NL8100354A - Werkwijze voor het bereiden van laag-moleculaire heparinen, begiftigd met verhoogde farmacologische eigenschappen, alsmede het aldus verkregen produkt. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van laag-moleculaire heparinen, begiftigd met verhoogde farmacologische eigenschappen, alsmede het aldus verkregen produkt. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8100354A NL8100354A NL8100354A NL8100354A NL8100354A NL 8100354 A NL8100354 A NL 8100354A NL 8100354 A NL8100354 A NL 8100354A NL 8100354 A NL8100354 A NL 8100354A NL 8100354 A NL8100354 A NL 8100354A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- heparin
- molecular weight
- process according
- blood
- nitrogen
- Prior art date
Links
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 49
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 42
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 claims description 4
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- -1 nitrogen-containing organic bases Chemical class 0.000 claims 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 claims 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 claims 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 claims 1
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000011487 hemp Substances 0.000 claims 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 claims 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- DZQVFHSCSRACSX-UHFFFAOYSA-N sulfaperin Chemical compound N1=CC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 DZQVFHSCSRACSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical class OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010050902 Postoperative thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000981 basic dye Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000002565 heparin fraction Substances 0.000 description 1
- 150000008273 hexosamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N l-iduronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide pyridine complex Chemical compound O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000014173 thrombophilia due to thrombin defect Diseases 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
VO 1538
Werkwijze voer het oereiden van laag-moleculaire heparinen, begiftigd met verhoogde farmacologische eigenschappen, alsmede het aldus verkregen •produkt._._' ____
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van laag-moleculaire heparinen, begiftigd met farmacologische,therapeutische eigenschappen van bijzonder belang, uitgaande van normaal hepa-rine.
5 Heparine is een vel bekend en stabiel een- of tveevaardig zout van het instabiele heparine^-zuur. Het is een polymeer van een disaccharide eenheid gevormd door hexuron (D-glucuron en L-iduron) zuren en glucosamine ρΰ- en N-sulfaat gebonden door a t - h glycoside bindingen.
Zijn anti-bloedstollende eigenschappen zijn reeds veie jaren bekend 10 sedert zijn ontdekking en isolering uit veefsels in 1917·
Heparine is aanvezig in verschillende vormen in vele veefsels en cellen, meer of minder los gebonden aan een proteïnedeel. In de huid en, ten dele in de longen van verschillende speciën is heparine aanvezig in . r een hoog-moleculaire vorm, die gevoelig is voor de inwerking van ascor-15 bine zuur of enkele enzymen die in het darmslijmvlies aanvezig worden geacht, lia behandeling met ascorbinezuur of met darmslijmvlies homoge-naten kunnen deze macromoleculaire vormen van long- of huid-heparine worden verkleind tot dezelfde moleculaire grootte als het heparine dat uit het darmslijmvlies kan worden geïsoleerd.
20 Het heparine geïsoleerd uit darmslijmvlies met een gemiddeld mole- cuulgevicht (MW) van 15.000 Dalton, of heparinen uit andere bronnen verminderd tot dit (MW) door enkele der bovenbeschreven conventionele methoden stellen de minimale grootte van de natuurlijke moleculen van heparine voor. Volgens de uitvinding wordt een zodanig type heparine gede-25 finieerd als normaal heparine. Er bestaan namelijk in het lichaam geen enzymen,de het heparine uit het darmslijmvlies tot lage moleculaire fracties kunnen splitsen,noch zijn tot dusver geen chemische methoden ontwikkeld , waarmede het normale heparine molecuul zonder verlies van zijn biologische activiteit kan worden gedepolymeriseerd.
30 Slechts bepaalde microbiële enzymen, bijvoorbeeld heparinase uit
Flavobacterium henarinum zijn in staat het heparine-molecuul geheel tot gemodificeerde öisaccharide-eenheden te dissociëren. Deze methode is toe-gepast in structuurstudie' s doch is ongeschikt gebleken voor het ver-l' krijgen van nieuwe biologisch actieve moleeulen.
I 35 Doel van de uitvinding is het verschaffen van een werkvijze,waar- I! mede het mogelijk is uitgaande van normaal heparine lager moleculaire II 81 00 35 4 -2- heparinefracties te verkrijgen, die begiftigd zijn met hoge farmaceutische activiteit.
Hiertoe wordt -volgens de onderhavige uitvinding een -werkwijze voorgesteld, gekenmerkt door de volgende trappen: 5 a) aanzuren van normaal heparine ter verkrijging van heparinezuur, b) het depolymeriseren van genoemd heparinezuur door verhitting in een autoclaaf bij aanwezigheid van peroxyden ter verkrijging van een lager moleculair heparamine, c) het sulfateren van genoemd heparamine ter verkrijging van het over-10 eenkomstig laag-moleculaire heparine.
Een reacties chema is af geheeld op het formuleblad. Hierin is m ^ n,en 74, m 4 22 wanneer ni=26,7 wat de n waarde is corresponderend met heparine van MN ss· 15 · 000 D.
Zij wordt berekend als volgt: 15
ïï = 15-000. 26jT
562 waarin 562 het MW van de disaccharide-eenheid is (van de chemische formule voorgesteld door de formules 1 en k van het 20 formuleblad.
Volgens het reactieschema geeft de formule 1 het hatriumzout van normaal heparine aan; eenvoudigheidshalve toont deze formule slechts D-glucuronzuur en niet het deel van het molecuul dat L-iduronzuur bevat. Evenzo kan elk ander een- of tweewaardig kation in plaats van het na-25 triumkation aanwezig zijn.
Het genoemde heparine 1 wordt aangezuurd ter verkrijging van zijn vrij zuur, het .· heparinezuur van de formule 2 volgens bovenbeschreven trap a).
Het heparinezuur van de formule 2 wordt gedepolymeriseerd vol-30 gens trap b), met verlies van het merendeel van de N-sulfaat-groepen en met vorming van een heparamine van de formule 3.
i
Tenslotte wordt het heparamine van de formule 3 behandeld volgens trap c) door herstel van de N-sulfaat-groepen ter verkrijging van het eindprodukt volgens de uitvinding, namelijk de heparinen van formule 35 die worden omschreven als LMW (laag-moleculair gewicht) heparinen of ΘΒϋ (gereconstitueerde gedepolymeriseerde) heparinen.
'
Volgens een meer specifieke beschrijving van de werkwijze vol-| gens de uitvinding wordt het genoemde heparinezuur verkregen uit normaal I heparine 1 door eenvoudig aanzuren of bij voorkeur door het behandelen » 8100354 -3- met kati on uitwis s elhar s en.
Het heparinezuur 2 gaat dan via de trap b) Tan depolymerisatie die wordt uitgevoerd in een autoclaaf bij aanwezigheid van een peroxyde, bijvoorbeeld Ηρ0^, door verhitten onder een druk van bij voorkeur tussen 5 1 en 2 atn., waarbij de autoclaafbehandeling op vooraf bepaalde tijden kan worden gestopt (bijvoorbeeld na 15» 30, 60, 120 en 2U0 minuten).
Op deze wijze is het mogelijk eindprodukten te verkrijgen, namelijk IMW of RD.heparinen, met verschillende gemiddelde molecuulgewichten MW in het gebied van ongeveer tussen J2.000 en t.000 D, uitgaande van normaal 10 heparine van MW = 15*000 D. De opbrengsten van genoemde depolymerisatie zijn dezelfde ( ongeveer 65 gew.jS) in alle gevallen. De afname in MW wordt gevolgd door titratie van de eindreducerende groepen (Somogji’s methode) of door afname van de specifieke viscositeit.
De produkten van genoemde depolymerisatie zijn laag-moleculaire 15 heparinen 3 , waarvan het molecuulgevicht kleiner is dan dat van het overeenkomstig uitgangsheparine 1 naar beneden toe tot ongeveer 1/3 van de voorafbepaalde verschillende autoclaveringstijden.
Daar in genoemde depclymeriseringstrap en als eerder is ‘vermeld het grootste deel van de aan de stikstof gebonden sulfaatgroepen ver-20 loren gaat, wordt het heparamine 3 tenslotte na afkoelen van het reae-tiemengsel en verhogen van de pH aan herstel van de actieve zwavelzuur— groepen onderworpen voor het verkrijgen van het eindprodukt ^ volgens genoemde trap c) volgens bekende methoden zoals bijvoorbeeld door reactie met sulfotrioxyden van stikstof-bevattende basen (bijvoorbeeld pyri-25 dine sulfotriosyde, trimethylamine sulfotrioxyde enz.) bij aanwezigheid van alkali-earbonaten of door reactie met chloorsulfonzuur en stikstof-bevattende basen.
De opbrengsten van de eindprodukten ongeacht de autoclaveringstijden zijn steeds dezelfde in gewicht uitgedrukt betrokken op de uit-30 gangshoeveelheid heparine.
De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de onderstaande voorbeelden.
Voorbeeld I.
Een hoeveelheid van 20 g natrium- of calciumheparine (antibloed- 3 35 stollingsactiviteit = 150 Iü/mg) werd opgelost in 100 cm gedeïoniseerd 3 water en gebracht in een kolom bevattend 100 ca Amberlite (fT) IRC 120 in # _+ f h vorm .
it i 3 ^ e J De kolom werd gewassen met 100 cm gedeïoniseerd water en de vloei- 8100354 -ll·- stoffen werden opgevangen. De pH van de oplossing bedroeg 1 - 1,5· 20 cm^ van een verzadigde waterstofperoxyde-oplossing (36 %) werden toegevoegd en de vloeistof werd. verhit in een autoclaaf gedurende 15 minuten onder 1 atm. 5a afkoeling tot kamertemperatuur werd de pH verhoogd tot 5 7,2 met 2N NaOH; 16 cm pyridine en 16 g pyridine sulfotrioxyde werden onder roeren toegevoegd.
De reactie duurde 12 uren met een geringe toevoeging van pyridine om de pH tussen 5 en 6 te houden. Daarna werd de pH verhoogd tot 8 met . · · 3
NaOH en werd de oplossing geconcentreerd in vacuo tot 100 cm om de over- 10 maat pyridine te verwijderen. Zouten werden verwijderd:in een gemengd-bed ionuitwisselkolom en de oplossing werd steriel gefiltreerd en gevriesdroogd.
Opbrengst: 65 % als wit poeder met een anti-bloedstollingsactivi-teit van 85 - 100 IU/mg en een MW (Scmogji methode) die 2/3 van het oor-15 spronkelijke bedroeg.
Voorbeeld II.
20 g natrium- of calciumheparine, 150 IU/mg werden opgelost in 3 ... . . . . ' 100 cm water voor injectie en gedekatiomseerd op een kation-uitwissel- hars in H vorm.
20 Aan de oplossing (pH - 1 - 1,5) werd toegevoegd 20 cm perazijn- zuur (Uo % oplossing) en het verkregen mengsel werd daarna geautoclaveerd gedurende 60 minuten onder 1 atm.
Na afkoelen en verhogen van de pïï tot 7,2 werden 20 g trimethyl-amine sulfotrioxyde + 20 g Na^CO^ toegevoegd. Het reactiemengsel 25 werd vele uren geroerd bij een temperatuur die boven 60°C is en daarna door een Dowex Retardión (if) 11 A 8 kolom geleid. De· pH van de oplossing werd ingesteld op 6, de oplossing werd afgekoeld en 3 vol.dln ethanol werden toegevoegd. Het witte neerslag werd verzameld , gewassen met ethanol, methanol of aceton en in vacuo gedroogd.
30 Het eindprodukt bezat een anti-bloedstollingsactiviteit van 35 - 50 IU/mg en een MW (Somogji methode)die 1/3 is van het oorspronkelijke.
Voorbeeld III.
Door te werken als voorgeschreven in voorbeeld I, doch met de vol-^ 35 gende werkwijze-omstandigheden: autoclaveren gedurende 30 minuten met 2 atm .werd een eindprodukt verkregen met een anti-bloedstollingsactivi-\ teit van 35 - 50 IU/mg en een MW die ongeveer 1/3 van het oorspronkelijke \ bedraagt.
8 1 0 0 3 5 4 -5-
Het wordt voor het eerst vermeld, dat het produkt b. een chemische samenstelling (gehalte aan sulfaten, hexosaminen, hexuron zuren) en bepaalde fysisch-ehemische eigenschappen (specifieke optische rotatie)-bezit die identiek zijn aan die van het gezuiverde heparine 3, doch een 5 verschillende waarde geeft bij de titratie van de eindreducerende groepen (Somcgji methode), een verschillende elektroforetische-mobiliteit εν verschoven golflengte-absorptie maxima in de complexen gevormd met basische kleurstoffen, bijvoorbeeld met tolüIdine~blauw.
De LMW heparinen (RD heparine) verkregen volgens de uitvinding ver-TO tonen zeer belangwekkende farmacologische en therapeutische eigenschappen vergeleken met normaal heparine 1. De belangrijkste ervan is een gewijzigde verhouding hetzij in vitro of in vivo (in experimentele dieren of bij de mens), tussen de anti-thrombotische en de totale anti-bloedstol- lende activiteiten als bepaald door de verhouding--±j[?CT-“ waarin: 35 Anti-XA. test = Yin’s test; APTT = geactiveerde partiële thromboplastine-tijd.
De verschillende RD heparinen vertonen toenemende waarden van , , anti-thrombotische activiteit ^ Λ de vernouoing . . -— -— -r-,—r— met afnemenae Mw totale anti-bloedstoilende activiteit ofschoon de specifieke anti-bloedstollingsactiviteit afneemt met afne-20mend MW'.
Steeds heeft een normaal heparine met MW - 15·000 met een totale anti-bloedstollende activiteit 150 lU/mg en een verhouding anii-Xa/APTT =3, terwijl RD heparinen volgens de uitvinding een totale anti-bloed-stollende activiteit ^ 3 50 IU/mg en een Anti-Xa/APTT 1 hebben. In het bij-25 zonder is de verhouding nagenoeg het tweevoudige voor verbinding k vergeleken met verbinding 1. Dit betekent dat op basis van dezelfde anti-bloedstollingsactiviteit de anti-thrombotische activiteit van verbinding • ktweemaal die van normaal heparine is, met andere woorden in termen van anti-bloedstollingsactiviteit is de helft van de dosis van verbinding t 30 of zelfs minder vereist om dezelfde anti-thrombotische werking te krijgen als wordt verkregen met een hele dosis normaal heparine.
Deze getallen zijn bevestigd bij proefdieren door het bepalen van de beschermende werking van intraveneus toegediende verbindingen 1 en b tegen de vorming van thrombine- en door thromboplastins opgewekte thromui.
35 Daarom is het in de familie van RD heparinen die kunnen worden ^jjj^ verkregen met de onderhavige werkwijze mogelijk het meest geschikte pro- \ dukt te kiezen in termen van specifieke anti-bloedstollende activiteit en - 1 anti-thrombotische , -· . , - ...
1 ————:— verhouding voor speciale toenassmg op het gebied van \ anti-bloedstolling ‘ de be- 8100354 -6- scherming tegen thrombose.
Bijvoorbeeld kan een patiënt in thrombogene toestand met een sterk bekorte bloedstollingstijd een anti-thrombcdsch middel vereisen met een betrekkelijk hoge anti-bloedstollingsactiviteit£ervij'l een pa-5 tiënt die aan een chirurgische ingreep-moet worden onderworpen, waarbij zowel de risico's van bloedingen als post-operatieve thrombose bestaan een anti-thrombotisch middel met lage bloedstollende activiteit kan vereisen.
Voorts blijft na subcutane toediening bij de mens verbinding 10 . k langer’in de bloedstroom dan verbinding ·]. Verschillende proeven, namelijk recalcificatietijd , geactiveerde partiële thromboplastine-tijd (APTT)jthrombinetijd, Anti-Xa activiteit, werden toegepast om na te gaan hoelang verbindingen van de formule i1 in de bloedstroom blijven.
15 Bovendien toont verbinding 11 enige orale absorptie bij bepaalde diersoorten (rat, muis, honden), terwijl verbinding 1 niet oraal wordt geabsorbeerd.
8100354
Claims (7)
- 2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de depoly-10 merisatie wordt uitgevoerd in een autoclaaf.
- 3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het sulfa-teren geschiedt door "behandeling met sulfotrioxyden van stikstof-bevattende' organische, basen bij aanwezigheid van een base. k. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat genoemde 15 base de vrije stikstof-bevattende basen zijn corresponderend met genoemd sulfotricxyde.
- 5. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat genoemde base een alkalicarbonaat is.
- 6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat genoemde 20 sulfatering wordt uitgevoerd door behandelen met chloorsulfonzuur en stikstof-bevattende organis che basen.
- 7. Laag-moleculare hepamen verkregen met de werkwijze volgens conclusies 3-6, met het kenmerk, dat zij de volgende eigenschappen bezitten:
- 25. Sexosaminen na hydrolyse : als voor heparine - Uronztren na hydrolyse : als voor heparine sulfaatgroepen : als voor heparine - Optische rotatie : als voor heparine - Gemiddeld mol.gew. (MW) : 12.000 - h.000 D 0*·. 30 - Totale anti-bloedstollingsactiviteit : ,/ 150 lü/mg • ^ - Anti-Xa/APTT : 1
- 8. Geneesmiddel voor behandelen van thrombose, met het kenmerk, ƒ dat het als actief bestanddeel een laag-moleculair heparine volgens conclusie 7 bevat. 8100354 ψ· _ ρ COONa CH^SC^Na η ρ COOH CH2O5O3H - .jfy0jgr'>44^χ0^0'; - Ο Η NH*503Ha^ · L οΗ ΝΗ·503Η^Π ι »! 2 Τ - COONa CH^OSOjNa η ρ COOH CH^OSChfi “1 L OH NH-503Na-'m *- OH HH2 j 4 3 Hepar Industries Ine. 8100354
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11577880A | 1980-01-28 | 1980-01-28 | |
| US11577880 | 1980-01-28 | ||
| US15567480 | 1980-06-02 | ||
| US06/155,674 US4281108A (en) | 1980-01-28 | 1980-06-02 | Process for obtaining low molecular weight heparins endowed with elevated pharmacological properties, and product so obtained |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8100354A true NL8100354A (nl) | 1981-08-17 |
| NL189043B NL189043B (nl) | 1992-07-16 |
| NL189043C NL189043C (nl) | 1992-12-16 |
Family
ID=26813554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8100354,A NL189043C (nl) | 1980-01-28 | 1981-01-26 | Werkwijze voor het bereiden van laag-moleculaire heparinen, alsmede het aldus verkregen produkt. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4281108A (nl) |
| DE (1) | DE3102621A1 (nl) |
| DK (1) | DK168297B1 (nl) |
| FR (1) | FR2474508B1 (nl) |
| GB (1) | GB2068011B (nl) |
| IT (1) | IT1141954B (nl) |
| NL (1) | NL189043C (nl) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2619136A (en) * | 1950-07-10 | 1952-11-25 | John D Nash | Rectangular framework clamp |
| US2670773A (en) * | 1950-12-18 | 1954-03-02 | Edward L Avery | Concrete form clamp and anchor holder |
| US3262595A (en) * | 1963-09-27 | 1966-07-26 | Johns Manville | Lift truck clamp attachment |
| DE2827772C3 (de) * | 1978-06-24 | 1981-02-26 | Peter Strasser | Rahmenspannvorrichtung für die Herstellung rechteckiger Rahmen, insbesondere Bilderrahmen |
| FR2440376A1 (fr) * | 1978-11-06 | 1980-05-30 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
| FR2478646A2 (fr) * | 1980-03-20 | 1981-09-25 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
| US4692435A (en) * | 1978-11-06 | 1987-09-08 | Choay, S.A. | Mucopolysaccharide composition having a regulatory action on coagulation, medicament containing same and process of preparation |
| SE449753B (sv) * | 1978-11-06 | 1987-05-18 | Choay Sa | Mukopolysackaridkomposition med reglerande verkan pa koagulation, lekemedel innehallande densamma samt forfarande for framstellning derav |
| US4500519A (en) * | 1978-11-06 | 1985-02-19 | Choay S.A. | Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use |
| USRE35770E (en) * | 1978-11-06 | 1998-04-14 | Choay, S.A. | Oligosaccharides having anti-Xa activity and pharmaceutical compositions containing them |
| IL61201A (en) * | 1979-10-05 | 1984-09-30 | Choay Sa | Oligosaccharides having no more than 8 saccharide moieties,their obtention from heparin and pharmaceutical compositions containing them |
| US4826827A (en) * | 1979-10-05 | 1989-05-02 | Choay S.A. | Short chained oligosaccharides having biological properties, a process for making the same and the use thereof as drugs |
| US4438261A (en) | 1980-05-19 | 1984-03-20 | Riker Laboratories, Inc. | Anticoagulant substance |
| CA1171375A (en) * | 1980-09-15 | 1984-07-24 | Ulf P.F. Lindahl | Oligosaccharides having selective anticoagulation activity |
| US4396762A (en) * | 1981-08-24 | 1983-08-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Heparinase derived anticoagulants |
| ZA829463B (en) * | 1982-07-19 | 1983-10-26 | Hepar Ind Inc | Process for manufacturing low molecular weight heparins by depolymerization of normal heparin |
| DE3236578A1 (de) * | 1982-10-02 | 1984-04-26 | Bessey & Sohn Gmbh & Co, 7000 Stuttgart | Rahmenspanngeraet |
| FR2538404B1 (nl) * | 1982-12-28 | 1985-08-23 | Anic Spa | |
| US4533549A (en) * | 1983-01-04 | 1985-08-06 | Lasker Sigmund E | Antithrombotic agent |
| IT1195497B (it) * | 1983-03-08 | 1988-10-19 | Opocrin Spa | Procedimento per la preparazione di frazioni oligosaccaridiche dotate di proprieta' farmacologiche per degradazione chimica di eparina |
| FR2543145B1 (fr) * | 1983-03-24 | 1986-10-17 | Sanofi Sa | Nouveaux sulfates de xylanes, leur procede de preparation et leur activite anti-thrombotique et hypolipemiante |
| FR2553287B1 (fr) * | 1983-10-18 | 1986-09-12 | Choay Sa | Compositions a base de mucopolysaccharides ou d'oligosaccharides, notamment a base de fractions ou fragments d'heparine, appropriees au traitement de desordres de la proliferation cellulaire |
| IT1214609B (it) * | 1985-05-17 | 1990-01-18 | Opocrin Spa | Esosaminoglicani solfati depolimerizzati ad attivita'antitrombotica, fibrinolitica, antinfiammatoria, loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| FR2584728B1 (fr) * | 1985-07-12 | 1987-11-20 | Choay Sa | Procede de sulfatation de glycosaminoglycanes et de leurs fragments |
| US4788307A (en) * | 1986-04-30 | 1988-11-29 | Choay S.A. | Oligosaccharidic fractions devoid or practically devoid of antithrombotic activity |
| US4745105A (en) * | 1986-08-20 | 1988-05-17 | Griffin Charles C | Low molecular weight heparin derivatives with improved permeability |
| US4942156A (en) * | 1986-08-20 | 1990-07-17 | Hepar Industries, Inc. | Low molecular weight heparin derivatives having improved anti-Xa specificity |
| US4745106A (en) * | 1986-08-20 | 1988-05-17 | Griffin Charles C | Heparin derivatives having improved anti-Xa specificity |
| US4745107A (en) * | 1986-08-20 | 1988-05-17 | Foley Kevin M | Heparin derivatives with improved permeability |
| IT1230582B (it) | 1988-10-21 | 1991-10-28 | Opocrin S P A Lab Farmabiologi | Oliogosaccaridi di dermatan solfato ed eparina aventi attivita' antiaterosclerotica |
| AU668865B2 (en) * | 1991-05-02 | 1996-05-23 | Irun R. Cohen | Compositions for the prevention and/or treatment of pathological processes |
| US6001820A (en) * | 1995-03-31 | 1999-12-14 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Compositions and methods for inhibiting thrombogenesis |
| US5763427A (en) * | 1995-03-31 | 1998-06-09 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Compositions and methods for inhibiting thrombogenesis |
| US5744457A (en) * | 1995-03-31 | 1998-04-28 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Compositions and methods for inhibiting thrombogenesis |
| CA2235223A1 (en) | 1995-10-30 | 1997-05-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Rationally designed polysaccharide lyases derived from heparinase i |
| US5767269A (en) * | 1996-10-01 | 1998-06-16 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Processes for the preparation of low-affinity, low molecular weight heparins useful as antithrombotics |
| IT1290814B1 (it) * | 1997-03-24 | 1998-12-11 | Istituto Scient Di Chimica E B | Glicosaminoglicani aventi elevata attivita' antitrombotica |
| US7056504B1 (en) | 1998-08-27 | 2006-06-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Rationally designed heparinases derived from heparinase I and II |
| WO2000012726A2 (en) * | 1998-08-27 | 2000-03-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Rationally designed heparinases derived from heparinase i and ii |
| CA2643162C (en) | 1999-04-23 | 2018-01-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymer identification, compositional analysis and sequencing, based on property comparison |
| AU4351201A (en) * | 2000-03-08 | 2001-09-17 | Massachusetts Inst Technology | Heparinase iii and uses thereof |
| KR20000053816A (ko) * | 2000-04-20 | 2000-09-05 | 조석형 | 저분자 다당류 및 그의 올리고당 제조방법 |
| PT1319183E (pt) * | 2000-09-12 | 2009-06-29 | Massachusetts Inst Technology | Métodos e produtos relacionados a heparina de baixo peso molecular |
| US7709461B2 (en) * | 2000-10-18 | 2010-05-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and products related to pulmonary delivery of polysaccharides |
| US7084118B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-08-01 | Genentech, Inc. | Combination treatment with t-PA variant and low molecular weight heparin |
| WO2004022153A2 (en) * | 2002-09-05 | 2004-03-18 | Genentech, Inc. | Infusion catheter having an integrated doppler transducer |
| WO2022015794A1 (en) | 2020-07-14 | 2022-01-20 | Optimvia, Llc | Methods for synthesizing non-anticoagulant heparan sulfate |
| EP3997238A1 (en) | 2019-07-09 | 2022-05-18 | Optimvia, LLC | Methods for synthesizing anticoagulant polysaccharides |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB867064A (en) * | 1959-05-16 | 1961-05-03 | Roussel Uclaf | New derivatives of heparin and processes for their production |
| NL123338C (nl) * | 1961-12-08 | |||
| IT1083903B (it) * | 1977-08-09 | 1985-05-25 | Lobo Srl | Oligo-eteropolisaccaridi con attivita' eparinosimili,procedimento per il loro ottenimento e relative composizioni terapeutiche |
-
1980
- 1980-06-02 US US06/155,674 patent/US4281108A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-20 GB GB8101642A patent/GB2068011B/en not_active Expired
- 1981-01-26 NL NLAANVRAGE8100354,A patent/NL189043C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-01-26 IT IT19321/81A patent/IT1141954B/it active
- 1981-01-27 DK DK036881A patent/DK168297B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-01-27 DE DE19813102621 patent/DE3102621A1/de active Granted
- 1981-01-27 FR FR8101508A patent/FR2474508B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2474508A1 (fr) | 1981-07-31 |
| GB2068011A (en) | 1981-08-05 |
| DK36881A (da) | 1981-07-29 |
| IT8119321A0 (it) | 1981-01-26 |
| DK168297B1 (da) | 1994-03-07 |
| GB2068011B (en) | 1983-07-27 |
| DE3102621C2 (nl) | 1992-08-06 |
| NL189043C (nl) | 1992-12-16 |
| DE3102621A1 (de) | 1981-12-10 |
| US4281108A (en) | 1981-07-28 |
| IT1141954B (it) | 1986-10-08 |
| NL189043B (nl) | 1992-07-16 |
| FR2474508B1 (fr) | 1986-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8100354A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van laag-moleculaire heparinen, begiftigd met verhoogde farmacologische eigenschappen, alsmede het aldus verkregen produkt. | |
| EP0340628B1 (en) | Sulfoamino derivatives of chondroitin sulfates, of dermaten sulfate and of hyaluronic acid and their pharmacological properties | |
| CA1327968C (fr) | Heparines de bas poids moleculaire, a structure reguliere leur preparation et leurs applications biologiques | |
| Hatanaka et al. | Synthesis of new heparinoids with high anticoagulant activity | |
| Foster et al. | The chemistry of heparin | |
| JPH0629282B2 (ja) | 解重合及び超硫酸化ヘパリン、その製造方法並びに製薬組成物 | |
| JPH04226101A (ja) | 低分子量多糖類の混合物、及びその製造と利用 | |
| BRPI0315452B1 (pt) | Complexo de carboidrato de ferro hidrossolúvel, sua produção, seu uso e medicamentos contendo os mesmos | |
| HU188657B (en) | Process for the preparation of anticoagulant mycopolysaccharides | |
| Fu et al. | Structure and activity of a new low-molecular-weight heparin produced by enzymatic ultrafiltration | |
| HUT64087A (en) | Process for producing n,o-sulfated heparosanes of high molecular weigh and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US10494452B2 (en) | Low-molecular-weight glycosaminoglycan derivative containing terminal 2, 5-anhydrated talose or derivative thereof | |
| RU2319707C1 (ru) | Способ получения сульфатированных производных арабиногалактана, обладающих антикоагулянтной и гиполипидемической активностью | |
| DK172798B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af lavmolekylære hepariner ved depolymerisation af normal heparin | |
| US5403827A (en) | Process for preparing epoxy-heparides, the products obtained and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2006291028A (ja) | 低分子ヘパリンまたはその塩、ならびにその製造方法 | |
| US7396923B2 (en) | Method for the sulfonation of compounds comprising free hydroxyl (OH) groups or primary or secondary amines | |
| US4438261A (en) | Anticoagulant substance | |
| JP2010518251A (ja) | ビオチンまたはビオチン誘導体との少なくとも１つの共有結合を含むヘパリン、これらの調製方法およびこれらの使用 | |
| EP2980103A1 (en) | Low molecular weight glycosaminoglycan derivative, pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor and use thereof | |
| US5340932A (en) | Substances with heparin-like structure and their method of production | |
| JPH0128044B2 (nl) | ||
| WO1994008595A1 (en) | Use of non-anticoagulant heparin for treating ischemia/reperfusion injury | |
| KR20070000057A (ko) | 저분자량 다당류 및 그 염의 제조방법 | |
| CN110698522B (zh) | 一种软骨素奇数寡糖单体及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| SNR | Assignments of patents or rights arising from examined patent applications |
Owner name: KABI PHARMACIA AB |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20010126 |