DE2700011C2

DE2700011C2 -

Info

Publication number: DE2700011C2
Application number: DE19772700011
Authority: DE
Inventors: Hideo Hooya Tokio/Tokyo Jp Omoto
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-01-03
Filing date: 1977-01-03
Publication date: 1989-08-03
Also published as: DE2700011A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Hyxdroxyäthylstär ke mit einem Substitutionsgrad von 0,50 bis 0,55 und einer Grenzviskositäts zahl von 0,09 bis 0,14 dl/g.

Die Synthese von Hydroxyäthylstärke durch Umsetzen von Äthylenoxid mit Stärke in Gegenwart von Natriumhydroxid ist von W. Ziese beschrieben worden (Z. Physiol. Chem. 299 (1934) 213 bis 218 und Z. Physiol. Chem. 235 (1935) 235 bis 245), der auch zeigte, daß die Hydroxyäthylstärke gegen eine Hydrolyse durch Amylase beständiger ist als Stärke. M. Wiedersheim (Arch. int. Parma codyn. 111 (1957) 353 bis 361) beschrieb die Synthese von Hydroxyäthylstärke nach dem Verfahren von Ziese und gab an, daß eine 4%ige Lösung dieser Hyd roxyäthylstärke in einer Ringer-Lösung für Tiere einen wirksamen Plasma volumen-Expander (Blutersatzmittel) darstellt. Die von Wiedersheim herge stellte Hydroxyäthylstärke-Lösung ist jedoch sehr viskos, so daß er für die toxi kologischen Untersuchungen eine 2%ige Lösung einsetzte. Obwohl sie eine ge wisse Wirkung auf den Blutdruck von Tieren mit Blutverlust ausübt, ist die von Wiedersheim synthetisierte Hydroxyäthylstärke für die praktische Verwen dung nicht geeignet. Die Synthese von Hydroxyäthylstärke wurde von C. C. Kes ler und E. T. Hjermstad (Methods in Carbohydrate Chemistry 4 (1964) 304 bis 306) untersucht.

Ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxyäthylstärke mit einem Substitu tionsgrad von 0,45 bis 0,75 und einem Molekulargewicht von 40 000 bis 80 000 wird in JP-AS 73-16 173 beschrieben. Dieses Verfahren besteht darin, eine an Amylopektin reiche wachsartige Stärke, die eine Grenzviskositätszahl auf weist, die mindestens 0,05 größer ist als die des angestrebten Produktes, zu nächst zu hydrolysieren, dann bis zu dem angestrebten Substitutions grad mit Äthylenoxid zu behandeln und anschließend das Produkt mit Amyla se zu hydrolysieren, um letztlich ein Produkt mit einer Grenzviskositätszahl von 0,07 bis 0,25 zu erhalten. Das Verunreinigungen wie Proteine, Glukose, Oli gopolymere, Äthylenglykol und anderes enthaltende Material wird zunächst so behandelt, daß das Protein mit Celit und Glukose abfiltriert wird, worauf Äthy lenglykol und die anderen niedrig molekularen Substanzen unter Verwendung von organischen Lösungsmitteln beseitigt werden, wie Aceton, Isopropylalko hol usw.

Diese Verfahrensweise ist nicht nur kompliziert, sondern bringt auch die An wendung organischer Lösungsmittel mit sich, die nicht nur in aufwendiger Wei se zurückgewonnen werden müssen, sondern, was viel wesentlicher ist, auch nicht vollständig aus dem Endprodukt entfernt werden können. Daher enthält die nach dieser vorbekannten Verfahrensweise erhaltene pulverförmige Hy droxyäthylstärke immer noch organische Lösungsmittel in geringen Mengen. Dies hat jedoch nachteilige Folgen bei der bestimmungsgemäßen Verwendung der Hydroxyäthylstärke als Blutplasma-Expander, indem nämlich die in dem Material vorhandenen organischen Lösungsmittel in den menschlichen Körper eingebracht werden. Dies ist auch der Grund dafür, daß die nach dieser vorbe kannten Verfahrensweise hergestellte Hydroxyäthylstärke für die Praxis nicht geeignet ist.

Ein Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren Hydroxyäthylstärke-Präpa rats, welches als Blutplasma-Expander eingesetzt werden kann, wird in JP-OS 47 21 487 beschrieben. Diese Druckschrift enthüllt jedoch nicht die Herstellung einer festen pulverförmigen Hydroxyäthylstärke, sie vermittelt nur Erkennt nisse zur Herstellung von Hydroxyäthylstärkelösungen. Es wird lediglich an gegeben, daß beispielsweise nach der Hydrolyse mit Chlorwasserstoffsäure eine Neutralisation mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung durchgeführt wird, wonach das zu injizierende Präparat fertiggestellt wird, ohne daß das bei der Neutralisation gebildete Natriumchlorid beseitigt wird. Es finden sich kei ne näheren Angaben darüber, ob und wie das Natriumchlorid oder die übrigen Nebenprodukte der Herstellungsreaktion beseitigt werden.

Die Untersuchung von Hydroxyäthylstärken mit einem Substitutionsgrad von 0,7 bis 0,9 hinsichtich ihrer Verwendung als Blutplasmavolumen-Expander wurde von W. L.Thompson et al. durchgeführt und in den Jahren 1962 bis 1965 veröffentlicht (Transfusion 5 (1965) 440 bis 446, und die darin angegebenen Li teraturzitate). Es ist ersichtlich, daß ein starkes Bedürfnis für Hydroxyäthyl stärken besteht, die nach der intravenösen Verabreichung eine hohe Anfangs konzentration im Blut aufweisen. Beispielsweise ist in der DE-OS 18 13 571 die Herstellung von Hydroxyäthylstärke mit einem Substitutionsgrad von 0,68 bis 0,78 und einer Grenzviskositätszahl von 0,19 bis 0,27 dl/g aus wachsiger Stärke beschrieben, die darin besteht, daß man in beliebiger Reihenfolge eine Hydroly se unter Verwendung einer Säure und die Verätherung unter Verwendung von Äthylenoxid durchführt. Es ist ersichtlich, daß die intravenöse Verabreichung der in der DE-OS 18 13 571 beschriebenen Hydroxyäthylstärke aufgrund des ex trem hohen Substitutionsgrades und der hohen Grenzviskositätszahl des Mate rials zu einer hohen Anfangskonzentration in dem Blut führt. Die in der DE-OS 18 13 571 beschriebene Hydroxyäthylstärke hat jedoch erhebliche Nachteile, da sie während längerer Zeit nach der intravenösen Verabreichung im Körper verbleibt; was von W. L. Thompson et al. bewiesen wurde (Surch. Gynec. Obstet. 131 (1970) 965 bis 972). Es ist weiterhin zu erkennen, daß die in der DE-OS 18 13 571 beschriebene Hydroxyäthylstärke eine nachteilige Wirkung auf die peri phere Blutzirkulation ausübt, da sie zu einer extremen Beschleunigung der Ag gregation oder Zusammenballung der roten Blutkörperchen führt, was aus den folgenden Erläuterungen hervorgeht. Somit ist diese Hydroxyäthylstärke als Plasmaersatz ungeeignet.

In den meisten Fällen verwendet man den Plasmaersatz oder das Plasmaer satzmaterial zur Behandlung des Schocks von Patienten mit starkem Blutver lust. Die verzögerte oder eingeschränkte periphere Blutzirkulation ist der Hauptgrund des durch Blutungen hervorgerufenen Schocks. Es versteht sich, daß ein Plasmaersatz den Blutdruck wiederherstellen sollte, jedoch nicht wäh rend längerer Zeitdauer in dem Körper verbleiben sollte. Neben diesen Anfor derungen sollte der Plasmaersatz keine nachteiligen Wirkungen auf die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) ausüben, so daß eine Verbesserung der peripheren Blut zirkulation erreicht wird.

Es besteht daher ein Bedürfnis für eine Hydroxyäthylstärke, die nicht an den Nachteilen der herkömmlichen Produkte dieser Art leidet und die insbesondere als Plasmaersatzmittel geeignet ist.

Diese Aufgabe wird nun gelöst durch das Verfahren zur Herstellung einer Hy droxyäthylstärke gemäß Hauptanspruch. Die Unteransprüche betreffen beson ders bevorzugte Ausführungsformen dieses Erfindungsgegenstandes.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer Hydro xyäthylstärke mit einem Substitutionsgrad von 0,50 bis 0,55 und einer Grenz viskositätszahl von 0,09 bis 0,14 dl/g, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) wachsige Getreidestärke, die mindestens 99% Amylopektin enthält, durch Erhitzen in Wasser gelatiniert,
b) die gelatinierte Stärke mit Äthylenoxid in Gegenwart von Alkali unter Bil dung einer Hydroxyäthylstärke mit einem Substitutionsgrad von 0,50 bis 0,55 hydroxyäthyliert und dann mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert,
c) die in der Stufe b) erhaltene neutralisierte Lösung unter milden sauren Be dingungen ohne Änderung des Substitutionsgrades behandelt, um die Grenzvis kositätszahl der Hydroxyäthylstärke auf einen Wert im Bereich von 0,09 bis 0,14 dl/g zu bringen, und die erhaltene Lösung mit wäßrigem Natriumhydroxyd neutralisiert,
d) die in der Stufe c) erhaltene Lösung entfärbt und
e) die entfärbte Lösung durch umgekehrte Osmose von Nebenprodukten befreit, konzentriert, trocknet und pulverisiert.

Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß man bei Verwendung einer wachsigen Getreidestärke als Ausgangsmaterial, insbesondere wachsiger Maisstärke oder Wachs maisstärke, die mindestens 99% Amylopektin enthält, eine Hydroxyäthylstärke mit einem Substitutionsgrad von 0,50 bis 0,55 und einer Grenzviskositätszahl (intrinsic viscosity) von 0,09 bis 0,14 dl/g herstel len kann, die als Plasmaersatz geeignet ist. Insbesondere zeigt diese erfin dungsgemäße Hydroxyäthylstärke keine nachteiligen Wirkungen auf die roten Blutkörperchen des menschlichen Blutes. Eine intravenöse Infusionslösung, die 6% dieser Hydroxyäthylstärke enthält, bringt den abgesunkenen Blutdruck von Tieren mit starkem Blutverlust wieder auf den Normalzustand, ohne daß unerwünschte Nebenwirkungen zu beobachten waren. Die erfindungsgemäß hergestellte Hydroxyäthylstärke besitzt eine enge Molekulargewichtsvertei lung innerhalb eines geeigneten Bereichs, so daß die biologischen Eigenschaf ten dieser Hydroxyäthylstärke das Material als Plasmaersatz geeignet machen.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung einer Hydroxyäthyl stärke, die zur Herstellung eines wirksamen und sicheren Plasmaersatzmate rials geeignet ist. Der Substitutionsgrad und die Grenzviskositätszahl der Hy droxyäthylstärke können mit Hilfe dieses Verfahrens ohne weiteres auf die Werte eingestellt werden, die für ein Plasmaersatzmaterial erforderlich sind. Weiterhin ist das Verfahren besonders vorteilhaft, insofern, als die toxischen Nebenprodukte, insbesondere Äthylenglykol, vermieden werden können, und es nicht erforderlich ist, toxische organische Lösungsmittel, wie Aceton oder Isopropylalkohol, zu verwenden, um das toxische Nebenprodukt abzutrennen. Daher sind die erfindungsgemäß gebildeten Endprodukte frei von toxischen Mischungen (Äthylenglykol und/oder toxische organische Lösungsmittel), die in einer intravenös zu verabreichen den Injektionslösung nicht enthalten sein dürfen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist zur Herstellung einer Hydroxyäthylstärke mit den oben beschriebenen Eigenschaf ten geeignet. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt ferner eine geeignete Methode zur Abtrennung von Äthylenglykol und Natriumchlorid zur Verfügung, die als Nebenprodukte bei der Verätherung unter Verwendung von Äthylenoxid in Gegenwart von Natriumhydroxid und durch die Neutrali sation gebildet werden. Da Äthylenglykol giftig ist, sollte es in der pulverförmigen Hydroxyäthylstärke nicht enthalten sein. Ziese und Wiedersheim haben zur Beseiti gung des Äthylenglykols aus der Hydroxyäthylstärke Aceton oder Alkohole verwendet. Die Extraktion unter Verwendung von Aceton oder Isopropylalkohol wird auch gemäß der DE-OS 18 13 571 zur Abtrennung des Äthylen glykols vorgeschlagen. Die Anwendung von Aceton oder Isopropylalkohol ist jedoch nachteilig, da es schwierig ist, diese organischen Lösungsmittel, die in den End produkten nicht enthalten sein sollten, vollständig zu entfernen. Im Gegensatz dazu können bei dem erfindungs gemäßen Verfahren Äthylenglykol und Natriumchlorid durch die umgekehrte Osmose beseitigt werden. Ohne die An wendung irgendwelcher organischen Lösungsmittel gelingt es erfindungsgemäß, durch die umgekehrte Osmose eine gereinigte, pulverförmige Hydroxyäthylstärke zu bilden, die kein Äthylenglykol und weniger als 0,3% Natrium chlorid enthält. Natürlich ist es möglich, organische Lösungsmittel zur Abtrennung des Äthylenglykols zu ver wenden; dies ist jedoch erfindungsgemäß nicht notwendig. Somit stellt die vorliegende Erfindung ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Hydroxyäthylstärke zur Ver fügung, die frei ist von toxischen Nebenprodukten und/oder toxischen organischen Lösungsmitteln.

Das erfindungsgemäße Verfahren sei im folgenden stufen weise erläutert, wobei auf die Zeichnungen Bezug genommen sei. In den Zeichnungen zeigt

Fig. 1 die durch Gelfiltration unter Verwendung eines vernetzten Dextrans (Sephadex G-200) bestimmte Molekular gewichtsverteilung der erfindungsgemäßen Hydroxyäthyl stärke;

Fig. 2 die Suspensionsstabilität von menschlichen roten Blutkörperchen in der Probe 1 (einer Hydroxyäthyl stärke mit einem Substitutionsgrad von 0,68 bis 0,78 und einer Grenzviskositätszahl von 0,19 bis 0,27 dl/g, in Form einer 6%igen Lösung in 0,9%iger Natriumchlorid lösung), in der Probe 2 (einer 6%igen Lösung der erfindungs gemäßen Hydroxyäthylstärke in einer 0,9%igen Natrium chloridlösung) und in der Probe 3 (einer 0,9%igen Natrium chloridlösung);

Fig. 3 die Wirkung einer 6%igen Lösung der erfindungsgemäßen Hydroxyäthylstärke in einer 0,9%igen Natriumchloridlösung im Vergleich zu derjenigen des Dextran 70-Präparats und der Ringer-Lösung auf den Blut druck von Kaninchen mit starkem Blutverlust.

Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens (Gelatinierung oder Quellung) besteht darin, wachsige Getreidestärke, insbesondere wachsige Maisstärke oder Wachsmaisstärke (waxy corn starch), die mindestens 99% Amylopektin enthält, in destilliertes Wasser einzubringen und unter Rühren auf 85 bis 90°C zu erhitzen, wodurch die gelatinierte oder gequollene Stärke gebildet wird.

In der zweiten Stufe (der Hydroxyäthylierung) wird die in der ersten Stufe erhaltene, in Wasser vorliegende gelatinierte Stärke auf etwa 10°C abgekühlt, worauf wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt wird. Dann er hitzt man die Mischung unter Stickstoff und setzt sie bei 40°C mit Äthylenoxid um, bis man einen Substitutions grad von 0,50 bis 0,55 erreicht hat. Die erhaltene Mischung wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure neutralisiert.

In der dritten Stufe (der Hydrolyse) wird die neutrali sierte Mischung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt und während mehrerer Stunden auf 60 bis 62°C erhitzt, um die Grenzviskositätszahl der Hydroxyäthyl stärke auf einen Wert von 0,09 bis 0,14 dl/g zu bringen, worauf Material mit wäßriger Natriumhydroxidlösung neu tralisiert wird.

In der vierten Stufe (der Entfärbung) wird die in der dritten Stufe erhaltene neutralisierte Lösung mit Aktiv kohle versetzt, gerührt und filtriert.

In der fünften Stufe (in der die Aufkonzentrierung, die Reinigung, die Trocknung und die Pulverisierung bzw. Zerkleinerung erfolgt) wird das Filtrat gleichzeitig durch umgekehrte Osmose aufkonzentriert und gereinigt. Die erhaltene konzentrierte Lösung wird zerstäubungs getrocknet und pulverisiert, so daß man pulverförmige Hydroxyäthylstärke erhält. Man kann die pulverförmige Hydroxyäthylstärke auch dadurch gewinnen, daß man Methanol zu einer konzentrierten Lösung der Hydroxy äthylstärke zusetzt, um diese auszufällen, worauf man den Niederschlag mit Äthanol wäscht, trocknet und pulveri siert. Die in dieser Weise erhaltene pulverförmige Hydroxyäthylstärke enthält 0 Gew.-% Äthylenglykol und weniger als 0,3 Gew.-% Natriumchlorid. Der Substitutions grad der Hydroxyäthylstärke beträgt 0,50 bis 0,55, wäh rend die Grenzviskositätszahl des Materials einen Wert von 0,09 bis 0,14 dl/g besitzt.

Die in der obigen Weise erhaltene pulverförmige Hydroxy äthylstärke kann zu einem Plasmaersatz verarbeitet werden. Dazu wird sie in für Injektionszwecke geeignetem destilliertem Wasser gelöst, mit für die Infusions therapie geeigneten Salzen versetzt, filtriert und sterilisiert. Beispielsweise kann man eine 6%ige Lösung der Hydroxyäthylstärke in einer 0,9%igen Natriumchlorid lösung, in lactathaltiger Ringer-Lösung oder in acetat haltiger Ringer-Lösung herstellen.

Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Hydroxyäthyl stärke ergeben sich aus den folgenden Untersuchungen.

Untersuchung 1 Bestimmung der Molekulargewichtsverteilung

Die Molekulargewichtsverteilung der erfindungsgemäßen Hydroxyäthylstärke wird durch Gelfiltration (aufstei gende Methode) mit einer mit vernetztem Dextran (Sephadex G-200) gefüllten Säule (2,5 cm × 40 cm) untersucht. Die Hydroxyäthylstärke wird in destillier tem Wasser gelöst, worauf 0,25 ml dieser Lösung, die 4 mg Hydroxyäthylstärke enthalten, auf die Säule aufge tragen und mit destilliertem Wasser mit einer Elutions geschwindigkeit von 20 ml pro Stunde eluiert werden, worauf das Eluat in 4 ml-Fraktionen aufgefangen wird. Die Fraktionen werden mit der Anthron-Methode bestimmt. Dann werden die optischen Dichten gegen die Elutions volumina aufgetragen. Die erhaltene Kurve ist in der Fig. 1 dargestellt.

Untersuchung 2 Suspensionsstabilität

Man gibt menschliches Blut zu einer 3,8%igen Natrium citratlösung und zentrifugiert während 10 Minuten (bei 3000 min^-1). Man gewinnt die Schicht mit den roten Blutkörperchen und wäscht sie drei- bis fünfmal mit einer 0,9%igen Natriumchloridlösung. Die dichtgepackten roten Blutkörperchen werden dann in jeder Probenlösung suspendiert, so daß man jeweils eine 30%ige Suspension von roten Blutkörperchen erhält. Man überführt die Suspensionen in Westergren-Röhrchen und läßt sie während 5 Stunden stehen, worauf man die Lösungsschicht (obere Schicht) abtrennt und die Schicht mit den roten Blut körperchen (Sedimentschicht) bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Fig. 2 dargestellt.

In dieser Fig. 2 besitzen die angegebenen Proben folgende Bedeutungen:

Probe 1: Hydroxyäthylstärke mit einem Substitutionsgrad von 0,68 bis 0,78 und einer Grenzviskositäts zahl von 0,19 bis 0,27 in einer 0,9%igen Natriumchloridlösung.
Probe 2: Hydroxyäthylstärke mit einem Substitutionsgrad von 0,50 bis 0,55 und einer Grenzviskositäts zahl von 0,09 bis 0,14 in einer 0,9%igen Natriumchloridlösung.
Probe 3: 0,9%ige Natriumchloridlösung.

Die Hydroxyäthylstärke gemäß der DE-OS 18 13 571 (Probe 1) führt zu einer extrem beschleunigten Aggre gation oder Zusammenballung der roten Blutkörperchen. Andererseits zeigt die erfindungsgemäße Hydroxyäthyl stärke (Probe 2) keine Beschleunigung der Zusammen ballung, was aus der Tatsache zu ersehen ist, daß die Suspensionsstabilität der menschlichen roten Blut körperchen der Probe 2 sich nicht von derjenigen der Probe 3 unterscheidet. Somit ist die erfindungs gemäße Hydroxyäthylstärke als Plasmaersatz geeignet.

Untersuchung 3 Wirkung auf den Blutdruck

Man betäubt männliche Kaninchen mit einem Gewicht von 2,3 bis 2,9 kg durch intravenöse Injektion von 30 mg/kg Pentobarbital-natrium und entnimmt über die Oberschenkel arterie 30 ml Arterienblut pro Kilogramm des Körper gewichts. Dann infundiert man jede Testlösung über die Ohrvene in einer dem Blutvolumen entsprechenden Menge und beobachtet die Änderung des Blutdrucks. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Fig. 3 dargestellt. Im Vergleich mit dem Dextran 70-Präparat und der Ringer-Lösung zeigt ein Plasmaersatz, der 6% der erfindungsgemäßen Hydroxy äthylstärke enthält, eine gleich gute oder bessere Wirkung auf den Blutdruck, ohne daß irgendwelche Neben wirkungen zu erkennen sind.

Untersuchung 4 Akute Toxizität

Man injiziert Ratten des Stammes Wistar über die Schwanzvene mit einer Geschwindigkeit von 3 ml/min eine 6%ige Lösung von Hydroxyäthylstärke in 0,9%iger Natriumchloridlösung. Der LD₅₀-Wert der Lösung beträgt 143 ml/kg bei männlichen Ratten und 142 mg/kg bei weiblichen Ratten. Somit kann der LD₅₀-Wert der erfindungsgemäßen Hydroxyäthylstärke mit etwa 8,5 g/kg berechnet werden, was bedeutet, daß das Material eine extrem geringe akute Toxizität besitzt.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Man beschickt einen 1200 l-Reaktor, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Manometer, einem Probennahme rohr und einem Gaseinleitungsrohr ausgerüstet ist, und mit einer Äthylenoxid-Bombe und einem Stickstoffbehälter verbunden ist, mit 715 l destilliertem Wasser und 79,55 kg Wachsmaisstärke, die mindestens 99% Amylopektin enthält. Man erhöht die Temperatur des Reaktors auf 90°C und behält diese Temperatur während 30 Minuten bei, um das Material zu gelatinieren, indem man Dampf durch den Mantel des Reaktors führt, dessen Inhalt man rührt. Nach dem Kühlen auf 10°C gibt man eine wäßrige 5N-Natrium hydroxidlösung zu und füllt den Reaktor dreimal unter Rühren mit Stickstoff. Dann leitet man unter Rühren 35 kg Äthylenoxid mit einer solchen Geschwindigkeit ein, daß der Druck in dem Reaktor 0,6 kg/cm² nicht übersteigt. Man erhöht die Reaktortemperatur nach und nach im Ver laufe von einer Stunde auf 40°C und behält diese Tempera tur während 2 Stunden bei. Nach dem Abkühlen mit Wasser gibt man 113 l 6N-Chlorwasserstoffsäure zu, um die Lösung zu neutralisieren. Man bewirkt die Hydrolyse in 37,5 kg konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei 60°C. Die Grenzviskositätszahl der Proben wird in 30 Minuten- Intervallen 3 Stunden nach Beginn der Hydrolyse mit Hilfe eines Ubbelohde-Viskosimeters bestimmt, wobei der Endpunkt der Hydrolyse, der einer Grenzviskositäts zahl von 0,09 bis 0,14 dl/g entspricht, geschätzt wird (wobei etwa 5 Stunden für die Hydrolyse erforderlich sind). Dann wird die Reaktion dadurch beendet, daß man 125 l einer wäßrigen 3N-Natriumhydroxidlösung zusetzt und den pH-Wert der Lösung auf 6,0 ± 0,3 einstellt. Man versetzt die Reaktionsmischung mit 3,75 kg Aktivkohle und rührt. Dann filtriert man die Aktivkohle ab und unterzieht das Filtrat (1500 l) der umgekehrten Osmose unter Verwendung einer Vorrichtung für die umgekehrte Osmose (RO 940S Bioengineering) bei 10 bis 30°C und bei einem Druck von 28 kg/cm². Man zieht 1300 l des durchlaufenden Materials (im Verlaufe von etwa 9 Stunden) ab. Die konzentrierte Lösung versetzt man mit 1300 l destilliertem Wasser und engt sie erneut durch umgekehrte Osmose auf 200 l einer Lösung ein, die dann bei 180°C zerstäubungsgetrocknet wird, so daß man das getrocknete pulverförmige Produkt erhält. Ausbeute = 51 kg (57%). Die Analyse zeigt einen Natriumchloridgehalt von 0,2% und kein Äthylenglykol. Der Substitutionsgrad beträgt 0,51 und die Grenzviskosi tätszahl 0,120 dl/g.

Beispiel 2

Man beschickt einen Reaktor, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Manometer, einem Probennahmerohr und einem Gaseinleitungsrohr ausgerüstet ist, mit 57,2 l destilliertem Wasser, erhitzt dieses auf 60°C und gibt 6,364 kg Wachsmaisstärke zu. Die Mischung erhitzt man während 30 Minuten auf 85 bis 90°C, um das Material zu gelatinieren. Dann füllt man den Reaktor dreimal mit Stickstoff und leitet 2,8 kg Äthylenoxid ein. Man erhöht die Temperatur nach und nach auf 40°C und hält sie während 2 Stunden aufrecht. Nach dem Abkühlen neutralisiert man die Reaktionsmischung mit 6N-Chlorwasserstoffsäure. Man bewirkt die Hydrolyse in 3 kg konzentrierter Chlorwasser stoffsäure bei 60 bis 62°C. Die Grenzviskositätszahl von Proben wird in 30 Minuten-Intervallen 3 Stunden nach dem Beginn der Hydrolyse bestimmt, wobei der Endpunkt der Hydrolyse, der einer Grenzviskositätszahl von 0,09 bis 0,14 dl/g entspricht, geschätzt wird. Die Reaktions mischung wird dann mit einer wäßrigen 5N-Natrium hydroxidlösung neutralisiert und dann mit 250 g Aktivkohle versetzt. Dann filtriert man die Aktivkohle ab und unter zieht das Filtrat (120 l) einer umgekehrten Osmose unter Verwendung einer für die umgekehrte Osmose geeigneten Vorrichtung (RO 940S, Bioengineering) bei 10 bis 30°C unter einem Druck von 28 kg/cm², wobei man 100 l durch laufende Flüssigkeit abzieht. Man versetzt die konzen trierte Lösung mit 100 l destilliertem Wasser und engt sie erneut durch umgekehrte Osmose ein, wobei man 20 l einer Lösung erhält. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 80 l Methanol und trennt den Sirup durch Dekantieren ab. Den Sirup versetzt man unter Rühren mit 12 l Äthanol, zentrifugiert den ausgeschiedenen Niederschlag ab, trocknet ihn und pulverisiert ihn. Ausbeute = 4 kg (56%). Die Analyse zeigt einen Natriumchloridgehalt von 0,16% und kein Äthylenglykol. Substitutionsgrad = 0,51, Grenzviskositätszahl = 0,100 dl/g.

Beispiel 3

Man verarbeitet die Pulver der Beispiele 1 und 2, deren Gehalte an Hydroxyäthylstärke, Natriumchlorid und Feuchtigkeit vor der Verwendung ermittelt wurden, zu injizierbaren Lösungen.

Man löst das Pulver, das 30 g Hydroxyäthylstärke enthält, in 500 ml destilliertem Wasser. Dann gibt man Natrium chlorid zu, bis der Natriumchloridgehalt 0,9% erreicht, worauf man filtriert und sterilisiert und eine klare, injizierbare Lösung erhält.

Beispiel 4

Man löst ein Pulver, das 30 g Hydroxyäthylstärke enthält, in 400 ml destilliertem Wasser. Zu der erhaltenen Lö sung gibt man 3 g Natriumchlorid, 0,15 g Kaliumchlorid, 0,10 g Calciumchlorid-dihydrat und 50 ml einer 3,1%igen wäßrigen Natriumlactatlösung und füllt mit destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 500 ml auf. Die gebildete Lösung filtriert und sterilisiert man, so daß man eine klare, injizierbare Lösung erhält.

Beispiel 5

Man bereitet eine sterilisierte, injizierbare Lösung nach der Verfahrensweise des Beispiels 4, mit dem Unter schied, daß man anstelle der 3,1%igen wäßrigen Natrium lactatlösung 50 ml einer 2,3%igen wäßrigen Natrium acetatlösung einsetzt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Hydroxyäthylstärke mit einem Substitu tionsgrad von 0,50 bis 0,55 und einer Grenzviskositätszahl von 0,09 bis 0,14 dl/g, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) wachsige Getreidestärke, die mindestens 99% Amylopektin enthält, durch Erhitzen in Wasser gelatiniert,
b) die gelatinierte Stärke mit Äthylenoxid in Gegenwart von Alkali unter Bil dung einer Hydroxyäthylstärke mit einem Substitutionsgrad von 0,50 bis 0,55 hydroxyäthyliert und dann mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert,
c) die in der Stufe b) erhaltene neutralisierte Lösung unter milden sauren Bedin gungen ohne Änderung des Substitutionsgrades behandelt, um die Grenzvisko sitätszahl der Hydroxyäthylstärke auf einen Wert im Bereich von 0,09 bis 0,14 dl/g zu bringen, und die erhaltene Lösung mit wäßrigem Natriumhydroxid neu tralisiert,
d) die in der Stufe c) erhaltene Lösung entfärbt und
e) die entfärbte Lösung durch umgekehrte Osmose von Nebenprodukten befreit, konzentriert, trocknet und pulverisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe d) das Entfärben durch Zugabe von Aktivkohle zu der auf einem pH-Wert von 6,0 ± 0,3 eingestellten Lösung bewirkt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Ver fahren mit wachsiger Maisstärke oder Wachsmaisstärke durchführt.

4. Plasmaersatz, enthaltend 6% der gemäß Anspruch 1 oder 2 herstellbaren Hydroxyäthylstärke in einer lactat- oder acetathaltigen Ringer-Lösung.