JPH0326701A - 血漿増量剤としてのヒドロキシエチルでんぷんとその製造方法 - Google Patents
血漿増量剤としてのヒドロキシエチルでんぷんとその製造方法Info
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- JPH0326701A JPH0326701A JP2156633A JP15663390A JPH0326701A JP H0326701 A JPH0326701 A JP H0326701A JP 2156633 A JP2156633 A JP 2156633A JP 15663390 A JP15663390 A JP 15663390A JP H0326701 A JPH0326701 A JP H0326701A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
- C08B31/08—Ethers
- C08B31/12—Ethers having alkyl or cycloalkyl radicals substituted by heteroatoms, e.g. hydroxyalkyl or carboxyalkyl starch
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は血漿増量剤（ｐｌａｓｒｓａｅｘｐａｎｄｅｒ
ｌとして使用されるヒドロキシエチルでんぷん （ＨＥ
ＳＩに関するものである。現在、容量置換（例えば出血
多量によるショック）または血漿希釈（例えば動脈閉塞
症． Ｆｏｎｔａ− ｉｎｅｌｌ Ｂ ， ＩＩＩ ）
の分野は、コロイド状血漿代替物なしでは考えられない
．これら二つの分野では、近年外因性の血漿代替物（で
んぷん、ゼラチン、デキストラン）のうち、ヒドロキシ
エチルでんぷん （ＨＥＳ）が最大の許容性を有するこ
とが見出された． （従来の技術） 凝固障害の低度化およびデキストラン使用に比較される
重大なアナフイラシー反応症例の明らかな減少は、容量
置換および血漿希釈の分野でヒドロキシエチルでんぷん
がよく受入れられたことと関係がある． さらに、症状に応じたヒドロキシエチルでんぷんの容量
有効性が十分満足出来る程度であることがわかり、分子
量および置換度の異なる種々のヒドロキシエチルでんぷ
ん製品を使用することにより、患者の症状に応じた分化
治療が可能であることが立証出来るようになった． ここで特に有利と考えられる要因は、でんぷん溶液のコ
ロイド性浸透圧が、デキストランと比較して低いことで
ある。腎臓では尿の粘度が低いと機能活性低下のリスク
が減少する。
ｌとして使用されるヒドロキシエチルでんぷん （ＨＥ
ＳＩに関するものである。現在、容量置換（例えば出血
多量によるショック）または血漿希釈（例えば動脈閉塞
症． Ｆｏｎｔａ− ｉｎｅｌｌ Ｂ ， ＩＩＩ ）
の分野は、コロイド状血漿代替物なしでは考えられない
．これら二つの分野では、近年外因性の血漿代替物（で
んぷん、ゼラチン、デキストラン）のうち、ヒドロキシ
エチルでんぷん （ＨＥＳ）が最大の許容性を有するこ
とが見出された． （従来の技術） 凝固障害の低度化およびデキストラン使用に比較される
重大なアナフイラシー反応症例の明らかな減少は、容量
置換および血漿希釈の分野でヒドロキシエチルでんぷん
がよく受入れられたことと関係がある． さらに、症状に応じたヒドロキシエチルでんぷんの容量
有効性が十分満足出来る程度であることがわかり、分子
量および置換度の異なる種々のヒドロキシエチルでんぷ
ん製品を使用することにより、患者の症状に応じた分化
治療が可能であることが立証出来るようになった． ここで特に有利と考えられる要因は、でんぷん溶液のコ
ロイド性浸透圧が、デキストランと比較して低いことで
ある。腎臓では尿の粘度が低いと機能活性低下のリスク
が減少する。
血漿希釈の分野では、血漿分離の減少と共に、ヒドロキ
シエチルでんぷんに起因するレオロジー的改良による血
漿粘度の減少が、治療に有効な原理であることがわかり
、他の外因性の血漿代替物以上に、ヒドロキシエチルで
んぷんの治療上の有利性が判明した。
シエチルでんぷんに起因するレオロジー的改良による血
漿粘度の減少が、治療に有効な原理であることがわかり
、他の外因性の血漿代替物以上に、ヒドロキシエチルで
んぷんの治療上の有利性が判明した。
血漿増量剤として使用された既知のヒドロキシエチルで
んぷんは、各種の分子量ＭＷと置換度ＭＳおよびＤＳ、
各種の置換パターンをもっている。
んぷんは、各種の分子量ＭＷと置換度ＭＳおよびＤＳ、
各種の置換パターンをもっている。
天然の出発原料であるアミ口ベクチンの使用と、ボリマ
ーチェーンのある程度の開裂が起きる製造工程の結果、
ヒドロキシエチルでんぷんは規定の分子量をもつ単一分
子的物質としては存在せず、大きさの異なった分子の混
合物で、ヒドロキシエチル基も種々に置換されている．
このような混合物の物性測定には、統計的に規定された
方法の助けを要する。（参照；ゾンメルマイ七一ら、臨
床的に使用されたヒドロキシエチルでんぷん、物理化学
特性、Ｋｒａｎｋｅｎｈａｕｓｐｈａｒｍａｚｉｅ，
２７１， １９８７）通常、分子量を示すのに、平均分
子量Ｍｗが使用される。この平均値の一般的定義は： ヒドロキシエチル基の置換を定義するには、二つの異な
った定義の置換度がある． 置換度ＭＳ （モル置換度）は無水グルコース単位当た
りのヒドロキシエチル基の平均数として定義される。
ーチェーンのある程度の開裂が起きる製造工程の結果、
ヒドロキシエチルでんぷんは規定の分子量をもつ単一分
子的物質としては存在せず、大きさの異なった分子の混
合物で、ヒドロキシエチル基も種々に置換されている．
このような混合物の物性測定には、統計的に規定された
方法の助けを要する。（参照；ゾンメルマイ七一ら、臨
床的に使用されたヒドロキシエチルでんぷん、物理化学
特性、Ｋｒａｎｋｅｎｈａｕｓｐｈａｒｍａｚｉｅ，
２７１， １９８７）通常、分子量を示すのに、平均分
子量Ｍｗが使用される。この平均値の一般的定義は： ヒドロキシエチル基の置換を定義するには、二つの異な
った定義の置換度がある． 置換度ＭＳ （モル置換度）は無水グルコース単位当た
りのヒドロキシエチル基の平均数として定義される。
それは標準品を加水分解して、置換されないグルコース
を定量して決定出来る．この定義からはＭＳ＞ロＳとな
る。
を定量して決定出来る．この定義からはＭＳ＞ロＳとな
る。
単一置換の場合、例えば置換された各無水グルコース単
位に、一つのヒドロキシエチル基のみを持つ時はＭＳ−
ＤＳとなる． 未置換の無水グルコース単位で唯一のグルコシド結合が
切れると言う意味で、アルファアミラーゼがヒドロキシ
エチルでんぷんを分解することはよく知られている。
位に、一つのヒドロキシエチル基のみを持つ時はＭＳ−
ＤＳとなる． 未置換の無水グルコース単位で唯一のグルコシド結合が
切れると言う意味で、アルファアミラーゼがヒドロキシ
エチルでんぷんを分解することはよく知られている。
また、置換度ＭＳまたはＤＳが増加すると共に、血労｝
がらのヒドＶコキシエヂルでＡ，ぶんの１１，泄が遅れ
るここも知られでいる。
がらのヒドＶコキシエヂルでＡ，ぶんの１１，泄が遅れ
るここも知られでいる。
きらに、間ＩＢＭｓ， ＤＳ，同じ分子量分布テｃｊ、
、６１ｉｌＪ４に主昼こ置換きれたでんぷんは、２位置
に主に置換さね．たでんぷんより速く排泄されることも
知られている， この点で従来、低いＣ２／Ｃ６比率を持つか、または高
度に置換されたヒドロキシエチルでんぷんのみが医薬用
に使用きれｃ′きた． こうして、イギリス特許第１， ３９５， ７７７号に
は、Ｃ２／ （：６比率が０．５から２。０Ｇコ相当す
る６の位置に優勢的に置換きれたとドロキシエチルでん
ぷんが記されている． これらのヒドロキシエチルでんぷんはワックス状とうも
ろこしでんぷんに、アルカリ過剰下で、エチレンオキサ
イドを反応させて作られる。
、６１ｉｌＪ４に主昼こ置換きれたでんぷんは、２位置
に主に置換さね．たでんぷんより速く排泄されることも
知られている， この点で従来、低いＣ２／Ｃ６比率を持つか、または高
度に置換されたヒドロキシエチルでんぷんのみが医薬用
に使用きれｃ′きた． こうして、イギリス特許第１， ３９５， ７７７号に
は、Ｃ２／ （：６比率が０．５から２。０Ｇコ相当す
る６の位置に優勢的に置換きれたとドロキシエチルでん
ぷんが記されている． これらのヒドロキシエチルでんぷんはワックス状とうも
ろこしでんぷんに、アルカリ過剰下で、エチレンオキサ
イドを反応させて作られる。
西ドイツ特許公開公報第２、ａｉ４， ０３２号には、
向漿増量剤に適したヒドロキシエチルでんぷんの製造工
程が記されている。でんぷんはアルカリ性でヒドロキシ
エチル化され、反応混合物を中和してから、ジメヂルフ
ォルムアルアヒドのよう１．１溶剤で抽出きれてヒドロ
キシエチルでんぷんが製造窃れる。そこでは中和で生戚
した塩は殆ど溶けないか、または全《溶けない．得られ
ｌサヒドロキシ，：ｒ、チルでんぷんの、２−０−ヒド
ロキシエチル無水グルコースε、６−０−ヒドロキシエ
チル無水グルコースとのセル比率は約１である。
向漿増量剤に適したヒドロキシエチルでんぷんの製造工
程が記されている。でんぷんはアルカリ性でヒドロキシ
エチル化され、反応混合物を中和してから、ジメヂルフ
ォルムアルアヒドのよう１．１溶剤で抽出きれてヒドロ
キシエチルでんぷんが製造窃れる。そこでは中和で生戚
した塩は殆ど溶けないか、または全《溶けない．得られ
ｌサヒドロキシ，：ｒ、チルでんぷんの、２−０−ヒド
ロキシエチル無水グルコースε、６−０−ヒドロキシエ
チル無水グルコースとのセル比率は約１である。
西ドイヅ特許公開公報第３， ３１３， ６００号に記
されたでんぷんベーへ・スから血漿増量剤を製造ずる工
稈によわば、モの中で、アミロベクチンに冨むでＡ，ぶ
んな分解する過程は、歩なくヒも、部分的には酵素で遂
行される。でんぷんの間裂ほ分子攬４０，σ００からＬ
０００、００（ｌダルトン、特に２００． ０００から
４５０， ０００ダルトンまで行われ、 ｏ．ｉからＯ
．Ｉ’ｌまたは０．５から０．８、特に０．５から０．
７（参照二同公報８ページ、３１ｉ）までエーテル化ｇ
ｔｔる。Ｃ２置換／Ｃ６置換の比率は低い（参照；同公
報５ぺ−ジ、２車） 上記のヒドロキシエチルでんぷんには約６−１２時間及
びそれ以上の時間内に、血漿からの完全な分解化を確実
にしないεいう不利がある。
されたでんぷんベーへ・スから血漿増量剤を製造ずる工
稈によわば、モの中で、アミロベクチンに冨むでＡ，ぶ
んな分解する過程は、歩なくヒも、部分的には酵素で遂
行される。でんぷんの間裂ほ分子攬４０，σ００からＬ
０００、００（ｌダルトン、特に２００． ０００から
４５０， ０００ダルトンまで行われ、 ｏ．ｉからＯ
．Ｉ’ｌまたは０．５から０．８、特に０．５から０．
７（参照二同公報８ページ、３１ｉ）までエーテル化ｇ
ｔｔる。Ｃ２置換／Ｃ６置換の比率は低い（参照；同公
報５ぺ−ジ、２車） 上記のヒドロキシエチルでんぷんには約６−１２時間及
びそれ以上の時間内に、血漿からの完全な分解化を確実
にしないεいう不利がある。
その高置換度ＭＳ （ ＭＳ＞ ０． ５）により、通
常の長期繰返し注入では、血清及び組織中に排泄困難な
成分が蓄積し、この長期の蓄積により、アレルギー反応
、例えばじんましんなどが起こり得る．本発明の課題は
、それ故、生理的に合理的な時間内に、完全に分解され
るヒドロキシエチルでんぷんを得るこヒである。
常の長期繰返し注入では、血清及び組織中に排泄困難な
成分が蓄積し、この長期の蓄積により、アレルギー反応
、例えばじんましんなどが起こり得る．本発明の課題は
、それ故、生理的に合理的な時間内に、完全に分解され
るヒドロキシエチルでんぷんを得るこヒである。
本発明のもう一つの課題は、それにも拘らず、適切なＭ
ＳまたはＤＳ値と分子量の選択により、制御し得る排泄
挙動を持つヒドロキシエチルでんぷんＨＥＳを得ること
である。
ＳまたはＤＳ値と分子量の選択により、制御し得る排泄
挙動を持つヒドロキシエチルでんぷんＨＥＳを得ること
である。
ヒドロキシエチルでんぷんを回収する出発物質は、高容
量のアミロベクチンを持つでんぷんで、高度に分岐した
成分を持つでんぷんで、特に、馬鈴薯でんぷん、ワック
ス状とうもろこしでんぷん、砂糖とうもろこしでんぷん
、ワックス状米でんぷんである． 目的ヒする分子量を得るための概略的な前処理として、
これらのでんぷんは加水分解処理され、その分子量は約
２０， ０００， ０００ダルトンから数白万ダルトン
まで低下する。
量のアミロベクチンを持つでんぷんで、高度に分岐した
成分を持つでんぷんで、特に、馬鈴薯でんぷん、ワック
ス状とうもろこしでんぷん、砂糖とうもろこしでんぷん
、ワックス状米でんぷんである． 目的ヒする分子量を得るための概略的な前処理として、
これらのでんぷんは加水分解処理され、その分子量は約
２０， ０００， ０００ダルトンから数白万ダルトン
まで低下する。
次！ｍ ７ルカリ性で既知のヒドロキシェヂル化剤を使
用するヒドロキシ美チル化工程で、ヒドロキシエチル基
を無水グルコース単位の２、３、６位置に導入させるこ
たが出来る。
用するヒドロキシ美チル化工程で、ヒドロキシエチル基
を無水グルコース単位の２、３、６位置に導入させるこ
たが出来る。
２、３−ヒドロキシエチル化無水グルコース、２、６−
ヒドロキシエチル化無水グルコース、のような二置換き
れた単位が合成中に形成される確率は少ない。
ヒドロキシエチル化無水グルコース、のような二置換き
れた単位が合成中に形成される確率は少ない。
ヒドロキシエチル化の対象となる、未置換の無水グルコ
ース単位中の個々の水酸基の活性は反応条件により異な
る。
ース単位中の個々の水酸基の活性は反応条件により異な
る。
ある条件内では、置換パターン、即ち統計的に個々のボ
リマー分子中にシエアー分けされ、個々の無水グルコー
ス当たりに各種の置換が起こり得る。
リマー分子中にシエアー分けされ、個々の無水グルコー
ス当たりに各種の置換が起こり得る。
有利には、２８６位置が優勢的にヒドロキシエチル化さ
れ、６位置がより接近しやすいので先行される。
れ、６位置がより接近しやすいので先行される。
本発明の目的物、すなわち生理的に合理的な時間中に、
完全に分解され、一方、それにもかかわらず制御可能な
排泄挙動を持つヒドロキシエチルでんぷんは、２位置に
優勢的に置換され、しかも出来るだけ均一に置換され、
ＭＳとＤＳは略等しくなるものによって達成される。
完全に分解され、一方、それにもかかわらず制御可能な
排泄挙動を持つヒドロキシエチルでんぷんは、２位置に
優勢的に置換され、しかも出来るだけ均一に置換され、
ＭＳとＤＳは略等しくなるものによって達成される。
２位置への優勢的置換は，相対的にヒドロキシエチルで
んぷんをアルファアミラーゼで分解されにくくさせるが
、完全な分解を保証させるには、ボリマー分子内の無水
グルコース単位で、順次置換されるのを出来るだけ避け
ることが有利である。
んぷんをアルファアミラーゼで分解されにくくさせるが
、完全な分解を保証させるには、ボリマー分子内の無水
グルコース単位で、順次置換されるのを出来るだけ避け
ることが有利である。
これには、置換度を低くし、全分子に均一に分布された
置換を、統計的に誘導させることにより可能になる。
置換を、統計的に誘導させることにより可能になる。
比較的長い距離間隔で置換された無水グルコースができ
ると、２位置への優勢置換によるアルファアミラーゼ分
解の遅延効果を相殺し、分解率の制御が可能になる。
ると、２位置への優勢置換によるアルファアミラーゼ分
解の遅延効果を相殺し、分解率の制御が可能になる。
極端に低置換で（ＭＳ＜０．５）、無水グルコース単位
のＣ２置換のＣ６置換に対する比率が高いヒドロキシエ
チルでんぷんは、注入からの最初の数時間以内に人体か
ら迅速かつ完全に排泄されることが見出だされた。
のＣ２置換のＣ６置換に対する比率が高いヒドロキシエ
チルでんぷんは、注入からの最初の数時間以内に人体か
ら迅速かつ完全に排泄されることが見出だされた。
さらに、この分野の専門家の意見に反して、低置換にか
かわらず、このヒドロキシエチルでんぷんは水媒体に十
分高い溶解性を持ち、その溶液は比較的長時間安定で、
血漿増量剤溶液への使用を不可能にする凝固とかゲル化
を起こさないことが見出だされた。
かわらず、このヒドロキシエチルでんぷんは水媒体に十
分高い溶解性を持ち、その溶液は比較的長時間安定で、
血漿増量剤溶液への使用を不可能にする凝固とかゲル化
を起こさないことが見出だされた。
それ故、上記の特性を持ったヒドロキシエチルでんぷん
は、他の血漿増量剤、ゼラチン、デキストランと比較し
て、ヒドロキシエチルでんぷんの一般的有利性を保ちな
がら，既述の症例に使用された従来のヒドロキシエチル
でんぷんの不利点を避けることができる。
は、他の血漿増量剤、ゼラチン、デキストランと比較し
て、ヒドロキシエチルでんぷんの一般的有利性を保ちな
がら，既述の症例に使用された従来のヒドロキシエチル
でんぷんの不利点を避けることができる。
上記の特性を持つヒドロキシエチルでんぷんは本質的に
次の段階の工程により得られる；ａ）でんぷんを、メタ
ノールで前処理抽出して、植物性染料を排泄し、反応基
をブロックする。こうして例えば反応性のアルデヒド基
は部分的にアセタール形成され不活性になる。
次の段階の工程により得られる；ａ）でんぷんを、メタ
ノールで前処理抽出して、植物性染料を排泄し、反応基
をブロックする。こうして例えば反応性のアルデヒド基
は部分的にアセタール形成され不活性になる。
ｂ）分子量の概略設定のための代謝的加水分解には、で
んぷんの２０− ４０％望ましくは３０％メタノール懸
濁液を作り１％ＨＣｌで行うが、２−４時間望ましくは
３時間、３０−５０℃で、望ましくは４０℃で保たれる
。反応終結にはＩＮのＮａＯＨで中和し、室温まで冷却
する。それから遊離塩素を除くために洗浄する。
んぷんの２０− ４０％望ましくは３０％メタノール懸
濁液を作り１％ＨＣｌで行うが、２−４時間望ましくは
３時間、３０−５０℃で、望ましくは４０℃で保たれる
。反応終結にはＩＮのＮａＯＨで中和し、室温まで冷却
する。それから遊離塩素を除くために洗浄する。
Ｃ）蛋白抽出のためのアルカリ洗浄には、Ｏ． ＩＮの
ＮａＯＨ中に３０− ５０％、望ましくは４０％懸濁液
を作り，これを１−３時間，望ましくは２時間、３０−
５０℃、望ましくは４０℃で保つ。それからその工程を
室温で繰り返す。
ＮａＯＨ中に３０− ５０％、望ましくは４０％懸濁液
を作り，これを１−３時間，望ましくは２時間、３０−
５０℃、望ましくは４０℃で保つ。それからその工程を
室温で繰り返す。
ｄ）ヒドロキシエチル化剤、例えばエチレンオキサイド
、特に望ましくは２−クロロエタノールによるヒドロキ
シエチル化には、予め調整されたでんぷんとヒドロキシ
エチル化剤とのモル比率を、望ましい置換度に応じて適
用する。
、特に望ましくは２−クロロエタノールによるヒドロキ
シエチル化には、予め調整されたでんぷんとヒドロキシ
エチル化剤とのモル比率を、望ましい置換度に応じて適
用する。
でんぷんは窒素気流中でＩＮのＮａＯＨ中に、２０−
４０％、望ましくは３０％懸濁液として、３０− ５０
℃、望ましくは４０℃に２時間で溶解される。
４０％、望ましくは３０％懸濁液として、３０− ５０
℃、望ましくは４０℃に２時間で溶解される。
６−ｌＯ時間、望ましくは７−８時間以内に、ヒドロキ
シエチル化剤が室温で滴下され、その場合、 ＩＯＮの
ＮａＯＨがｐＨ値を１２以下に下げないように加えられ
るその後、１０％ＨＣＩで中和される。
シエチル化剤が室温で滴下され、その場合、 ＩＯＮの
ＮａＯＨがｐＨ値を１２以下に下げないように加えられ
るその後、１０％ＨＣＩで中和される。
ｅ）その溶液を４０− ７０℃、望ましくは６０’Ｃに
加熱し、 ０．２％ＨＣＩを混合し、加水分解を粘度計
で管理しながら進める。反応終結にはＮａＯＨで中和し
、室温まで冷却する。
加熱し、 ０．２％ＨＣＩを混合し、加水分解を粘度計
で管理しながら進める。反応終結にはＮａＯＨで中和し
、室温まで冷却する。
ｆ）ウルトラフィルターによる濾過と、約３万ダルトン
の分離限界を持つ中空繊維モデュールを通す限外濾過に
より精製する。
の分離限界を持つ中空繊維モデュールを通す限外濾過に
より精製する。
ｇ）既知の方法で、最終生成物をスプレー乾燥する。
本発明によるヒドロキシエチルでんぷんは、分解性につ
いて同様の考慮が払われる糖尿病患者の腸内栄養の炭水
化物成分としても適当である。
いて同様の考慮が払われる糖尿病患者の腸内栄養の炭水
化物成分としても適当である。
（実施例）
本発明の詳細は、更に以下の例示により説明される；
５００ｇのワックス状とうもろこしでんぷんを１ノット
ルの無水メタノールに懸濁し沸騰状態にされる。冷却後
、メタノールは吸引され、でんぷんは水洗いされる。こ
の水洗操作をもう一度繰り返す。
ルの無水メタノールに懸濁し沸騰状態にされる。冷却後
、メタノールは吸引され、でんぷんは水洗いされる。こ
の水洗操作をもう一度繰り返す。
２８． １３％の残留水分を持つでんぷんは、３０％メ
タノール懸濁液中で、ｌ％ＨＣＩにより３時間，４０℃
にて加水分解される。
タノール懸濁液中で、ｌ％ＨＣＩにより３時間，４０℃
にて加水分解される。
反応終結にはメタノール中でＩＮのＮ ａ Ｏ ！｛で
中和し室温まで冷却される。
中和し室温まで冷却される。
抽出後のでんぷんは残留水分１６． １２％で、平均分
子量は９００， ０００である。
子量は９００， ０００である。
そのでんぷんを１リットルの水に懸濁して抽出され、脱
塩素の為に水洗される。吸引乾燥後のでんぷんの残留水
分は５１．２９％である。
塩素の為に水洗される。吸引乾燥後のでんぷんの残留水
分は５１．２９％である。
それからでんぷんは、Ｏ． ＩＮのＮａＯＨ中に４０％
懸濁液で２時間、４０℃で撹拌され、室温まで冷却され
、吸引乾燥される（残留水分量４８． ６０％）。この
操作は室温でもう一度繰り返される。
懸濁液で２時間、４０℃で撹拌され、室温まで冷却され
、吸引乾燥される（残留水分量４８． ６０％）。この
操作は室温でもう一度繰り返される。
４１８．０ｇ （２．５８モル）の前処理されたでんぷ
んは、ＩＮのＮａＯＨ中に３０％懸濁され、４０℃、窒
素雰囲気中で溶解される． ７−８時間以内に、５１．９ａ＋１ （０．７７モル）
の２−クロロエタノールが浦下される。
んは、ＩＮのＮａＯＨ中に３０％懸濁され、４０℃、窒
素雰囲気中で溶解される． ７−８時間以内に、５１．９ａ＋１ （０．７７モル）
の２−クロロエタノールが浦下される。
ＮａＯＨを加えることにより、ｐＨ値ｌ２以下への低下
は避けられる。それからｌＯ％ＨＣＩで中和される。
は避けられる。それからｌＯ％ＨＣＩで中和される。
その溶液を水でｌ：１に希釈してからウルトラフィルタ
ー（ ＳｅｉｔｚＴ７５０）で濾過される。
ー（ ＳｅｉｔｚＴ７５０）で濾過される。
さらにその溶液は６０℃に加熱され、２５％ＨＣＩでＨ
ＣＩ濃度０．２に調節し、４時間掛けて加水分解される
． その溶液にＮａＯＨを添加してｐＨ６．０まで中和し、
室温まで冷却する。それからＳｅｉｔｚ ＥＫＳフィ
ルターで濾過される． その透明溶液は、約３万ダルトンの分離限界を持つ中空
繊維モデュールを通して限外濾過され、残留物はスプレ
ー乾燥される。
ＣＩ濃度０．２に調節し、４時間掛けて加水分解される
． その溶液にＮａＯＨを添加してｐＨ６．０まで中和し、
室温まで冷却する。それからＳｅｉｔｚ ＥＫＳフィ
ルターで濾過される． その透明溶液は、約３万ダルトンの分離限界を持つ中空
繊維モデュールを通して限外濾過され、残留物はスプレ
ー乾燥される。
こうして平均分子量２３４， ０００で、モル置換度０
．２６のヒドロキシエチルでんぷんが得られる。
．２６のヒドロキシエチルでんぷんが得られる。
Ｃ２／ Ｃ６の比率は９．３４である。
この方法で製造されたヒドロキシエチルでんぷんは次の
置換パターン（面積％）をもつが、それはＨＥＳを完全
に加水分解し、続いてグルコースとそのヒドロキシエチ
ル誘導体のトリメチルシリル化による定量を行って確認
される。
置換パターン（面積％）をもつが、それはＨＥＳを完全
に加水分解し、続いてグルコースとそのヒドロキシエチ
ル誘導体のトリメチルシリル化による定量を行って確認
される。
グルコースー −−−−−−−−−−８ １ ．
４ ２％２−０−ヒドロキシエチルグルコースー− １
２．４２％３−０−ヒドロキシエチルグルコースー−−
２．７０％６一〇−ヒドロキシエチルグルコースー−−
１．３３％２、２−０−ヒドロキシエチルグルコース−
０．２１％ ２、３−０−ヒドロキシエチルグルコース−−一−０．
５１％ ２、６−０−ヒドロキシエチルグルコース−−−−｛１
．１７％ ３、３−０−ヒドロキシエチルグルコースー一−−−０
．１０％ ３、６−０−ヒドロキシエチルグルコース−−−−０
． ０ ５％
４ ２％２−０−ヒドロキシエチルグルコースー− １
２．４２％３−０−ヒドロキシエチルグルコースー−−
２．７０％６一〇−ヒドロキシエチルグルコースー−−
１．３３％２、２−０−ヒドロキシエチルグルコース−
０．２１％ ２、３−０−ヒドロキシエチルグルコース−−一−０．
５１％ ２、６−０−ヒドロキシエチルグルコース−−−−｛１
．１７％ ３、３−０−ヒドロキシエチルグルコースー一−−−０
．１０％ ３、６−０−ヒドロキシエチルグルコース−−−−０
． ０ ５％
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、アミロペクチンに富むでんぷんを加水分解する前処
理と、アルカリの存在下で一定の置換度まで部分的にヒ
ドロキシエチル化し、ついで一定の分子量まで加水分解
により分子量を低下させて得るヒドロキシエチルでんぷ
んであって、それが６０，０００−６００，０００の平
均分子量と０．１５から０．５までの置換度ＭＳをもち
、無水グルコース単位のＣ６位置の置換に対するＣ２位
置の置換の比率が８−２０で、置換度ＤＳが０．１５か
ら０．５の範囲にあることを特徴とする血漿増量剤とし
てのヒドロキシエチルでんぷん。２、８０，０００から
４００，０００までの平均分子量と、０．２−０．４の
置換度ＭＳをもち、無水グルコース単位のＣ６位置に対
するＣ２位置の置換の比率が８−２０で、置換度ＤＳが
０．１５から０．４０の範囲にある請求項１に記載のヒ
ドロキシエチルでんぷん。 ３、１００，０００から３００，０００までの平均分子
量と、０．２５−０．３５の置換度ＭＳをもち、無水グ
ルコース単位のＣ６位置の置換に対するＣ２位置の置換
の比率が８−２０で、置換度ＤＳが０．２から０．３５
の範囲にある請求項１に記載のヒドロキシエチルでんぷ
ん。 ４、ａ）＞９５％のアミノペクチンを含有する、でんぷ
んをメタノールによる前処理で 抽出し、 ｂ）該でんぷんを酸加水分解して適当な平均分子量とし
、 ｃ）該でんぷんをアルカリで洗浄し、 ｄ）該でんぷんを、アルカリの条件下にヒドロキシエチ
ル化剤によりヒドロキシエチル化し、 ｅ）分子量を酸加水分解により正確に調整し、 ｆ）得られたヒドロキシエチルでんぷんを純化し、 ｇ）スプレー乾燥する ことからなる工程において、ヒドロキシエチル化剤とし
て２−クロロエタノールが使用され、ヒドロキシエチル
化工程がアルカリ条件下で室温で行われることを特徴と
するヒドロキシエチルでんぷんの製造方法。 ５、ヒドロキシエチル工程の間、ｐＨが約１２に保たれ
る請求項４に記載の方法。 ６、温度が約２０℃から２５℃に保たれる請求項４また
は５に記載の方法 ７、ヒドロキシエチルでんぷんが濾過および限外濾過に
より純化される請求項４から６のいずれかの項に記載の
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3919729.8 | 1989-06-16 | ||
| DE3919729A DE3919729C3 (de) | 1989-06-16 | 1989-06-16 | Hydroxyethylstärke als Plasmaexpander, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als kolloidales Plasmaersatzmittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0326701A true JPH0326701A (ja) | 1991-02-05 |
Family
ID=6382894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2156633A Pending JPH0326701A (ja) | 1989-06-16 | 1990-06-14 | 血漿増量剤としてのヒドロキシエチルでんぷんとその製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5218108A (ja) |
| EP (1) | EP0402724B2 (ja) |
| JP (1) | JPH0326701A (ja) |
| AT (1) | ATE134196T1 (ja) |
| DE (3) | DE19975071I2 (ja) |
| ES (1) | ES2082800T5 (ja) |
| GR (1) | GR3019382T3 (ja) |
| LU (1) | LU90636I2 (ja) |
| NL (1) | NL300030I2 (ja) |
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| JP2007525588A (ja) * | 2004-03-01 | 2007-09-06 | ベー・ブラウン・メルズンゲン・アクチエンゲゼルシャフト | ヒドロキシエチルデンプン |
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| DE19744353C1 (de) * | 1997-08-08 | 1999-02-11 | Fresenius Ag | Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von hydrolytisch abgebauter, ggfls. substituierter Stärke, Verwendung der hydrolytisch abgebauten Stärke und Vorrichtung zu ihrer Herstellung |
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| EP2506858B1 (de) | 2009-12-06 | 2017-05-10 | B. Braun Melsungen AG | Stärkederivatmischungen |
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