4.00 mg 탄산수소나트륨 + 1ml 생리식염수
4 8.5 6.10 mg 탄산수소나트륨 + 1ml 생리식염수
5 8.8 6.50 mg 탄산수소나트륨 + 1ml 생리식염수
6 9.0 6.88 mg 탄산수소나트륨 + 1ml 생리식염수
7 9.5 7.60 mg 탄산수소나트륨 + 1ml 생리식염수
8 9.9 8.99 mg 탄산수소나트륨 + 1ml 생리식염수
< 실험예 1> 용해도 및 안정성 평가
(1) 젬시타빈 용해도에 미치는 pH 및 보관온도의 영향 평가
실시예 1의 젬시타빈 염산염 수용액 중 pH 7.0, 7.8, 8.0, 8.5, 8.8, 9.0, 9.9로 조절되어 멸균 밀봉된 시료를 5±3 ℃ 또는 25 ℃에 1주일 보관한 후에 다시 꺼냈다. 시료를 다시 200 nm 필터로 여과하여 침전 생성물을 제거한 후, HPLC로 젬시타빈의 농도를 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
젬시타빈의 pH 및 온도에 따른 농도변화　
시료용액 수용액 pH 보관 온도(℃) 젬시타빈 농도 (mg/ml)
1 7.0 5±3 4.90
25 9.95
2 7.8 5±3 7.25
25 9.90
3 8.0 5±3 10.05
25 10.02
4 8.5 5±3 10.11
25 10.13
5 8.8 5±3 9.98
25 10.07
6 9.0 5±3 10.10
25 10.00
7 9.5 5±3 10.01
25 10.14
8 9.9 5±3 9.96
25 10.02
위 결과로부터 젬시타빈 염산염을 생리식염수에 녹이고 탄산수소나트륨으로 각각의 pH로 조절한 후 보관 온도에 따른 약물의 용해도를 측정한 결과 5±3℃에서 보관중인 시료들 중 pH 7.0 및 7.8인 용액을 제외하고 모든 pH 범위에서 99% 이상의 최대 용해도 값을 보여주었다.
보관온도가 5±3℃이고 pH 7.0 및 pH 7.8의 시료의 경우 결정성 침전이 생성되어 농도가 각각 49.0% 및 72.5%에 그쳤다. 이 결과부터 보관온도 5±3℃의 조건에서 젬시타빈의 농도를 10 mg/mL이상 유지하기 위해서는 pH 범위를 8.0 이상 유지해야 함을 알 수 있다.
　
(2) 젬시타빈 염산염 수용액 안정성 평가
젬시타빈 염산염을 생리식염수에 10 mg/ml의 농도로 제조하고, 각각의 조성물에 탄산수소나트륨을 가하여 pH를 7.0, 8.0, 8.5, 9.0, 9.9로 조절한 후 200nm 필터로 필터하여 멸균한 다음 밀봉 하고, 가속 조건 40℃에서의 안정성을 평가하여 도 1에 나타내었다.
도 1의 결과로부터 40℃에서 6개월 동안 젬시타빈 염산염 수용액의 안정성 평가를 실시한 결과 초기 pH 7.0~9.0인 시료는 99 % 이상의 높은 안정성을 보였으나, pH9.9 인 조성물에서는 약 3%의 약물이 분해된 것으로 확인하였다. 또한 농도와 연관되어 가장 최대 용해도 값을 보여주는 최종 pH범위가 pH 8.0~9.9임을 확인할 수 있다.
그 다음, 최대 가속 조건인 70℃에서 젬시타빈 염산염 수용액의 시간에 따른 안정성을 측정하기 위하여, 시료용액 2~8을 사용하여 1개월 동안의 pH 변화 및 약물의 함량을 측정하여, 아래의 표 2에 나타내었다. 약물함량은 HPLC로 측정하였다.
pH 7.8 ~ 9.9, 온도 70℃에서 젬시타빈 염산염 수용액의 시간에 따른 안정성
시료용액 pH 초기 약물함량(%) 1개월 후 약물 함량(%) 1개월 후 약물 분해율 (%)
2 7.8 100.0 98.2 -1.8
3 8.0 100.0 98.7 -1.3
4 8.5 100.0 97.2 -2.8
5 8.8 100.0 96.4 -3.0
6 9.0 100.0 90.5 -9.5
7 9.5 100.0 92.4 -7.6
8 9.9 100.0 93.7 -6.3
위의 결과로부터 70℃의 가속 조건 하에서 젬시타빈 염산염 수용액 시료들의 분해율을 보면 pH 7.8 ~ 8.8에서는 1 ~ 3 %의 분해율을 보였으나, pH 9.0 이상에서는 빠른 속도로 분해되는 것을 확인하였다. 따라서 젬시타빈이 화학적으로 안정한 pH는 9.0 미만인 것을 확인하였다.
[ 실시예 2] 탄산수소나트륨이 첨가된 고농도 젬시타빈 염산염 수용액 조성물 제조
젬시타빈 염산염 7.5g을 0.9%(w/v) 생리식염수 300 ml에 녹인 후 탄산수소나트륨을 가하여 수용액의 pH를 각각 8.0, 8.5, 9.0으로 조절하였다. 각각의 pH를 맞춘 젬시타빈 염산염 수용액은 HPLC를 이용하여 젬시타빈의 농도를 결정한 후 200nm 구멍크기의 필터로 여과하였다. 이 여과된 용액은 일정량씩 (10 mL; 젬시타빈 약 200mg)을 바이알에 담아 밀봉시켜 최종적으로 고농도 젬시타빈 염산염 수용액 조성물 제조하였다.
< 실험예 2> 고농도 젬시타빈 염산염 수용액의 안정성 평가
실시예 2로부터 제조된 고농도의 젬시타빈 염산염 수용액은 초기 농도 값이 약 21.5 mg/ml이었으며, 젬시타빈의 수용액상의 안정성을 평가하기 위해 25℃에서 시간에 따른 안정성을 평가 하였다.
25℃에서 고농도 젬시타빈 염산염 수용액의 안정성 평가 결과
시간 pH 8.0 pH 8.5 pH 9.0
mg/ml 중량% pH mg/ml 중량% pH mg/ml 중량% pH
0개월 21.29 100 8.0 21.48 100 8.5 21.39 100 9.0
1개월 21.65 101.7 8.1 20.96 97.6 8.4 20.97 98 8.9
2개월 20.89 98.1 8.0 23.34 108.7 8.6 23.5 109.8 9.0
3개월 20.50 97.5 8.2 20.94 97.4 8.5 20.97 98 8.8
4개월 21.09 99.1 8.2 21.06 98 8.5 21.33 99.7 9.0
6개월 21.75 102.2 8.2 21.73 101.1 8.6 22.08 103.2 9.1
표 4에서와 같이 젬시타빈 염산염을 생리식염수에 녹여 제조한 고농도의 젬시타빈 염산염은 pH 8.0 ~ 9.0 사이에서는 용해도 20 mg/ml이 유지되었으며, 6개월 동안 97 중량% 이상 약물이 안정하게 보관됨을 확인하였다.
[ 실시예 3] 20 mg / ml 농도 젬시타빈 수용액 조성물 (1,000 mg / vial ) 제조
젬시타빈 염산염 7.5g을 0.9%(w/v) 생리식염수 300 ml에 녹인 후 탄산수소나트륨을 가하여 수용액의 pH를 8.0으로 조절하였다. pH를 맞춘 젬시타빈 염산염 수용액에 추가로 증류수를 가하여 농도를 20 mg/ml 로 조정하였다. 이어서 HPLC를 이용하여 젬시타빈 수용액의 농도를 결정한 후 200nm 구멍크기의 필터로 여과하였다. 이 여과된 용액은 50 ml씩을 100 ml 용량의 유리 바이알에 담은 후 고무마개로 밀봉하여서 주사용 제품을 제조하였다.

Claims (10)

  1. 젬시타빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 수성 용매에 용해된 젬시타빈 수용액을 포함하고,
    상기 젬시타빈 수용액은 pH가 8.0 이상 9.0 미만으로 조절되며,
    상기 젬시타빈 수용액은 유기용매를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는,
    젬시타빈 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 젬시타빈의 약학적으로 허용 가능한 염은 젬시타빈 염산염인, 젬시타빈 조성물.
  3. 제1항에 있어서, pH 조정제로 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 젬시타빈 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 젬시타빈 수용액의 내의 젬시타빈 농도가 1 내지 20 mg/ml인, 젬시타빈 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 젬시타빈 수용액의 내의 젬시타빈 농도가 5 내지 15 mg/ml인, 젬시타빈 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 젬시타빈 수용액의 내의 젬시타빈 농도가 10 내지 15 mg/ml인, 젬시타빈 조성물.
  7. 제4항의 젬시타빈 조성물이 젬시타빈 1000 내지 1500mg 해당량으로 충진된 100 내지 500 ml 부피의 기본단위 용기; 및
    제4항의 젬시타빈 조성물이 젬시타빈 50 내지 300mg 해당량으로 충진된 5 내지 50 ml 부피의 보조단위 용기
    를 포함하고,
    사용시에 환자의 1회 투여량에서 기본단위 용기에 포함된 젬시타빈 양을 제외한 양을 보조단위 용기로부터 취하여 상기 기본단위 용기에 첨가하여 사용하는 것을 특징으로 하는,
    젬시타빈의 1회 투여용 패키지.
  8. 젬시타빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수성 용매에 용해시켜 젬시타빈 수용액을 제조하는 단계; 및
    상기 젬시타빈 수용액의 pH를 pH 8.0 이상 9.0 미만으로 조절하는 단계
    를 포함하는, 젬시타빈 수용액의 안정화 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 pH 조절은 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 이들의 혼합물을 사용하여 수행하는 것인, 젬시타빈 수용액의 안정화 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 젬시타빈 수용액 내의 젬시타빈 농도가 1 내지 20 mg/ml인, 젬시타빈 수용액의 안정화 방법.
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