DE3102621A1 - Verfahren zur herstellung von heparinen mit niederem molekulargewicht mit ausgezeichneten pharmakologischen eigenschaften, nach dem verfahren hergestellte heparine und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Verfahren zur herstellung von heparinen mit niederem molekulargewicht mit ausgezeichneten pharmakologischen eigenschaften, nach dem verfahren hergestellte heparine und diese enthaltende arzneimittel

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DE3102621A1 DE19813102621 DE3102621A DE3102621A1 DE 3102621 A1 DE3102621 A1 DE 3102621A1 DE 19813102621 DE19813102621 DE 19813102621 DE 3102621 A DE3102621 A DE 3102621A DE 3102621 A1 DE3102621 A1 DE 3102621A1
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Heparinen mit niederem Molekulargewicht und ausgezeichneten pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften aus normalem Heparin als Ausgangsmaterial.
Heparin ist ein wohlbekanntes und stabiles, einwertiges oder zweiwertiges Salz der instabilen Heparinsäure. Es ist ein Polymerisat aus einer Disaccharideinheit, gebildet durch Hexuronsäuren (D-Glukuron- und L-Iduronsäure) und Glukosamin-60- und N-sulfat, verbunden durch alpha-1-4~ Glykosidbindungen.
Die Antigerinnungseigenschaften von Heparin sind seit zahlreichen Jahren bekannt, nämlich seit seiner Entdeckung und Isolierung aus Geweben im Jahre 1917·
Heparin liegt in unterschiedlichen Formen in zahlreichen Geweben und Zellen vor, und es ist mehr oder weniger lose an eine Proteineinheit gebunden. In der Haut und insbesondere in den Lungen von unterschiedlichen Arten liegt Heparin in einer hochmolekularen Form vor, welche gegenüber der Wirkung von Ascorbinsäure oder von einigen Enzymen, deren Anwesenheit in der Intestinalschleimhaut angenommen wird, empfindlich ist. Nach der Behandlung mit Ascorbinsäure oder mit Homogenaten von Intestinalschleimhäuten können diese makromolekularen Formen von Lungen- oder Hautheparin zu der gleichen Molekulargröße des Heparins reduziert werden, das aus der Intestinalschleimhaut isoliert werden kann.
Das Heparin,.welches aus Intestinalschleimhaut isoliert wurde und ein mittleres Molekulargewicht (MW) von 15 000 Dalton besitzt, oder Heparine aus anderen Quellen, welche auf diesen Wert Fw nach irgendwelchen der zuvor beschriebenen, konventionellen Methoden reduziert wurden, stellen Produkte mit minimaler Größe der natürlichen Heparinmoleküle dar. Im
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Rahmen der vorliegenden Erfindung wird ein- solcher Heparintyp als normales Heparin bezeichnet« Tatsächlich, existieren im Körper keine Enzyme, welche das Heparin aus IntestinalSchleimhaut in Fraktionen mit niedrigerem Molekulargewicht aufspalten könnten, und es wurden auch keinerlei chemische Methoden bislang entwickelt, welche zur Depolymerisierung des normalen Heparinmoleküls ohne Gesamtverlust seiner biologischen Aktivität in der Lage gewesen wären.
ITur bestimmte mikrobielle Enzyme, z.B. Heparinase aus j^lavobacterium heparinum, sind in der Lage, das Heparinmolekül in modifizierte Disaccharideinheiten vollständig zu dissoziieren. Diese Methode wurde bei Strukturuntersuchungen eingesetzt, jedoch hat sich als ungeeignet herausgestellt, um irgendwelche neuen, biologisch aktiven Moleküle zu gewinnen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren, v;odurch es möglich ist, bei Verwendung von normalem Heparin als Ausgancsmaterial Fraktionen von Heparin mit niedrigerem Molekulargewicht zu erhalten, welche eine erhöhte, pharmakologische Aktivität besitzen.
Zur Lösung dieser Aufgabe dient das erfindungsgemäße Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es folgende Stufen umfaßt:
a) Ansäuern von normalem Heparin unter Gewinnung von Heparinsäure,
b) Depolymerisieren dieser Heparinsäure durch Erhitzen
in einem Autoklaven in Anwesenheit von Peroxiden unter Gewinnung von Heparamin mit niederem Molekulargewicht,
c) Sulfatierung dieses Heparamins zu dem entsprechenden Heparin mit niederem Molekulargewicht.
Ein Schema der Reaktionen dieses erfindungsgemäßen Verfahrens ist im folgenden dargestellt.
130050/0506
(i)
CH2OSO3Na η
COONa ' CH2OSO3Na η
Ο-
(IV)
(ID
CH2OSO3H 0.
,OH
NH-SO3H-
CH2OSO3H -
(III)
worin m < n und 7<m <22, falls n Öi26t7, wobei dies der n~ -Wert ist, welcher Heparin mit HW" Ä* 15 000 1> entspricht.
Er berechnet sich wie folgt:
000
?52
26,7
worin 562 der Wert Rw" der Disaccharideinheit (der chemischen Formel C^ ^H^t-O. ^NS2Na,) ist, der durch die zuvor gezeigten Formeln(I) und (IV) dargestellt wird.
Gemäß dem zuvor gegebenen Reaktionsschema zeig , die Formel I das Natriumsalz von normalem Heparin. Aus Gründen der Einfachheit zeigt diese Formel nur D-Glukuronsäur·; und nicht den Teil des Moleküls, der L-Iduronsäure enthä.t. In gleicher Weise kann ein beliebiges anderes einwertiges oder zweiwertiges Kation anstelle des Natriumkations vorliegen.
Dieses Heparin I wird angesäuert, um die freie Säure hiervon herzustellen, die Heparinsäure der Formel ^I entsprechend der im Schema gezeigten Stufe a).
130050/050«
Die Heparinsäure der Formel II wird in der· Stufe b) unter Verlust der größeren Anzahl von N-SuIfatgruppen und unter Bildung eines Heparamins der Formel III depolymerisiert.
Abschließend wird das Heparamin der Formel III in der Stufe c) unter Rückbildung der N-SuIfatgruppen behandelt, um das Endprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens zu erhalten, d.h. Heparine der Formel IV, welche als LMW-Heparine bzw. RD-Heparine definiert werden, wobei LMW niedriges Molekulargewicht und RD rekonstituiert + depolymerisiert bedeuten.
Die Erfindung wird im folgenden näher erläutert. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Heparinsäure aus normalem Heparin I durch einfaches Ansäuern oder vorzugsweise durch Behandlung mit Kationenaustauscherharzen erhalten.
Die Heparinsäure II wird dann in der Stufe b), dar Depolymerisationsstufe, behandelt, wobei diese vorteilhafterweise in einem Autoklaven in Anwesenheit eines Peroxids, z.B. von H2°2' durcl1 Erhitzen auf einen Druck vorzugsweise zwischen 1 und 2 bar durchgeführt wird und wobei die Autoklavenbehandlung zu vorher ausgewählten Zeitpunkten gestoppt werden kann, z.B. nach 15, 30, 60, 120 bzw. 240 Minuten. Auf diese Weise ist es möglich, Endprodukte, d.h. LMiJ- oder RD-Heparine mit unterschiedlichen mittleren Molekulargewichten (MW) in einem Bereich annähernd zwischen 12 000 und 4000 D,bei Verwendung von normalem Heparin mit MW von 15 000 D,zu erhalten. Die Ausbeuten dieser Depolymerisation sind in allen Fällen gleich, sie betragen etwa 65 Gew.-/ö. Die Abnahme des mittleren Molekulargewichts wird durch Titration der endständigen, reduzierenden Gruppen nach der Methode von Somogji oder durch Bestimmung der Verminderung der spezifischen Viskosität verfolgt bzw. bestimmt.
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Die Produkte der Depolymerisation sind Heparamine III mit niederem Molekulargewicht, wobei das Molekulargewicht hiervon niedriger als dasjenige des entsprechenden Ausgangsheparins I bis zu einem Wert von einem Drittel ist, was von den vorher ausgewählten, unterschiedlichen Zeiten der Autoklavenbehandlung abhängt.
Da bei dieser Depolymerisationsstufe, wie bereits zuvor beschrieben, der Hauptanteil der an den Stickstoff gebundenen Sulfatgruppen verloren geht, wird das Heparamin III abschließend, d.h. nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches und einem Anheben des pH-Wertes, einer Behandlung zur Wiedereinführung der aktiven Schwefelsäuregruppen zur Herstellung des Endproduktes IV entsprechend dieser Stufe c) nach an sich bekannten Methoden unterworfen, beispielsweise durch Reaktion mit Sulfotrioxiden von stickstoffhaltigen Basen, z.B. Pyridinsulfotrioxid, Trimethylaminsulfotrioxid, usw., und zwar in Anwesenheit von alkalischen Karbonaten, oder durch Reaktion mit Chlorsulfonsäure und stickstoffhaltigen Basen.
Die Ausbeuten an Endprodukten sind unabhängig von der Behandlungsseit im Autoklaven in allen Fällen hinsichtlich des Gewichtes gleich, wenn auf die Menge an Ausgangsheparin rückbezogen wird.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Eine Menge: von 20 g Natrium- oder Kalziumheparin mit einer Antigerinijungsaktivität von 150 IU/mg (IU = Internationale Einheiten) wurde in 100 ml entionisiertem Wasser aufgelöst und auf eine Säule gegeben, welche 100 ml Kationenaustauscherharz in der H+-Form (Amberlite IRC 120) enthielt.
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Die üäule wurde mit 100 ml entionisiertem .Wasser gewaschen, und die Flüssigkeiten wurden aufgefangen. Der pH-Wert der Lösung betrug 1 bis 1,5· 20 ml einer gesättigten Lösung von Wasserstoffperoxid (36 %) wurden hinzugegeben, und die Flüssigkeit wurde in einem Autoklaven 15 Minuten bei 1 bar erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde der pH-Wert mit 2N UaOH auf 7»2 angehoben, dann wurden 16 ml Pyridin und 16 g Pyridinsulfotrioxid unter Rühren hinzugesetzt.
Die Reaktion wurde für 12 Stunden fortgeführt, wobei kleine Zugaben von Pyridin zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes zwischen Werten von 5 und 6 erfolgten. Der pH-Wert wurde dann mit NaOH auf 8 angehoben, und die Lösung wurde im Vakuum auf 100 ml unter Entfernung des überschüssigen Pyridins konzentriert. Salze wurden in einer Mischbettionenaustauschersäule entfernt, und die Lösung wurde sterilfiltriert und gefriergetrocknet.
Ausbeute = 65 % in Form eines weißen Pulvers mit einer Antigerinnungsaktivität von 85-100 IU/mg und einem mittleren Molekulargewicht MW nach der Somogji-Methode von 2/3 des Wertes des Ausgangsmaterials.
Beispiel 2
20 g Natrium- oder Kalziumheparin mit einer Aktivität von 150 IU/mg wurden in 100 ml Wasser (entionisiert und sterilisiert) aufgelöst und durch Behandlung über einem Kationenaustauscherharz in der H+-florm von den Kationen befreit.
Zu der Lösung mit einem pH-Wert von 1 bis 1,5 wurden 20 ml Peressigsäure als 40 %ige Lösung zugesetzt, dann wurde dieses Gemisch 60 Minuten bei 1 bar in einem Autoklaven behan-JeIt.
Nach dem Abkühlen und dem Erhöhen des pH-Wertes auf 7,2 wurden 20 g Triraethylaminsulfotrioxid + 2Og NapCO, zuge-
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setzt. Das Reaktionsgemisch wurde für mehrere Stunden bei einer 600O nicht übersteigenden Temperatur gerührt, dann wurde es über eine Mischbettionenaustauschersäule (Dowex Retardion 11 A 8) geschickt. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 6 eingestellt, die Lösung wurde abgekühlt und es wurden 3 Volumina Ethanol zugesetzt. Der weiße Niederschlag wurde gesammelt, mit Ethanol oder Methanol oder Aceton gewaschen und dann im Vakuum getrocknet.
Das erhaltene Endprodukt besaß eine Antigerinnungsaktivität von 55 bis 50 IU/mg und einen Wert MW nach der Somogji-Methode von 1/3 des Wertes des Ausgangsmaterials.
Beispiel 3
Unter Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 1 jedoch mit der Ausnahme, daß die Autoklavenbehandlung 30 Minuten bei 2 bar betrug, wurde ein Endprodukt mit einer Antigerinnungsaktivität von 35-50 IU/mg und einem Wert MW von etwa 1/3 des Ursprungswertes erhalten.
Es wurde vorher angegeben, daß das Produkt IV eine chemische Zusammensetzung, nämlich Gehalte an SuIfatgruppen, Hexosamingruppen, Hexuronsäuregruppen, und bestimmte physikalischchemische Eigenschaften (spezifische optische Drehung) besitzt, die mit denjenigen des gereinigten leparins I identisch sind, daß es Jedoch einen unterschieilichen Wert bei der Titration der endständigen, reduzierenden Gruppen nach der Somogji-Methode, eine unterschiedliche elektrophoretische Mobilität und verschobene Wellenlängenabsorptionsmaxima in den mit basischen Farbstoffen gebildeten Komplexen, z.B. dem Komplex mit Toluidinblau, ergibt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen LMW-Heparine oder RD-Heparine zeigen sehr vorteilhafte pharmakologische und therapeutische Eigenschaften im Vergleich
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zu normalem Heparin I.
Die wichtigste Eigenschaft hiervon ist ein modifiziertes Verhältnis sowohl in vitro als auch in vivo (bei Tierexperimenten und bei Menschen) zwischen der antithrombotischen Aktivität und der Gesamtantigerinnungnaktivität, gemessen euren das Verhältnis
Anti-Xa-Test
worin bedeuten Anti-Xa-Test = Yin-Test APTT = aktivierte, partielle Thromboplastinzeit
Die verschiedenen RD-Heparine gemäß der Erfindung zeigen zunehmende Werte des Verhältnisses von
Antithrombotische Aktivität öesamtantigerinnungsaktivität
mit abnehmenden Werten MW1 obwohl die spezifische Antigerinnungsaktivität mit abnehmendem Wert MW abnimmt.
In jedem Fall besitzt normales Heparin mit einem Wert MW = 15 000 eine Gesamtantigerinnungsaktivitat Ji 15O IU/mg und ein Verhältnis Anti-Xa/APTT = 1, während RD-Heparine gemäß der Erfindung eine Gesamtantigerinnungsaktivitat < 150 IU/mg und einen Wert für Anti-Xa/APTT von > 1 besitzen.
Insbesondere ist das Verhältnis beinah doppelt to hoch für die Verbindung IV im Vergleich zu dem Wert der Verbindung I. Dies bedeutet, daß auf Basis der gleichen Antigerinnungsaktivität die antithrombotische Aktivität der Verbindung IV doppelt so hoch wie von normalem Heparin I ist. Anders ausgedrückt bedeutet dies, daß für die Werte der Antigerinnungsaktivität nur die Hälfte einer Dosis der Verbindung IV oder sogar weniger erforderlich ist, um die gleiche antithrombotische Wirkung zu erzielen, wie sie mit einer Gesamtdosis
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von normalem Heparin erreicht wird.
Die oben angegebenen Werte wurden bei Tierexperimenten durch Messung der Schutzwirkung von intravenös applizierten Verbindungen I und IV gegenüber der Bildung von Thrombin und Thromboplastin-induzierten Thromben bestätigt.
Daher ist es mit den RD-Heparinen, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, möglich, das am meisten geeignete Produkt hinsichtlich der Werte der spezifischen Antigerinnungsaktivitat und des spezifischen Verhältnisses von antithrombotischer Wirkung zu Antigerinnungswirkung für bestimmte Anwendungszwecke auf dem Gebiet des Schutzes gegenüber Thrombosen auszuwählen.
Beispielsweise kann ein Patient im thrombogenen Stadium mit sdr verkürzter Gerinnungszeit ein antithrombotisches Mittel mit einer ziemlich hohen Antigerinnungsaktivitat erfordern, während ein Patient, der einem chirurgischen Eingriff unterzogen wird, wo die beiden Risiken der Kapillarblutunc und der postoperativen Thrombose gegeben sind, ein antithrombotisches Mittel mit geringer Antigerinnungsaktivitat benötigen könnte.
Zusätzlich verbleiben Verbindungen IV nach der subkutanen Applikation beim Menschen langer im Blutstrom als die Verbindung I. Unterschiedliche Tests, nämlich die Rekalzifizierungszeit, die aktivierte, partielle Thromboplastinzeit (APTT), die Thrombinzeit, die Anti-Xa-Aktivität, wurden für Untersuchungen angewandt, wie lange Verbindungen IV im Kreislauf verbleiben.
Darüber hinaus zeigen die Verbindungen IV eine gewisse orale Absorption bei bestimmten Tierarten (Ratten, Meusen, Hunden), während die Verbindung I oral nicht absorbiert wird.
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Claims (8)

  1. PATENTANWÄLTE
    MANlTZ, FINSTERWALD & QRÄMKOW
    HEPAIi INDUSTRIES INC. 160 Industrial Drive FRANKLIN, Ohio / USA
    DEUTSCHE PATENTANWÄLTE
    DR. GERHART MANITZ dipl -phys
    MANFRED FINSTERWALD ■ dipl -ING.. DIPL-WiRTSCH.-ing
    WERNER GRÄMKOW dipl -ing DR. HELIANE HEYN dipl -Chem HANNS-JÖRG ROTERMUND · dipl-phys.
    BRITISH CHARTERED PATENT AGENT JAMES G. MORGAN B SC (Phys ) D ms
    ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFHCt MANDATAIHES AGHEES PHCS L OFfICE EUHOPEEN DES BntvfTJ
    IHR ZEICHEN
    UNSER ZEICHEN
    Lo/Sv
    H 2170
    DATUM
    27.1.1981
    Verfahren zur Herstellung von Heparinen mit niederem Molekulargewicht mit ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften, nach dem Verfahren hergestellte Heparine und diese enthaltende Arzneimittel
    Patentansprüche:
    ( Λ.)Verfahren zur Herstellung von Heparinen mit niederem MoIekulargewicht mit ausgezeichneten pharmako logisch en Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet , daß es folgende Stufen umfaßt:
    a) Ansäuern von normalem Heparin unter Gewinnung von Heparinsäure,
    t>) Depolymerisieren dieser Heparinsäure durch Erhitzen in einem Autoklaven in Anwesenheit von Peroxiden unter Gewinnung von Heparamin mit niederem Molekulargewicht,
    c) Sulfatierung dieses Heparamins zu dem entsprechenden Heparin mit niederem Molekulargewicht.
    130050/0506
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Depolymerisation in einem Autoklaven durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Sulfatierung durch Behandlung mit Sulfotrioxiden von stickstoffhaltigen, organischen Basen in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Base die freien Stickstoff enthaltenden Basen, welche diesem Sulfotrioxid entsprechen, verwendet werden.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß als Base ein Alkalicarbonat verwendet wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Sulfatierung durch Behandlung mit Chlorsulfonsäure und stickstoffhaltigen, organischen Basen durchgeführt wird.
  7. 7- Heparine mit niederem Molekulargewicht, hergestellt nach dem Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß sie folgende Eigenschaften besitzen:
    -Hexosamine nach der Hydrolyse wie bei Heparin -Uronsäure nach der Hydrolyse wie bei Heparin -Sulfatgruppen wie bei Heparin
    -optische Drehung wie bei Heparin
    -mittleres Molekulargewicht (RV) = 12 000 - 4000 J) -Gesamtantigerinnungsaktivität = <150 IU/mg -Anti-Xa/APTT = > 1
    130050/0506
  8. 8. Pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere zur Behandlung von Thrombosen, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines Heparins mit niederem Molekulargewicht nach Anspruch 7 als aktivem Inhaltsstoff, gegebenenfalls
    zusammen mit anderen üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägern.
    130050/0508
DE19813102621 1980-01-28 1981-01-27 Verfahren zur herstellung von heparinen mit niederem molekulargewicht mit ausgezeichneten pharmakologischen eigenschaften, nach dem verfahren hergestellte heparine und diese enthaltende arzneimittel Granted DE3102621A1 (de)

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IT (1) IT1141954B (de)
NL (1) NL189043C (de)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2619136A (en) * 1950-07-10 1952-11-25 John D Nash Rectangular framework clamp
US2670773A (en) * 1950-12-18 1954-03-02 Edward L Avery Concrete form clamp and anchor holder
US3262595A (en) * 1963-09-27 1966-07-26 Johns Manville Lift truck clamp attachment
DE2827772C3 (de) * 1978-06-24 1981-02-26 Peter Strasser Rahmenspannvorrichtung für die Herstellung rechteckiger Rahmen, insbesondere Bilderrahmen
FR2440376A1 (fr) * 1978-11-06 1980-05-30 Choay Sa Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir
FR2478646A2 (fr) * 1980-03-20 1981-09-25 Choay Sa Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir
US4692435A (en) * 1978-11-06 1987-09-08 Choay, S.A. Mucopolysaccharide composition having a regulatory action on coagulation, medicament containing same and process of preparation
SE449753B (sv) * 1978-11-06 1987-05-18 Choay Sa Mukopolysackaridkomposition med reglerande verkan pa koagulation, lekemedel innehallande densamma samt forfarande for framstellning derav
US4500519A (en) * 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
USRE35770E (en) * 1978-11-06 1998-04-14 Choay, S.A. Oligosaccharides having anti-Xa activity and pharmaceutical compositions containing them
IL61201A (en) * 1979-10-05 1984-09-30 Choay Sa Oligosaccharides having no more than 8 saccharide moieties,their obtention from heparin and pharmaceutical compositions containing them
US4826827A (en) * 1979-10-05 1989-05-02 Choay S.A. Short chained oligosaccharides having biological properties, a process for making the same and the use thereof as drugs
US4438261A (en) 1980-05-19 1984-03-20 Riker Laboratories, Inc. Anticoagulant substance
CA1171375A (en) * 1980-09-15 1984-07-24 Ulf P.F. Lindahl Oligosaccharides having selective anticoagulation activity
US4396762A (en) * 1981-08-24 1983-08-02 Massachusetts Institute Of Technology Heparinase derived anticoagulants
ZA829463B (en) * 1982-07-19 1983-10-26 Hepar Ind Inc Process for manufacturing low molecular weight heparins by depolymerization of normal heparin
DE3236578A1 (de) * 1982-10-02 1984-04-26 Bessey & Sohn Gmbh & Co, 7000 Stuttgart Rahmenspanngeraet
FR2538404B1 (de) * 1982-12-28 1985-08-23 Anic Spa
US4533549A (en) * 1983-01-04 1985-08-06 Lasker Sigmund E Antithrombotic agent
IT1195497B (it) * 1983-03-08 1988-10-19 Opocrin Spa Procedimento per la preparazione di frazioni oligosaccaridiche dotate di proprieta' farmacologiche per degradazione chimica di eparina
FR2543145B1 (fr) * 1983-03-24 1986-10-17 Sanofi Sa Nouveaux sulfates de xylanes, leur procede de preparation et leur activite anti-thrombotique et hypolipemiante
FR2553287B1 (fr) * 1983-10-18 1986-09-12 Choay Sa Compositions a base de mucopolysaccharides ou d'oligosaccharides, notamment a base de fractions ou fragments d'heparine, appropriees au traitement de desordres de la proliferation cellulaire
IT1214609B (it) * 1985-05-17 1990-01-18 Opocrin Spa Esosaminoglicani solfati depolimerizzati ad attivita'antitrombotica, fibrinolitica, antinfiammatoria, loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
FR2584728B1 (fr) * 1985-07-12 1987-11-20 Choay Sa Procede de sulfatation de glycosaminoglycanes et de leurs fragments
US4788307A (en) * 1986-04-30 1988-11-29 Choay S.A. Oligosaccharidic fractions devoid or practically devoid of antithrombotic activity
US4745105A (en) * 1986-08-20 1988-05-17 Griffin Charles C Low molecular weight heparin derivatives with improved permeability
US4942156A (en) * 1986-08-20 1990-07-17 Hepar Industries, Inc. Low molecular weight heparin derivatives having improved anti-Xa specificity
US4745106A (en) * 1986-08-20 1988-05-17 Griffin Charles C Heparin derivatives having improved anti-Xa specificity
US4745107A (en) * 1986-08-20 1988-05-17 Foley Kevin M Heparin derivatives with improved permeability
IT1230582B (it) 1988-10-21 1991-10-28 Opocrin S P A Lab Farmabiologi Oliogosaccaridi di dermatan solfato ed eparina aventi attivita' antiaterosclerotica
AU668865B2 (en) * 1991-05-02 1996-05-23 Irun R. Cohen Compositions for the prevention and/or treatment of pathological processes
US6001820A (en) * 1995-03-31 1999-12-14 Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. Compositions and methods for inhibiting thrombogenesis
US5763427A (en) * 1995-03-31 1998-06-09 Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. Compositions and methods for inhibiting thrombogenesis
US5744457A (en) * 1995-03-31 1998-04-28 Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. Compositions and methods for inhibiting thrombogenesis
CA2235223A1 (en) 1995-10-30 1997-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Rationally designed polysaccharide lyases derived from heparinase i
US5767269A (en) * 1996-10-01 1998-06-16 Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. Processes for the preparation of low-affinity, low molecular weight heparins useful as antithrombotics
IT1290814B1 (it) * 1997-03-24 1998-12-11 Istituto Scient Di Chimica E B Glicosaminoglicani aventi elevata attivita' antitrombotica
US7056504B1 (en) 1998-08-27 2006-06-06 Massachusetts Institute Of Technology Rationally designed heparinases derived from heparinase I and II
WO2000012726A2 (en) * 1998-08-27 2000-03-09 Massachusetts Institute Of Technology Rationally designed heparinases derived from heparinase i and ii
CA2643162C (en) 1999-04-23 2018-01-02 Massachusetts Institute Of Technology Polymer identification, compositional analysis and sequencing, based on property comparison
AU4351201A (en) * 2000-03-08 2001-09-17 Massachusetts Inst Technology Heparinase iii and uses thereof
KR20000053816A (ko) * 2000-04-20 2000-09-05 조석형 저분자 다당류 및 그의 올리고당 제조방법
PT1319183E (pt) * 2000-09-12 2009-06-29 Massachusetts Inst Technology Métodos e produtos relacionados a heparina de baixo peso molecular
US7709461B2 (en) * 2000-10-18 2010-05-04 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to pulmonary delivery of polysaccharides
US7084118B2 (en) * 2002-02-22 2006-08-01 Genentech, Inc. Combination treatment with t-PA variant and low molecular weight heparin
WO2004022153A2 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Genentech, Inc. Infusion catheter having an integrated doppler transducer
WO2022015794A1 (en) 2020-07-14 2022-01-20 Optimvia, Llc Methods for synthesizing non-anticoagulant heparan sulfate
EP3997238A1 (de) 2019-07-09 2022-05-18 Optimvia, LLC Verfahren zur synthese von antikoagulierenden polysacchariden

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2833898A1 (de) * 1977-08-09 1979-02-22 Hepar Chimie Sa Oligo-heteropolysaccharide mit heparino-aehnlichen wirkungen, verfahren zu deren herstellung und entsprechende therapeutische praeparate

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB867064A (en) * 1959-05-16 1961-05-03 Roussel Uclaf New derivatives of heparin and processes for their production
NL123338C (de) * 1961-12-08

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2833898A1 (de) * 1977-08-09 1979-02-22 Hepar Chimie Sa Oligo-heteropolysaccharide mit heparino-aehnlichen wirkungen, verfahren zu deren herstellung und entsprechende therapeutische praeparate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Adr. Exp. Med. Biol., 1975, 52, (Heparin), S.119-130 *

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IT1141954B (it) 1986-10-08
NL189043B (nl) 1992-07-16
FR2474508B1 (fr) 1986-03-07

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