DE2833898A1 - Oligo-heteropolysaccharide mit heparino-aehnlichen wirkungen, verfahren zu deren herstellung und entsprechende therapeutische praeparate - Google Patents

Oligo-heteropolysaccharide mit heparino-aehnlichen wirkungen, verfahren zu deren herstellung und entsprechende therapeutische praeparate

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DE2833898A1 DE19782833898 DE2833898A DE2833898A1 DE 2833898 A1 DE2833898 A1 DE 2833898A1 DE 19782833898 DE19782833898 DE 19782833898 DE 2833898 A DE2833898 A DE 2833898A DE 2833898 A1 DE2833898 A1 DE 2833898A1
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Description

OLIGO-HETEROPOLYSACCHARIDE MIT HEPARINO-ÄHNLICHEN WIRKUNGEN, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND ENTSPRECHENDE THERAPEUTISCHE PRÄPARATE
Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Oligo-Hetero-Polysaccharid, das geeignet ist, allgemeine therapeutische Anwendung zur Vorbeugung thrombotischer Erscheinungen zu finden.
Ferner bildet Gegenstand vorliegender Erfindung das Verfahren zur Herstellung dieses Heteropolysaccharids.
Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bilden die therapeutischen Anwendungen und die pharmazeutischen Präparate, die als aktiven Bestandteil das Oligo-Hetero-Polysaccharid gemäß vorliegender Erfindung enthalten.
Die Thrombose ist einer der häufigsten Mortalitäts- und Morbilitätsfaktoren mit oft permanentem Invaliditätscharakter, im Bereich der kardiovaskulären Erkrankungen.
Unter dem allgemeinen Begriff der Thrombose lassen sich Zustände der Hypergerinnfähigkeit verstehen, deren Ursache auf
909808/Oipli
folgende verschiedene Faktoren zurückgeführt werden kann!
- "Risikofaktoren", die einen thrombogenen Zustand herbeiführen, wie beispielsweise das Rauchen, die Überanstrengungen ("Stress"), der anhaltende Gebrauch von Empfängnisverhütungsmitteln progestinischen Typs und dergleichen?
- Vererbungsfaktoren wie das Fehein von koagulationsverhütenden Faktoren (insbesondere von Antithrombin XXl);
- ätiologische Faktoren verschiedener herkunft bzw« mitunter noch nicht ganz geklärten Ursprungs wie Modifikationen der Adhäsivität der Thrombozyten und dergleichen; .
- Faktoren, die mit einer zeitweisen Verlangsamung des Blutkreislaufs einhergehen, wie sie sich beispielsweise in Nachfolge hirurgiecher Eingriffe unter Narkose einstellt.
Die pathologischen Folgen eines durch einen oder mehreren der -vorgenannten Faktoren herbeigeführten 'thrombogenen" Zustand3 können folgende sein:
- Thromboembolien der Lungen, des Gehirns, der Koronarien u.s.w.;
- Thrombose der tiefen Venen;
- thrombotische Venenentzündungen, Krampfadern-Syndrome;
- diffuse Streuung intravaskularer Mikrοthrombin.
Einer so imposanten Phanomenologie gegenüber ist es bis heute möglich zwei Arten der Strategie zu verfolgen;
1. Verwendung thrombolytischer Agenzien;
2. Vorbeugung thrombogener Zustände und ihrer Folgen» Angesichts der Schnelligkeit und Gefährlichkeit, mit der sich die Thrombose entwickeln kann, ist es auf der Hand liegend, dass von den beiden Strategien die zweite die weitaus zu bevorzugende wäre«
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Um das Problem der Thrombose vom Gesichtspunkt der Vorbeugung anzugreifen, verfügt man bisher über zwei Kategorieen von Arzneimitteln: die per os zu verabreichenden koagulationsverhütenden Agenzien (Cumarin und Derivate) und das Heparin»
Die per os zu verabreichenden koagulationaverhütenden Agenzien (Cumarin und Derivate) wirken auf die Leber indem sie die zwei Faktoren der Blutkoagulation: Prokonvertin und Prothrombin, blockieren; sie führen jedoch zu Häufungserscheinungen und eignen sich daher schlecht für eine anhaltende Therapie j ferner haben sie, obzwar sie koagulationshemmend sind, eine geringe thrombosehindernde Wirkung, weil sie nicht auf andere Faktoren der Blutkoagulation wirken, die an der Genese der Thrombose besonders beteiligt sind, allen voran der Faktor Xa und die thrombοzytischen Faktoren.
Das Heparin erscheint von diesem Gesichtspunkt aus als vorteilhafter, da es auf die verschiedenen plasmatischen Faktoren der Blut koagulation wirkt und insbesondere auf das Thrombin, auf den Faktor Xa und auch auf die Faktoren XII, XI, IX, ausser auf den thrombozytischen Faktor, der- mit PF4 bezeichnet wird; alle diese Wirkungen sind auf die spezifische Fähigkeit des Heparins zurückzuführen, den im Plasma anwesenden Inhibitor freizugeben, der die oben aufgezählten Faktoren der Koagulation hemmt; dieser Hemmstoff heisst Antithrombin III und erfordert eben die Anwesenheit von Heparin um seine Wirkung entfalten zu können.
Leider weist das Heparin zwei Nachteile auf: vor allem ist es nur auf pax'enteralem Wege wirksam und seine Wirkung hält
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nicht länger als 8 bis 12 Stunden an, weshalb eine zeitlieh anhaltende Prophylaxe, die 2 Injektionen Heparin täglich vorsieht, schwerlich durchzuführen. Ferner hat Heparin nicht nur eine antitlirombotische Wirkung sondern auch eine gerinnungshemmende Wirkung überhaupt ("in toto"), Ist auch diese zweite Wirkung in einigen Fällen günstig, so kann doch in anderen Fällen das Risiko einer Hämorrhagie, wenn die Therapie sich nicht für den einzelnen Patienten eignet, ein schwerwiegender Nachteil sein gegenüber den wenn auch ausser Frage stehenden Vorteilen einer Prophylaxe dar Thrombose sein«,
Heparinfraktionen geringen Mg begegnet man in zwei Fällens a.) bei der ^epolymerisierung des Heparins mit chemischen oder enzymatischen ^ethoden (vgl. A. Horner in "HEPARIN" - Kakkar, Thomas 1976 und Perhin und Mitarbeiter Carbo Res. 18, 185 (l97l))} b.) in den Mutterlaugen der Extraktionsprozesse der Herstellung des Heparins für therapeutische Zwecke.
Diese Fraktionen, die Mg 5000 haben und variable Mengen von schwefelsauren Gruppen enthalten die im allgemeinen geringer sind al3 die des '"eparins, haben bislang keine nutzvolle therapeutische Anwendung gefunden.
Es ist nun gefunden worden, dass diese Fraktionen, wenn sie die schwefelsauren Gruppen in Mengen und Stellungen enthalten, die für das '"epariiiniolekül charakteristisch sind, biopharmakologische Eigenschaften besitzen, die denen des "eparins analog und therapeutisch sogar überlegen sind«
Insbesondere ist gefunden worden, dass·
(i) von der Entpolymerisierung des Heparins kommende Oligopolysaccharidfraktionen oder entpolymerisierten Meparinen entspre -
chendo Fraktionen mit Mg zwischen 2000 und 5000 biopharmakolog&sche Eigenschaften aufweisen, die denen des ixeparins überlegen
909800/0811 ·
) k (
sind, sofern sie in geeigneter Veise behandelt werden, tun die aktiven Gruppen wiederaufzubauen;
(ii) zum Unterschied von Heparin selbst, sind die behandelten Fraktionen auch bei Verabreichung per os wirksam; (iii) die behandelten Fraktionen sind im Vergleich zu Heparin bei perkutaner Verabreichung leichter absorbiert; (iv) insbesondere sind entpolymerisierte und wiederaufgebaute Heparine mit einem im Vergleich zum Heparin des Handels vorteilhaften Verhältnis zwischen thromobsehemmender und gerinnungshemraender ¥irkung begabt·
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich wie folgt skizzieren: .
Ein unter Heparin-Oligomeren mit Mg zwischen 2000 und 5000 und Heparin-Fraktionen niedrigen Molekulargewichts gewähltes Ausgangsmaterial wird mit einem gleichen Gewicht von Sulfotrioxyden stickstoffhaltiger organischer Basen behandelt wie: Pyridinsulfotrioxyd, Trimethylaminsulfotrioxyd usw. in alkalischem Milieu. -
Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt mit mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln (Äthanol, Aceton u.dgl?) gefällt, in wässeriger Lösung aufgenommen und durch Passieren von »Ionenaustauschern oder Molekularsieben gereinigt.
Aus der Lösung gewinnt man das Produkt durch Fällen mit mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln oder durch Lyophilisierung.
Das so erhaltene Produkt hat folgende Eigenschaften: Identifizierung:
- leicht hygroskopisches amorphes elfenbeinfarbenes Pulver
- klare oder leicht opaleszente wässerige Lösung
- p„ der 5 $>-igen wässerigen L8sung = 7 bis 8
) 5 { 909808/0811
- metachromatische Erkennungsreaktion $ 1 ml 2 $>-iger Lösung des Produkts bewirkt bei Zugabe zu 1 ml mit 0,1 ml 1 N - Salzsäure angesäuerter 0,0025 $-iger Lösung von Toluidin-Blau eine Umfärbung von Blau auf Blaurötlich
- spezifisches Drehvermögen der wässerigen Lösung fkxj *° = + 40° / + 500
- Elektrophorese aud Celluloseacetat (Puffer Pyridin/Essigsäure/Vasser (1/IO/229) p^ 4,5 und Entwicklung mit Toluidinblauj) = = ein einziges Band mit anodischer Mobilität Ji- 2,1 β 10
2 -1 -1
cm ν see «
Sonstige chemische Grossen des erfindungsgemässen Produkts;
- Mittleres Molekülgewicht (bestimmt mit der Methode von Somogy im Vergleich mit dem Heparin des Handels); zwischen 2.600 und 5.5ΟΟ Daltons.
- Hexosamine nach Hydrolyse (Reaktion mit p-Dimethylaminobenzaldehyd): 28 £ 2 #.
- Uronsäuren nach Hydrolyse (Reaktion mit Carbazol)s 31 +,- 4 ήαα
- Organisches S07 nach Hydrolyse (Titrierung mit Naphtarson)s 30 + h ic,
- Molarverhältnisse Uronsäuren/Hoxosamine/30^ =.l/l/Z,
Die nachstehenden Beispiele erläutern insbesondere das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Produkte; diese Beispiele sind nicht in einschränkendem Sinne gemeint.
BEISPIEL 1
500 g eines Oligopolysaccharids mit den folgenden analytischen Grundeigenschaftens
- P111 der 5 5&-igen Lösung: 5»8.
- organisches SO^ : 13,6 ^
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- Drehvermögen /" 0\ J jj° = + 48-°
- Mg (bestimmt mit der Methode von Somogy im Vergleich zum Heparin des Handels): 4850 £ 300 Daltons
- Hexosamine: 33»5 ^
- Uronsäuren: 31,8 #
- gerinnungshemmen.de Wirkung: praktisch Null
wurden als Pulver mit 500 g Pyridin-Sulfotrioxyd und 500 g wasserfreien Natriumkarbonats vermischt.
Die Mischung wurde in 10 Liter destillierten Wassers dispergiert und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Ablauf dieser Zeit wurde die Flüssigkeit mit 20 Liter Methanol behandelt. Es bildete sich ein weisser Niederschlag, der nach Abscheidung durch Zentrifugieren in 5 Liter destillierten Wassers aufgelöst und auf eine 20 Liter Dowex Ritardion 11 A 8 enthaltende Säule (Durchmesser 16 cm, Höhe 110 cm) gegeben wurde.
Das Eluat wurde mit 20 ^-igem Natriumhydroxyd auf p„ 6 eingestellt und mit 2 Volumina Methanol behandelt. Nach dem Dekantieren wurde der weisso Niederschlag mit Methanol dehydratisiert und unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute 3^5 g· Das Produkt erwies folgende analytische Eigenschaften:
- p.„ der 5 yk-igen Lösung: 6,5
- organisches SO. : 31 $
- Drehvenaögen ^"c<_7ß° * + ^7°
- Mg (bestimmt mit der Methode von Somogy im Vergleich zum "eparin des Handels) = 5300 +_ 300 Dal tone
- Hexosamine: 28,5 $
- Uronsäuren: 30 $
- gerinnungsheramende Wirkung* 36 U/rag (USP).
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BEISPIEL 2
250 g Trimethylamin-Sulfctrioxyd und 250 g wasserfreies Natriumkarbonat wurden als Pulver mit 250 g eines die nachstehend
aufgeführten analytischen ^rundeigenschaften aufweisenden Oligopolysaccharids vermischt:
- P1J. der 5 $-igen wässerigen Lösung: 6,4
- Mg (bestimmt mit der Methode von Somogy im Vergleich zum Heparin des Handels) ί 34θΟ _+ 4θΟ Daltona
- organisches SO^ : 11,8 ^
- Hexosamine: 3^,2 $
- Uronsäuren: 36 <fa-
- gerinnungshemmende Wirkung (USP): 0,5 U/mg.
Da^ Gemisch wurde in 5 Liter destillierten Wassers dispergiert und 12 Stunden lang bei 55°C gerührt«
Nach Ablauf dieser Zeit wurde die Lösung auf ein Bett von
10 Liter Dowex Hetardion 11 A 8 gegeben.
Das Eluat wurdo mit 20 ^-igem Natriumhydroxyd auf p— 6> eingestellt und mit drei Volumina Aceton behandelt. Es bildete sich
ein weisser Niederschlag, der nach dem dekantieren mit Aceton
dehydratisiert und unter Vakuum bei 40°C getrocknet wurde« Ausbeute 165 g.
Da3 Produkt wies die folgenden analytische Eigenschaften auf:
- P1J1 der Lösung (5 %-±ζ) : 7,1
- Drehvermögen 1~<X_7^° = + ^2°
- Mg (bestimmt mit der Methode von Somogy im Vergleich zum Heparin des Handels): 39ΟΟ +_ 280 Daltons
- organisches SO. = 28,5 ^
-Hexosamine: 29 $
- Uronsäuren: 30 ^
- gerinnungshemmende Wirksamkeit: 17 U/mg (USP).
) a( 909808/0811
2833838
Das mit dem oben beschriebenen Verfahren erhaltene Produkt wurde auf seine pharmazeutisch-biologischen Eigenschaften und Wirkungen untersucht wie folt:
Toxikologische Prüfungen:
Keine toxische Wirkung bei Verabreichung per os an Ratten, Mäuse, Kaninchen und Meerschweinchen bis zur Dosis von 1000 mg/kg LD50 i.p. (Maus) >3OOO mg/kg
(Ratte) ^ 2000 mg/kg
LD50 i.v. (Maus) > 1000 mg/kg
(Ratte) 35k. mg/kg
Prüfung der Klärwirkung
Setzt bedeutend die Serumpegel der Triglizeride in Tieren mit experimenteller Hyperlipämie durch Triton. Gerinnungshemmende Wirkung;
USP ^ 50 U/mg
Prüfung "Kaolin-Cephalin Clotting Time" (KCCT): 7 -19 Verhältnis thromobeshemmende Wirkung / gerinnungshemraende Wirkung in vitro (Yin's/KCCT): 2,5
Thrombocythemmende und gerinnungshemmende Wirksamkeit in vivo (Hund)
Verabreicht i.v. (25 IU/kg) und per os (300 - 15OOO u/kg) verlängert es die Thrombin-Zeit und die KCCT, und schützt es vor durch Thromboplastine induziert«· Thrombosis. Thrombosehemmende Wirkung in vivo (Kaninchen) Verabreicht i.v. in Dosis von 20 Anti Xa U/kg schützt es vor durch Thrombin induzierter Thrombose.
Es ergibt sich daher die Indikation folgender therapeutischer Anwendungen, per 03 oder parenteral verabreicht:
- Vorbeugung post-operativer Thromboembolieen,
- Vorbeugung thrombotischer Erscheinungen im Gefolge eines thrombogenen Zustande wie beispielsweise demjenigen, der bei fruchtbaren Frauen bei anhaltender behandlung mit mündlichen Empfängnisverhütungsmitteln progestinischen Typs eintritt,
- Vorbeugung venöser Thrombosen,
- Vorbeugung von Zuständen der Hyperkoagulierbarkeit,
- Korrektur der hyperdislipidämischen Zustände (Hyperdislipoproteinämieen)·
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Claims (10)

  1. 2833838
    PATENTANSPRÜCHE
    ^l. J Oligoheteropolysaccharid bestehend aus einer Heparinfraktion mit Molekülgewient zwischen 2000 und 5OOO, enthaltend aktive, insbesondere schwefelsaure Gruppen in den für das Heparinmolekül charakteristischen Mengen und Stellungen.
  2. 2. Oligoheteropolysaccharid gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass.es aus der Depolymerisierung des &eparins stammt unter Wiederaufbau der für das heparin charakteristischen aktiven, insbesondere schwefelsauren Gruppen,
  3. 3. Oligoheteropolysaccharid gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es aus entpolymerisierten Heparinen unter Wiederaufbau der aktiven Gruppen des ^eparins gewonnen ist.
  4. '*·. Verfahren zur Herstellung des Oligoheteropolysaccharids gemäss den Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein unter Heparin-Oligomeren mit Molekülgewicht zwischen 2000 und 5OOO und Hoparinfraktionsn mit niedrigem Molekülgewicht gewähltes Ausgangsmaterial mit einem gleichen Gewicht eines Sulfotrioxyds einer stickstoffhaltigen organischen Base in alkalischem Milieu behandelt wird, und da3 keaktionsprodukt mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel gefällt, und dann gereinigt wird»
  5. 5» Verfahren nach Anspruch ^, dadurch gekennzeichnet, dass besagtes Sulfotrioxyd unter denen des Pyridine und des Trimethylamine gewählt wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass besagtes mit Wasser mischbares Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan ist.
  7. 7» Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass zur Reinigung das gefällte Produkt in wässeriger Lösung aufgenommen wird und über einen Jonenaustauscher oder ein Molekularsieb geführt wird.
  8. 8. Oligoheteropolysaccharid nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch nachstehende chemisch-physikalische Eigenschaften; -Mittleres Molekülgexiicht (bestimmt mit der Methode von Somogy im Vergleich zu dem Heparin des Handels): zwischen 2,600 und 5.500 Daltosi3}
    90980.8/0811
    ) 10 (
    - Hexosamine nach. Hydrolyse (Reaktion mit p-Dimethylaminobenzaldehyd): 28 + Z $$
    - Uronsäuren, nach Hydrolyse (Reaktion mit Karbazol): 31 £ ^ $1
    - Organisches SOJ" nach Hydrolyse (Titrierung mit Naphtarson)j 30 + k fr;
    - Molare Verhältnisse Uronsauren/Hexosamine/SOj" = l/l/2j
    - Spezifisches DrehvermSgen der wässerigen Lösung
    - Elektrophorese auf Celluloseacetat (Puffer Pyridin/ä&. EssigsSure/¥asser (1/10/229) ρ k,5 und Entwicklung mit Toluidin-Blau) = ein einziges Band mit anodischsr Beweglichkeit ID = 2,1
    -_-4 2-1-1
    .10 cm ν see ;
    - amorphes leicht hygroskopisches elfenbeinfarbenes Pulverj
    - Itlare oder leicht opaleszierende wässerige LSsungj
    - p„. der 5 $-igen wässerigen Lösung: 7 bis 8,
  9. 9. Oligoheteropolysaccharid nach Anspruch 89 gekennzeichnet durch eine nietachroinatische Erkennungsreaktion, worin 1 ml 2 $-igor Lösung des ^rodukts zu 1 ml XKXXSXXX. von mit 1 ml 1 N-Salz3äure angesäuerter 0,0025-^-iger Lösung von Tolxiidin-Blau zugegeben einen Umschlag dar Farbe von Blau auf Blaurötlich bewirkt.
  10. 10. Therapeutisches Präparat, insbesondere zur Vorbeugung bzw· Verhütung von thrombotischen Erscheinungen, dadurch gekennzeichnet, dass es als wirksame Ingredienz das Oligohotoropolysaccharid nach. Anspruch 1 bzw. nach den Ansprüchen 2 bis *f 8 bis 9 enthält.
    ) 11 (
    9098Ö8/0811
DE19782833898 1977-08-09 1978-08-02 Oligo-heteropolysaccharide mit heparino-aehnlichen wirkungen, verfahren zu deren herstellung und entsprechende therapeutische praeparate Granted DE2833898A1 (de)

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