DE3102621C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE3102621C2 DE3102621C2 DE3102621A DE3102621A DE3102621C2 DE 3102621 C2 DE3102621 C2 DE 3102621C2 DE 3102621 A DE3102621 A DE 3102621A DE 3102621 A DE3102621 A DE 3102621A DE 3102621 C2 DE3102621 C2 DE 3102621C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- heparin
- molecular weight
- acid
- activity
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Heparinen mit niederem Molekulargewicht und ausgezeichne
ten pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften,
bei dem ein durch Depolymerisation von Heparin erhaltenes
Produkt sulfatiert wird.
Heparin ist ein wohlbekanntes und stabiles, einwertiges
oder zweiwertiges Salz der instabilen Heparinsäure. Es
ist ein Polymerisat aus einer Disaccharideinheit, gebil
det durch Hexuronsäuren (D-Glukoron- und L-Iduronsäure)
und Glukosamin-6-O- und -N-sulfat, verbunden durch alpha-1,4-
Glykosidbindungen.
Die Antigerinnungseigenschaften von Heparin sind seit
zahlreichen Jahren bekannt, nämlich seit seiner Ent
deckung und Isolierung aus Geweben im Jahre 1917.
Heparin liegt in unterschiedlichen Formen in zahlreichen
Geweben und Zellen vor, und es ist mehr oder weniger lose
an eine Proteineinheit gebunden. In der Haut und insbeson
dere in den Lungen von unterschiedlichen Arten liegt Hepa
rin in einer hochmolekularen Form vor, welche gegenüber
der Wirkung von Ascorbinsäure oder von einigen Enzymen,
deren Anwesenheit in der Intestinalschleimhaut angenommen
wird, empfindlich ist. Nach der Behandlung mit Sscorbin
säure oder mit Homogenaten von Intestinalschleimhäuten
können diese makromolekularen Formen von Lungen- oder Haut
heparin zu der gleichen Molekulargröße des Heparins redu
ziert werden, das aus der Intestinalschleimhaut isoliert
werden kann.
Das Heparin, welches aus Intestinalschleimhaut isoliert wurde
und ein mittleres Molekulargewicht von 15 000 Dalton be
sitzt, oder Heparine aus anderen Quellen, welche auf diesen
Wert nach irgendwelchen der zuvor beschriebenen, konven
tionellen Methoden reduziert wurden, stellen Produkte mit
minimaler Größe der natürlichen Heparinmoleküle dar. Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung wird ein solcher Heparintyp
als normales Heparin bezeichnet. Tatsächlich existieren im
Körper keine Enzyme, welche das Heparin aus Intestinalschleim
haut in Fraktionen mit niedrigerem Molekulargewicht auf
spalten könnten, und es wurden auch keinerlei chemische
Methoden bislang entwickelt, welche zur Depolymerisierung
des normalen Heparinmoleküls ohne Gesamtverlust seiner
biologischen Aktivität in der Lage gewesen wären.
Nur bestimmte mikrobielle Enzyme, z. B. Heparinase aus
Flavobacterium heparinum, sind in der Lage, das Heparin
molekül in modifizierte Disaccharideinheiten vollständig
zu dissoziieren. Diese Methode wurde bei Strukturunter
suchungen eingesetzt, hat sich jedoch als ungeeignet her
ausgestellt, um irgendwelche neuen, biologisch aktiven
Moleküle zu gewinnen.
Aus der DE-OS 28 33 898 ist ein Verfahren zur Herstellung von
Oligoheteropolysacchariden, bestehend aus einer Heparinfraktion
mit Molekulargewichten zwischen 2000 und 5000 bekannt, bei
dem Heparin-Oligomere mit den entsprechenden Molekularge
wichten mit einem Sulfotrioxid einer stickstoffhaltigen
organischen Base in alkalischem Milieu behandelt werden.
Das Ausgangsmaterial, d. h. die Heparin-Oligomeren mit Mole
kulargewichten zwischen 2000 und 5000, stammen aus der
Depolymerisation von Heparin. Zur Depolymerisation des
Heparins wird auf chemische oder enzymatische Methoden
hingewiesen.
In Adv. Exp. Med. Biol., 1975, 52 (Heparin), Seiten 119-130,
wird über oral aktive niedermolekulare Derivate des Heparins
berichtet. Auf Seite 119 wird angegeben, daß durch Elution
von Cellulose, Gelfiltration auf Sephadex® oder verschiedene
Löslichkeiten in Alkohol-Wasser-Mischungen erhaltene Frak
tionen einen Molekulargewichtsbereich von 4000-16 000
Dalton aufweisen und eine biologische Aktivität im Bereich
von 70 bis 176 I.U. haben. Bei diesen Fraktionen handelt es
sich nicht um Heparinfraktionen, die durch Depolymerisation
und anschließende Sulfatierung erhalten wurden. Auf Seite
120, Absatz 1, werden die angewandten Materialien und Ver
fahren beschrieben. Außer dem Abbau des Heparins durch
Heparinase werden die Depolymerisation in einer Mischung
von Ascorbinsäure und Kupfersulfat in Natriumchlorid und
Natriumphosphat bei pH 7,8 sowie die entsprechende Depoly
merisation genannt, bei der anstelle von Kupfersulfat eine
Wasserstoffperoxid-Lösung verwendet wurde.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren
der eingangs genannten Art, bei dem Heparin mit niedrigerem
Molekulargewicht ohne Gesamtverlust seiner biologischen
Aktivität erhalten wird.
Ausgehend von dem eingangs genannten Verfahren wird diese
Aufgabe dadurch gelöst, daß Heparin mit einem mittleren
Molekulargewicht von etwa 15 000 Daltons durch Behandlung mit
Kationenaustauscherharzen angesäuert wird unter Bildung von
Heparinsäure und diese Heparinsäure durch Erhitzen in einem
Autoklaven in Anwesenheit von Peroxiden depolymerisiert
wird unter Bildung von Heparamin mit niedrigem Molekular
gewicht, das dann zum entsprechenden Heparin mit niedrigerem
Molekulargewicht sulfatiert wird.
Ein Schema der Reaktionen dieses erfindungsgemäßen Verfahrens
ist im folgenden dargestellt,
worin < und 7<<22, falls ≈26,7, wobei dies der
-Wert ist, welcher Heparin mit ≈ 15 000 D entspricht.
Er berechnet sich wie folgt:
worin 562 der Wert der Disaccharideinheit (der chemischen
Formel C₁₂H₁₅O₁₆NS₂Na₃) ist, der durch die zuvor gezeigten
Formeln (I) und (IV) dargestellt wird.
Gemäß dem zuvor gegebenen Reaktionsschema zeigt die Formel I
das Natriumsalz von normalem Heparin. Aus Gründen der Ein
fachheit zeigt diese Formel nur D-Glukuronsäure und nicht
den Teil des Moleküls, der L-Iduronsäure enthält. In glei
cher Weise kann ein beliebiges anderes einwertiges oder zwei
wertiges Kation anstelle des Natriumkations vorliegen.
Dieses Heparin I wird angesäuert, um die freie Säure hier
von herzustellen, die Heparinsäure der Formel II entsprechend
der im Schema gezeigten Stufe a).
Die Heparinsäure der Formel II wird in der Stufe b) unter
Verlust der größeren Anzahl von N-Sulfatgruppen und unter
Bildung eines Heparamins der Formel III depolymerisiert.
Abschließend wird das Heparamin der Formel III in der
Stufe c) unter Rückbildung der N-Sulfatgruppen behandelt,
um das Endprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens zu er
halten, d. h. Heparine der Formel IV, welche als LMW-Hepa
rine bzw. RD-Heparine definiert werden, wobei LMW niedri
ges Molekulargewicht und RD rekonstituiert+depolymeri
siert bedeuten.
Die Erfindung wird im folgenden näher erläutert.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Heparinsäure
aus normalem Heparin I durch
Behandlung mit Kationenaustauscherharzen
angesäuert.
Die Heparinsäure II wird dann in der Stufe b), der Depoly
merisationsstufe, behandelt, wobei diese
in einem Autoklaven in Anwesenheit eines Peroxids, z. B. von
H₂O₂, durch Erhitzen auf einen Druck vorzugsweise zwischen
1 und 2 bar durchgeführt wird und wobei die Autoklaven
behandlung zu vorher ausgewählten Zeitpunkten gestoppt werden
kann, z. B. nach 15, 30, 60, 120 bzw. 240 Minuten. Auf diese
Weise ist es möglich, Endprodukte, d. h. - oder RD-Heparine
mit unterschiedlichen mittleren Molekulargewichten in
einem Bereich annähernd zwischen 12 000 und 4000 D bei Ver
wendung von normalem Heparin mit von 15 000 D zu erhalten.
Die Ausbeuten dieser Depolymerisation sind in allen Fällen
gleich, sie betragen etwa 65 Gew.-%. Die Abnahme des mitt
leren Molekulargewichts wird durch Titration der endständi
gen, reduzierenden Gruppen nach der Methode von Somogji
oder durch Bestimmung der Verminderung der spezifischen
Viskosität verfolgt bzw. bestimmt.
Die Produkte der Depolymerisation sind Heparamine III
mit niederem Molekulargewicht, wobei das Molekulargewicht
hiervon niedriger als dasjenige des entsprechenden
Ausgangsheparins I bis zu einem Wert von einem Drit
tel ist, was von den vorher ausgewählten, unterschied
lichen Zeiten der Autoklavenbehandlung abhängt.
Da bei dieser Depolymerisationsstufe, wie bereits zuvor
beschrieben, der Hauptanteil der an den Stickstoff ge
bundenen Sulfatgruppen verloren geht, wird das Heparamin III
abschließend, d. h. nach dem Abkühlen des Rekationsgemisches
und einem Anheben des pH-Wertes, einer Behandlung zur Wieder
einführung der aktiven Schwefelsäuregruppen zur Herstellung
des Endproduktes IV entsprechend dieser Stufe c) nach an
sich bekannten Methoden unterworfen, beispielsweise durch
Reaktion mit Sulfotrioxiden von stickstoffhaltigen Basen,
z. B. Pyridinsulfotrioxid, Trimethylaminsulfotrioxid, usw.,
und zwar in Anwesenheit von alkalischen Karbonaten, oder
durch Reaktion mit Chlorsulfonsäure und stickstoffhaltigen
Basen.
Beim Ausbeuten an Endprodukten sind unabhängig von der Be
handlungszeit im Autoklaven in allen Fällen hinsichtlich
des Gewichtes gleich, wenn auf die Menge an Ausgangs
heparin rückbezogen wird.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher
erläutert.
Eine Menge von 20 g Natrium- oder Calciumheparin mit einer
Antigerinnungsaktivität von 150 IU/mg (IU=Internationale
Einheiten) wurde in 100 ml entionisiertem Wasser aufgelöst
und auf eine Säule gegeben, welche 100 ml Kationenaustauscher
harz in der H⁺-Form (Amberlite® IRC 120) enthielt.
Die Säule wurde mit 100 ml entionisiertem Wasser gewaschen,
und die Flüssigkeiten wurden aufgefangen. Der pH-Wert der
Lösung betrug 1 bis 1,5. 20 ml einer gesättigten Lösung von
Wasserstoffperoxid (36%) wurden hinzugegeben, und die Flüs
sigkeit wurde in einem Autoklaven 15 Minuten bei 1 bar er
hitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde der pH-
Wert mit 2N NaOH auf 7,2 angehoben, dann wurden 16 ml Pyri
din und 16 g Pyridinsulfotrioxid unter Rühren hinzugesetzt.
Die Reaktion wurde für 12 Stunden fortgeführt, wobei kleine
Zugaben von Pyridin zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes zwi
schen Werten von 5 und 6 erfolgten. Der pH-Wert wurde dann
mit NaOH auf 8 angehoben, und die Lösung wurde im Vakuum
auf 100 ml unter Entfernung des überschüssigen Pyridins
konzentriert. Salze wurden in einer Mischbettionenaustauscher
säule entfernt, und die Lösung wurde sterilfiltriert und
gefriergetrocknet.
Ausbeute=65% in Form eines weißen Pulvers mit einer Anti
gerinnungsaktivität von 85-100 IU/mg und einem mittleren
Molekulargewicht nach der Somogji-Methode von 2/3 des
Wertes des Ausgangsmaterials.
20 g Natrium- oder Calciumheparin mit einer Aktivität von
150 IU/mg wurden in 100 ml Wasser (entionisiert und steri
lisiert) aufgelöst und durch Behandlung über einem Kationen
austauscherharz in der H⁺-Form von den Kationen befreit.
Zu der Lösung mit einem pH-Wert von 1 bis 1,5 wurden 20 ml
Peressigsäure als 40%ige Lösung zugesetzt, dann wurde die
ses Gemisch 60 Minuten bei 1 bar in einem Autoklaven be
handelt.
Nach dem Abkühlen und dem Erhöhen des pH-Wertes auf 7,2
wurden 20 g Trimethylaminsulfotrioxid+20 g Na₂CO₃ zuge
setzt. Das Reaktionsgemisch wurde für mehrere Stunden bei
einer 60°C nicht übersteigenden Temperatur gerührt, dann
wurde es über eine Mischbettionenaustauschersäule (Dowex®
Retardion 11 A 8) geschickt. Der pH-Wert der Lösung wurde
auf 6 eingestellt, die Lösung wurde abgekühlt und es wur
den 3 Volumina Ethanol zugesetzt. Der weiße Niederschlag
wurde gesammelt, mit Ethanol oder Methanol oder Aceton
gewaschen und dann im Vakuum getrocknet.
Das erhaltene Endprodukt besaß eine Antigerinnungsaktivität
von 35 bis 50 IU/mg und einen Wert nach der Somogji-
Methode von 1/3 des Wertes des Ausgangsmaterials.
Unter Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 1 jedoch
mit der Ausnahme, daß die Autoklavenbehandlung 30 Minuten
bei 2 bar betrug, wurde ein Endprodukt mit einer Anti
gerinnungsaktivität von 35-50 IU/mg und einem Wert
von etwa 1/3 des Ursprungswertes erhalten.
Es wurde vorher angegeben, daß das Produkt IV eine chemische
Zusammensetzung, nämlich Gehalte an Sulfatgrupen, Hexosamin
gruppen, Hexuronsäuregruppen, und bestimmte physikalisch-
chemische Eigenschaften (spezifische optische Drehung) be
sitzt, die mit denjenigen des gereinigten Heparins I iden
tisch sind, daß es jedoch einen unterschiedlichen Wert bei
der Titration der endständigen, reduzierenden Gruppen nach
der Somogji-Methode, eine unterschiedliche elektrophoretische
Mobilität und verschobene Wellenlängenabsorptionsmaxima in
den mit basischen Farbstoffen gebildeten Komplexen, z. B. dem
Komplex mit Toluidinblau, ergibt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen LMW-
Heparine oder RD-Heparine zeigen sehr vorteilhafte pharma
kologische und therapeutische Eigenschaften im Vergleich
zu normalem Heparin I.
Die wichtigste Eigenschaft hiervon ist ein modifiziertes
Verhältnis sowohl in vitro als auch in vivo (bei Tier
experimenten und bei Mengen) zwischen der antithrom
botischen Aktivität und der Gesamtantigerinnungsaktivi
tät, gemessen durch das Verhältnis
worin bedeuten Anti-Xa-Test = Yin-Test
APTT = aktivierte, partielle Thromboplastinzeit.
APTT = aktivierte, partielle Thromboplastinzeit.
Die verschiedenen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen RD-Heparine zeigen
zunehmende Werte des Verhältnisses von
mit abnehmenden Werten , obwohl die spezifische Anti
gerinnungsaktivität mit abnehmendem Wert abnimmt.
In jedem Fall besitzt normales Heparin mit einem Wert =
15 000 eine Gesamtantigerinnungsaktivität 150 IU/mg und
ein Verhältnis Anti-Xa/APTT=1, während RD-Heparine gemäß
der Erfindung eine Gesamtantigerinnungsaktivität <150 IU/mg
und einen Wert für Anti-Xa/APTT von <1 besitzen.
Insbesondere ist das Verhältnis beinahe doppelt so hoch für
die Verbindung IV im Verhältnis zu dem Wert der Verbindung I.
Dies bedeutet, daß auf Basis der gleichen Antigerinnungs
aktivität die antithrombotische Aktivität der Verbindung IV
doppelt so hoch wie von normalem Heparin I ist. Anders aus
gedrückt bedeutet dies, daß für die Werte der Antigerinnungs
aktivität nur die Hälfte einer Dosis der Verbindung IV oder
sogar weniger erforderlich ist, um die gleiche antithrombo
tische Wirkung zu erzielen, wie sie mit einer Gesamtdosis
von normalem Heparin erreicht wird.
Die oben angegebenen Werte wurden bei Tierexperimenten durch
Messung der Schutzwirkung von intravenös applizierten Ver
bindungen I und IV gegenüber der Bildung von Thrombin und
Thromboplastin-induzierten Thromben bestätigt.
Daher ist es mit den RD-Heparinen, welche nach dem erfindungs
gemäßen Verfahren hergestellt werden können, möglich, das am
meisten geeignete Produkt hinsichtlich der Werte der spezi
fischen Antigerinnungsaktivität und des spezifischen Verhält
nisses von antithrombotischer Wirkung zu Antigerinnungswir
kung für bestimmte Anwendungszwecke auf dem Gebiet des Schutzes
gegenüber Thrombosen auszuwählen.
Beispielsweise kann ein Patient in thrombogenen Stadium mit
sehr verkürzter Gerinnungszeit ein antithrombotisches Mittel
mit einer ziemlich hohen Antigerinnungsaktivität erfordern,
während ein Patient, der einem chirurgischen Eingriff unter
zogen wird, wo die beiden Risiken der Kapillarblutung und
der postoperativen Thrombose gegeben sind, ein anti
thrombotisches Mittel mit geringer Antigerinnungsaktivität
benötigen könnte.
Zusätzlich verbleiben Verbindungen IV nach der subkutanen
Applikation beim Menschen länger im Blutstrom als die Ver
bindung I. Unterschiedliche Tests, nämlich die Rekalzifi
zierungszeit, die aktivierte, partielle Thromboplastinzeit
(APTT), die Thrombinzeit, die Anti-Xa-Aktivität, wurden für
Untersuchungen angewandt, wie lange Verbindungen IV im Kreis
lauf verbleiben.
Darüber hinaus zeigen die Verbindungen IV eine gewisse orale
Absorption bei bestimmten Tierarten (Ratten, Mäusen, Hunden),
während die Verbindung I oral nicht absorbiert wird.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Heparinen mit niedrigem
Molekulargewicht, bei dem ein durch Depolymerisation von
Heparin erhaltenes Produkt sulfatiert wird, dadurch
gekennzeichnet, daß Heparin mit einem mittleren Molekular
gewicht von etwa 15 000 Daltons durch Behandlung mit
Kationenaustauscherharzen angesäuert wird unter Bildung
von Heparinsäure und diese Heparinsäure durch Erhitzen
in einem Autoklaven in Anwesenheit von Peroxiden
depolymerisiert wird unter Bildung von Heparamin mit
niedrigem Molekulargewicht, das dann zum entsprechenden
Heparin mit niedrigem Molekulargewicht sulfatiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Sulfatierung durch Behandlung mit Sulfotrioxiden
von stickstoffhaltigen, organischen Basen in Anwesen
heit einer Base durchgeführt wird.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11577880A | 1980-01-28 | 1980-01-28 | |
US06/155,674 US4281108A (en) | 1980-01-28 | 1980-06-02 | Process for obtaining low molecular weight heparins endowed with elevated pharmacological properties, and product so obtained |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3102621A1 DE3102621A1 (de) | 1981-12-10 |
DE3102621C2 true DE3102621C2 (de) | 1992-08-06 |
Family
ID=26813554
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19813102621 Granted DE3102621A1 (de) | 1980-01-28 | 1981-01-27 | Verfahren zur herstellung von heparinen mit niederem molekulargewicht mit ausgezeichneten pharmakologischen eigenschaften, nach dem verfahren hergestellte heparine und diese enthaltende arzneimittel |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4281108A (de) |
DE (1) | DE3102621A1 (de) |
DK (1) | DK168297B1 (de) |
FR (1) | FR2474508B1 (de) |
GB (1) | GB2068011B (de) |
IT (1) | IT1141954B (de) |
NL (1) | NL189043C (de) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2619136A (en) * | 1950-07-10 | 1952-11-25 | John D Nash | Rectangular framework clamp |
US2670773A (en) * | 1950-12-18 | 1954-03-02 | Edward L Avery | Concrete form clamp and anchor holder |
US3262595A (en) * | 1963-09-27 | 1966-07-26 | Johns Manville | Lift truck clamp attachment |
DE2827772C3 (de) * | 1978-06-24 | 1981-02-26 | Peter Strasser | Rahmenspannvorrichtung für die Herstellung rechteckiger Rahmen, insbesondere Bilderrahmen |
FR2440376A1 (fr) * | 1978-11-06 | 1980-05-30 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
US4692435A (en) * | 1978-11-06 | 1987-09-08 | Choay, S.A. | Mucopolysaccharide composition having a regulatory action on coagulation, medicament containing same and process of preparation |
US4500519A (en) * | 1978-11-06 | 1985-02-19 | Choay S.A. | Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use |
SE449753B (sv) * | 1978-11-06 | 1987-05-18 | Choay Sa | Mukopolysackaridkomposition med reglerande verkan pa koagulation, lekemedel innehallande densamma samt forfarande for framstellning derav |
USRE35770E (en) * | 1978-11-06 | 1998-04-14 | Choay, S.A. | Oligosaccharides having anti-Xa activity and pharmaceutical compositions containing them |
FR2478646A2 (fr) * | 1980-03-20 | 1981-09-25 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
US4826827A (en) * | 1979-10-05 | 1989-05-02 | Choay S.A. | Short chained oligosaccharides having biological properties, a process for making the same and the use thereof as drugs |
IL61201A (en) * | 1979-10-05 | 1984-09-30 | Choay Sa | Oligosaccharides having no more than 8 saccharide moieties,their obtention from heparin and pharmaceutical compositions containing them |
US4438261A (en) | 1980-05-19 | 1984-03-20 | Riker Laboratories, Inc. | Anticoagulant substance |
CA1171375A (en) * | 1980-09-15 | 1984-07-24 | Ulf P.F. Lindahl | Oligosaccharides having selective anticoagulation activity |
US4396762A (en) * | 1981-08-24 | 1983-08-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Heparinase derived anticoagulants |
CA1195322A (en) * | 1982-07-19 | 1985-10-15 | Eduardo Amaya | Process for manufacturing low molecular weight heparins by depolymerization of normal heparin |
DE3236578A1 (de) * | 1982-10-02 | 1984-04-26 | Bessey & Sohn Gmbh & Co, 7000 Stuttgart | Rahmenspanngeraet |
FR2538404B1 (de) * | 1982-12-28 | 1985-08-23 | Anic Spa | |
US4533549A (en) * | 1983-01-04 | 1985-08-06 | Lasker Sigmund E | Antithrombotic agent |
IT1195497B (it) * | 1983-03-08 | 1988-10-19 | Opocrin Spa | Procedimento per la preparazione di frazioni oligosaccaridiche dotate di proprieta' farmacologiche per degradazione chimica di eparina |
FR2543145B1 (fr) * | 1983-03-24 | 1986-10-17 | Sanofi Sa | Nouveaux sulfates de xylanes, leur procede de preparation et leur activite anti-thrombotique et hypolipemiante |
FR2553287B1 (fr) * | 1983-10-18 | 1986-09-12 | Choay Sa | Compositions a base de mucopolysaccharides ou d'oligosaccharides, notamment a base de fractions ou fragments d'heparine, appropriees au traitement de desordres de la proliferation cellulaire |
IT1214609B (it) * | 1985-05-17 | 1990-01-18 | Opocrin Spa | Esosaminoglicani solfati depolimerizzati ad attivita'antitrombotica, fibrinolitica, antinfiammatoria, loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
FR2584728B1 (fr) * | 1985-07-12 | 1987-11-20 | Choay Sa | Procede de sulfatation de glycosaminoglycanes et de leurs fragments |
US4788307A (en) * | 1986-04-30 | 1988-11-29 | Choay S.A. | Oligosaccharidic fractions devoid or practically devoid of antithrombotic activity |
US4745106A (en) * | 1986-08-20 | 1988-05-17 | Griffin Charles C | Heparin derivatives having improved anti-Xa specificity |
US4745105A (en) * | 1986-08-20 | 1988-05-17 | Griffin Charles C | Low molecular weight heparin derivatives with improved permeability |
US4942156A (en) * | 1986-08-20 | 1990-07-17 | Hepar Industries, Inc. | Low molecular weight heparin derivatives having improved anti-Xa specificity |
US4745107A (en) * | 1986-08-20 | 1988-05-17 | Foley Kevin M | Heparin derivatives with improved permeability |
IT1230582B (it) | 1988-10-21 | 1991-10-28 | Opocrin S P A Lab Farmabiologi | Oliogosaccaridi di dermatan solfato ed eparina aventi attivita' antiaterosclerotica |
SK120193A3 (en) * | 1991-05-02 | 1994-07-06 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of pathological processes |
US6001820A (en) * | 1995-03-31 | 1999-12-14 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Compositions and methods for inhibiting thrombogenesis |
US5744457A (en) * | 1995-03-31 | 1998-04-28 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Compositions and methods for inhibiting thrombogenesis |
US5763427A (en) * | 1995-03-31 | 1998-06-09 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Compositions and methods for inhibiting thrombogenesis |
CA2235223A1 (en) | 1995-10-30 | 1997-05-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Rationally designed polysaccharide lyases derived from heparinase i |
US5767269A (en) * | 1996-10-01 | 1998-06-16 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Processes for the preparation of low-affinity, low molecular weight heparins useful as antithrombotics |
IT1290814B1 (it) * | 1997-03-24 | 1998-12-11 | Istituto Scient Di Chimica E B | Glicosaminoglicani aventi elevata attivita' antitrombotica |
US7056504B1 (en) | 1998-08-27 | 2006-06-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Rationally designed heparinases derived from heparinase I and II |
EP1109919A2 (de) * | 1998-08-27 | 2001-06-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Von heparinase i und ii abgeleitete heparinasen |
US6597996B1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-07-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for indentifying or characterizing properties of polymeric units |
AU2001243512C1 (en) | 2000-03-08 | 2008-04-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Heparinase III and uses thereof |
KR20000053816A (ko) * | 2000-04-20 | 2000-09-05 | 조석형 | 저분자 다당류 및 그의 올리고당 제조방법 |
JP4911865B2 (ja) * | 2000-09-12 | 2012-04-04 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 低分子量ヘパリンに関連する方法および生成物 |
US7709461B2 (en) * | 2000-10-18 | 2010-05-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and products related to pulmonary delivery of polysaccharides |
US7084118B2 (en) | 2002-02-22 | 2006-08-01 | Genentech, Inc. | Combination treatment with t-PA variant and low molecular weight heparin |
US20040122354A1 (en) * | 2002-09-05 | 2004-06-24 | Semba Charles P. | Infusion catheter having an integrated doppler transducer |
WO2022015794A1 (en) | 2020-07-14 | 2022-01-20 | Optimvia, Llc | Methods for synthesizing non-anticoagulant heparan sulfate |
CN114616340A (zh) | 2019-07-09 | 2022-06-10 | 奥普蒂姆维亚有限公司 | 合成抗凝血多糖的方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB867064A (en) * | 1959-05-16 | 1961-05-03 | Roussel Uclaf | New derivatives of heparin and processes for their production |
NL123338C (de) * | 1961-12-08 | |||
IT1083903B (it) * | 1977-08-09 | 1985-05-25 | Lobo Srl | Oligo-eteropolisaccaridi con attivita' eparinosimili,procedimento per il loro ottenimento e relative composizioni terapeutiche |
-
1980
- 1980-06-02 US US06/155,674 patent/US4281108A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-20 GB GB8101642A patent/GB2068011B/en not_active Expired
- 1981-01-26 IT IT19321/81A patent/IT1141954B/it active
- 1981-01-26 NL NLAANVRAGE8100354,A patent/NL189043C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-01-27 DE DE19813102621 patent/DE3102621A1/de active Granted
- 1981-01-27 DK DK036881A patent/DK168297B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-01-27 FR FR8101508A patent/FR2474508B1/fr not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL189043B (nl) | 1992-07-16 |
GB2068011A (en) | 1981-08-05 |
IT8119321A0 (it) | 1981-01-26 |
GB2068011B (en) | 1983-07-27 |
NL189043C (nl) | 1992-12-16 |
DK168297B1 (da) | 1994-03-07 |
FR2474508B1 (fr) | 1986-03-07 |
NL8100354A (nl) | 1981-08-17 |
DK36881A (da) | 1981-07-29 |
US4281108A (en) | 1981-07-28 |
DE3102621A1 (de) | 1981-12-10 |
IT1141954B (it) | 1986-10-08 |
FR2474508A1 (fr) | 1981-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3102621C2 (de) | ||
AT398976B (de) | Gemische von polysacchariden mit niedrigem molekulargewicht, deren herstellungsverfahren und verwendung | |
DE2833898C2 (de) | ||
DE3645226C2 (de) | ||
DE3750036T2 (de) | Verfahren zur Depolymerisierung von Heparin zum Erhalten eines Heparins mit niedrigem Molekulargewicht und einer antithrombotischen Aktivität. | |
DE68917040T2 (de) | Heparinderivate und Verfahren zu deren Herstellung. | |
DE69518333T2 (de) | Polysaccharide mit hohem anteil an iduronsäure | |
EP0265865B1 (de) | Blutersatzmittel | |
DE3851973T2 (de) | Heparine mit niedrigem Molekulargewicht und regelmässiger Struktur, ihre Herstellung und biologische Verwendungen. | |
DE68917009T2 (de) | Sulfaminoderivate von Chondroitinsulfat, Dermatansulfat und Hyaluronsäure und ihre pharmakologischen Eigenschaften. | |
DE69125109T2 (de) | N,O-sulfatierte Heparosane; Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE69228362T2 (de) | Hochmolekulare, N,O-sulfatierte Heparosane; Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DD251355A5 (de) | Verfahren zur herstellung von oligosacchariden | |
DE68921633T2 (de) | Oligosaccharide mit antiatherosclerotischer wirkung. | |
DE2944792C2 (de) | ||
EP0504645B1 (de) | Verwendung von sulfatierten Oligosacchariden zur Behandlung arteriosklerotischer Erkrankungen und zur Verhinderung der Restenosierung | |
DE69220442T2 (de) | Heparinderivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE3689493T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von reinem natürlichen Heparansulfat und Dermatansulfat und ihre pharmazeutische Verwendung. | |
DE3422518A1 (de) | Heparin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen | |
DE3150318A1 (de) | "verfahren zur herstellung eines polysaccharidderivats des fibrinolysins" | |
DE60208528T2 (de) | Hochsulfatierte derivate von k5-polysacchariden und ihre herstellung | |
DE69223153T2 (de) | Dermatansulfat mit trombolytischer wirkung und arzneiformen welche dieses enthalten | |
CA1195322A (en) | Process for manufacturing low molecular weight heparins by depolymerization of normal heparin | |
DE69023708T2 (de) | Anti-hiv-heilmittel. | |
DE69313826T2 (de) | Sulfatierte polysaccharide, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzung und ihre verwendung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: KABI PHARMACIA AB, UPPSALA, SE |