DE1919802A1 - Antiacidumzusammensetzung - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sieh auf hochwirksame Antiacidumzusammenaetzungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen des Gastro-inteetinal-tractus.

Ea ist bekanntρ daß Krankheiten/ die in günstiger Weise auf eine xüitiacidumtherapie ansprechen, dieses Ansprechen in einem direkten Verhältnis zur verabreichten Menge und deren Wirkungsdauer im -Magen zeigen., Die älteren flüssigen Antiacida mußten biBher stabilisiert werden» was duroh den Zusatz von die Viskosität steigernden Zusätzen erreicht wurde. In solchen Systemen gibt ea jedoch einen tiefliegenden Grenzwert für erreichbare Antiacidumkonzentrationen,' jenseits denen eine unerwünscht; eingedickte oder pastöse Konsistenz auftritt. AIa Folge davon besteht eine hohe Konzentration an nicht-aktiven Bestandteilen in der Suspension« Andere Maßnahmen zur Suspendierung, die früher verwendet wurden, sind z.B„ die Bildung von aufgeblähten

909845/1600

Flocken und chemischen Gelen, die jedoch alle unervmnschte und unschmackhafte Antiaeidumzusammensetzungen ergeben und stark die erreichbaren Antiacidumkonsentrationen beschränken. Weiterhin besteht wegen der verhältnismäßig hohen Konsentrationen der nicht-aktiven Bestandteile, die zur Erzielung der Stabilität der Suspensionen gemäß dem Stande der Technik zugesetzt wurden, eine störende Wechselwirkung zwischen dem akktiven Antiacidum und den Gastro-intestinalsekretionen und/oder erkrankten Bereichen. Dies ergibt ein verzögertes Einsetzen der Wirkung und verhindert, daß ein Teil des verabreichten Antiacldume überhaupt mit der Mageneäure in Wechselwirkung tritt, bevor es aus dem Magen gespült wird, Dieses verzögerte Einsetzen der Wirkung, welche durch die Störung der Wirkung des aktiven Antiacidums verursacht wird, verhindert auch eine direkte Wirkung auf die gereizten, entzündeten und vereiterten Teile der unteren Speiseröhre, durch welche die Produkte gemäß dem Stande der Technik rasch hindurchgehen, ohne daß die erwünschte aktive Wirkung eintritt. Durch die bekannten Maßnahmen wird als günstige Wirkung in der unteren Speiseröhre nur die verringerte Magenacidität erreichte welche sekundär die Reizung der unteren Speiseröhre verringert? welche durch einen Rückfluß des Mageninhalts in diesen Körperbereich hervorgerufen wird ■» Weiterhin war die Stabilität dieser Suspensionen schwierig während' längerer Lagerungen aufrechtzuerhalten. Diese Produkte dee'Standes der Technik besitzen eine verschiedene Stabilität und Lagerungslebens-

dauer; ein längeres Stehen ohne Rühren ergibt ein unerwünschte» Absetzen und Zusammenbacken sowie eine teilweise Gelie-.rung, was einen beträchtlichen Kraftaufwand und eine beträchtliche Rührung erfordert, um'-eine sorgfältige Resuapendierung zustandezubringen, sofern sie überhaupt noch möglieft ist, ' . ,. Sollten außerdem diese Produkte, beispielsweise wegen einer losen Flaachenkappe teilweise oder vollständig austrocknen _t, dann ergibt der Zusatz von. Vaöser keine Reßuepenßion der Ba^_r> .|_f

909845/1600

stand teile % worin nicht Techniken oder Vorrichtungen verwendet werden» die dem Apotheker oder Patienten im allgemeinen nicht zur Verfügung stehen«

Die" bekannten flüssigen Produkte müssen wegen ihrer geringen Konzentration der Antiacidtimbestandteile in großen Volumina verabreichtwerden, um wirksam zu sein» und erfordern außerdem häufig wiederholte Dosagen- Bei dem Versuch, eine verlängerte therapeutische Wirkung zu erzielen» wurden die aolir viskosen Ant.iäcidumprodukte des Standes der Technik mit Stoffen kombiniert, welche die Entleerungsgeschwindigkeit des Magens verringern,- Jedoch besitzen diese zusätzlichen Stoffe unerwünschte Nebeneffekt©_e In Ankündigungen und klinlGChen Berichten wurde von vielen flüssigen Produkten, die nunmehr·im Handel erhältlich sind, behauptet» daß sie eine verstärkte Viskosität als erwünschtes Charakteristikum besitzen,, um die Verlängerung der Wirksamkeit des Antiacidums dadurch zu unterstützen, daß dieses im oberen G.astro-intestinal-tractus eine gesteigerte Haftung und eine verringerte Fließfähigkeit besitzt,= Wenn sich Jedoch diese Produkte, auch wenn sie bei der Verabreichung eine erhöhte Viskosität aufweisen,, mit den Sekretionen des Magens mischen^ dann ergibt sich eine Verdünnung der Eindickungsmittel oder ein Zusammenbruch des chemischen Gels, was eine verringerte Viskosität der Suspension in Wagen und "damit eine größere Fließfähigkeit .zur Folge hat_p wodurch eine raschere Entleerung des Magens gestattet wird» Weiterhin besitzen diese Produkte nur eine geringe Konzentration an dem aktiven Äntiacidumbestandteil und -unterliegen deshalb den weiter oben beschriebenen Nachteilen« Die Literatur ist voll von Studien,, die darauf gerichtet sind, die Probleme der voluminösen und oft zu wiederholenden Dösagen bei der Antiacidtuntheräpie zu verbessern, und zwar mit Hilfe der oben beschriebenen Methoden und durch eine konstante .Suche nach anderen chemisch aktiven Ingredienzianformen,. Jedoch konnten diese Stu-

909845/1600 BAD original

cUt-n (lir/uo Hauptprobleme nicht iöeen_f ohne daß nicht äirch die voxn.ojxii. i-.on Zusätze unernvlraBühte HebeiTaffelcte oder ein-s atari: Terriugfrte Schmackhaft}gkaifc und .verringerte A-ufnahmeböreit" nehaft ciurch den Patienten auftraten,. ,..·..

Die; χοΰ%όη Antiacidumprcdukte des Standes der Technik ktmnten eben?n.1J.s nicht die oben beschriebenen erwünschten tfirln>r.igeim erreichönc da ilire physikaiieehe Form und ihx-e chemischen Iie--atandteile es erfordere daß sie .entweder in tester I'Orm ce- '. idchlucrkt' oder in großen Volumina oral erzeugtem SpoicJixl aufgelöot wordene Auch erfordert die verhältnismäßig lcloine Menge en aJrtivoni Antiacidumbestandteil ■ je Tablett© die ITerabceichung /on Vielen Tabletten und auch häufig 'wiederholte Dosen_t im die erwünschten therapeutischen Resultate au erzielen₀ V/ena dieee Antiaold^imbestandteile einmal den Magen erreichen_f dam ergeben sie in jedem Falle die gleichen Nachteile_s wie sie oben bei den flüssigen Antiacidumpf odukten beschrieben wurden.- Wegen des s?ndigen_r trockenen und'weichen Geschmacks und dem unangenehmen oralen Gefühl werden diese Produkte auch nicht gerne von den Patienten angenommen·,* ■ '■'

Ka -wurde nunmehr ein neues Ahtiacidum gefunden, welches eine hohe Konzentration an aktivem Böstandteil enthalte Diese ÄntiaciduK besteht im wesentlichen aus" "dem wirksamen Bestandteil und einem pharmazeutisch zulässigen' Gelierungsmittel., Mit dem Ausdruck "ßelierungsmittel" sind jene Substanzen gemeint, welche,- wenn sie mit dem aktiven Äntiäcidumbestandteil gemischt werden, daau fähig sind» de& colloidal physikalischen Charakter der aktiven Antiacidumliestandteile zu verändern, so daß, wenn die auf diese Weise behandelten aktiven Antiacidumbestandteile mit verhältnismäßig kleinen. Mengen! wäßriger Systeme gemischt, werden und mit dem Gastrjo-inteatinalaohieim und den Gaetro-^intestinalsekretionen odei änderen Sekretionen_r die bei Geschifüren oder anderen Krankheiten des pastro-intestinalauftreten, gemischt werden oder damit in Berührung kom-

90984S/-1600

..!*-„ BADORIGfNAt

~ 5 —

men, eine eingedickte, gelartige Konsistenz der aktiven Antiacidiimzusammensetzungeri ergeben, welche zähe am Schleim oaev anderen Sekretionen und an den öastro-intestinalwandungen haften., Diese Kittel besitzen die Fähigkeit, die aktiven Antiacidumbestandteile von wäßrigen Systemen in vitro vor der Gelierung im Gaytro-intestinal·- tractua, wie oben beschrieben, au verflüssigen, und diese Wirkung ist ein wichtiger Toil des gesamten colloidalen physikalischen Kechanisraus, der schließlich die weiter oben beschriebene erwünschte Veränderung der Konsistenz jdes Gsatro-intestinal-traotus zur Folge hat, Geeignete Mittal B^nd in Wasser dispergierbare, colloidale Salze eines aA^ojtiSjeheii Äther- oder Esterderivats eines niedrigen

Monosaccharide.

Es vnirde nunmehr gefunden, daß die erfindungsgemäßen Produkte im Gegensatz au den älteren Produkten ein augenblickliches Einsetzen der Wirkung ergeben, wobei sie direkt zu den erkrankten Teilen des Gastro-intestinal-tractus gesogen werden und zähe an diesen Bereichen während einer verlängerten Zeit haften. Zusätzlich werden die erfindungsgemäßen Produkte im allgemeinen zu den Schleimschichten der Gaetro-intestinalwände und insbesondere in Bereiche gezogen, um dort fest zu haften, wo die Säure gebildet wird, was eine Nautralisierung der Säure am Ort der Entstehung zur Folge hat. Auch besitzen die Produkte eine bemerkenswert verlängerte Antiacidumaktivität, werden vom Patienten williger angenommen und. sind in kleinervolumigen Dosageformen wirksam. Außerdem können sie wegen ihrer stärkeren Wirkung weniger häufig verabreicht werden. Die Produkte können in verschiedenen Formen, hergestellt werden, wie z.B. Flüssigkeiten, Suspensionen oder trockene Pulver, wobei letzteres in zweckmäßiger Weise in Tabletten oder in andere physikalische Formen gepreßt werden kann., Sowohl das trockene Pulver als auch die Tabletten sind in äußerst unerwarteter Weise in bisher nicht im verwendenden kleinen Yoluaina wäßriger Systeme, wie

909845/1600

BAP OR(GINAL

z.B. menschlicher Speichel, suspendierbar, und außerdem sind sie bei einer Verabreichung dazu fähig, die gleichen vorteilhaften klinischen und pharmacologischon Resultate, die oben beschrieben wurden, su erzeugen. Wenn außerdem die erfindungsgemäßen flüssigen Suspensionen zufälligerweise austrocknen sollten, und zwar entweder teilweise oder vollständig, dann kann eine augenblickliche Resuspendierung in den ursprünglichen Zustand leicht durch den bloßen Zusatz einer kleinen Menge Wasser erreicht werden. Es gibt im Anschluß an die Verabreichung der erfindungsgemäßen Produkte keine unerwünschten Hebeneffekte, auch wenn sie im Übermaß genommen werden, was im Gegensatz zu den vielen und mannigfaligen unerwünschten lieben··· effekten, wie z.B. Verstopfung und Durchfall, steht, die bei den Produkten des Standes der Technik häufig angetroffen werden*.

Die wäßrigen Suspensionaf ormen der neuen Antiacidumpräparate sind stabile Suspensionen, da sie keine wesentlichen Abscheidungen oder Ausscheidungen zeigen. Weiterhin behalten die erfindungßgemäßen Präparate gleichbleibend die Eigenschaft einer leichten Hedisperglerung im Falle irgendeiner Abocheidungsblldung bei* Die wäßrigen Suspensionsantiacidumpräparatformen der vorliegenden Erfindung zeigen die ungewöhnliche iäigenschaft einer hohen Fließfähigkeit, d,h., daß sie für solch hohe Peststoffkonzentrationen in wäßrigen Suspenoionssystemen eine bemerkenswerte Fließfähigkeit und niedrige Viskosität besitzen. Die hohen AntiacidumfestStoffkonzentrationen und die

hohe Säurebindungskraft sind mehrmals so groß, ale sie in einfachen wäßrigen Systemen erreichbar sind, die in Abwesenheit der erfindungsgemäßen Gelierungsmittel hergestellt wer— den«

Sie trockenen pulver- oder granalienartigen Formen der neuen Antiacidumpräparate besitzen eine nahezu unbeschränkte Lager-' fähigkeit und können jederzeit durch einfachen Zusatz einer kleinen lienge Vaaser und durch geringes Rühren gabrauchefer-

BAD ORIGfNAL

tig gelocht werden« Weiterhin kötman die aus einem trocfcanen Pulver bestehenden. Formen oral als Doeiorungsforni genotcmon werden s da augenblicklich aine flüssige Konsistenz, die schmackhaft und leicht schluekbar ist, mit einer minimalen Menge oral erzeugtem Speichel erzielt wird_f was-im Gegensatz zu dem sandigen, trockenen und weichen Geschmack und dem iraaE.gene3irr.en oralen Gefühl dor älteren festen Produkte steht_t Die Tablett er.form, die in einfacher Weise durch Komprimierung des Pxrlvers in eine Tablette hergestellt wird, besitzt die gleichen"Vorteile wie die Pulverform, wenn sie oral, genommen wird„ weist aber den zusätzlichen Vorteil auf, daß sie weniger Baum eijanimmt, Sowohl die Pulverform als auch die Tablettenform der neuen Antiacidumpräparate besitzen die gleichen Vorteile vizA die gleiche therapeutische 'Wirksamkeit wie die wäßrige Suspensionsform_f wenn sie zur Behebung von Unregelmäßigkeiten und Krankheiten des ßastro-intestinal-tractus verabreicht werden«

Somit umfaßt die Erfindung sowohl feste als auch flüssige Verabreichungsformeno Wenn der Ausdruck "fest" hier verwendet wird, so sind darunter z.B₀ Pulver. Granalien,. Krümel, komprimierte " Tabletten oder andere feste physikalische Formen zu verstehenο

Gemäß der Erfindung wird also eine Antiacidumzusammensetzung mit einer hohen Konzentration des aktiven Bestandteils vorgeschlagen. welche aus einem Antiacidum und mindestens einem pharmazeutisch zulässigen Gelierungsmittel besteht, wobei letzteres ein in tfasser dispergierbares colloidalee anioni3ches Äther- und/oder Esterderivat eines niedrigen Polymers eines Monosaccharide ist, wobei der Anteil des G-elierungsmittels derart ist, daß eine eingedickte," gelartige Konsistenz bei der Berührung der erfindungsgemäßeh Produkte mit dem gastro-intestinalen Sohleim und den gastro-intestinalen Sekretionen entsteht,.

909845/

Bingesehlossen in den Bereich der Erfindung ist jede Antiaeiduiazusammensetzungj welche ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Antiacidumbestandteile enthält, welcher bzw. welche . als Antiacidum im ^astro-intestinal·»tractus wirken .können und welche den Kriterien des Phosphatgelierungstests, der weit er" unten besahrieben wird, entsprechen. Beispiele solcher Anti-" ^r acidumverbindungen Bind Calciumcarbonate Aluminiurahydroayds, Mägnesiumhydroxyd, föagnesium-aluminium-trisilicat, Wismutsub» carbonatp ,Wismuthydroxyd und Magnesiumcarbonate Weitere aktive AntiacidumzusammensetZungen, die gemäß der vorliegenden. Erfindung verwendet werden können,, sind diejenigen, die in "Antacids" Brody and Bachrach_e Amer* J₆ Digea_e Bis. 4s.435-460 (.1.959) beschrieben sind, wobei als Leitfaden für die Amsr wahl das Kriterium des Phosphatgelierungstests im Auge.behalten werden Bollte₀

Die gemäß der Erfindung zu verwendenden Gelierungsssittel sind im allgemeinen in Wasser dispergierbare colloidal® Sa3.se von anionischen Äther- und/oder Esterderivaten von Monosaccharide^ Beispiele hierfür sind Zellulose, Hatriumdextransulfat, abgebautes Oarrageenin,, Hepersulfat (Na-SaIa von sulfatiertem Polygelaoturonsäureffletb^lestexv methylglycosid), Heparin (Schwefelsäureester voa Mmcoitin - eis Q-lycoprotein), Katriuiolignosulfate,, ifatriumsellialosesulfate ₉ Hatriuiasulfoäthylaellulose_t HatriuBazelluloseaeetatsulfat und Katriumchondroitinsulfat.- Es wird bevorzugte &&M 2/iig® wäßrige Lösungen der erfindungsgemäßen Hlttel' 1>ei 25⁰C eine-Viskosität von nicht mehr als ungefähr 100 Centipoise b©sita®n₉ In der US-Patentschrift 3 236 735 sind die gemäß der Brfindimg brauchbaren Gelierungsmittei um Detail besehriet»en₉ wlü. ä±® dort beschriebenen iüttel Bollen in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein* Bs wird darauf hingewiesen, daß Mittel mit einer höheren Viskosität als ?00 öentipoise in einer 2#igen wäßrigen Lösung bei 25^öö verwendet werden können« Jedöoh ist die Yerwendüng von höherviskosen Gelierungsmitteln inäbfern

909845/1600

BAD ORIGINAL

beschränkt» da sie, um in den erfindungsgemäßen Präparaten verwendet zu werden, den hier beschriebenen Phosphatgelierungstest bestehen sollten» Abgebautes Carrageenin ist ein bevorzugtes Gelierungsmittel. Handelsübliches Carrageenin ist ein natürlich in Meeralgen vorkommendes sulfatiertes Polysaccharide welches eine geringe Giftigkeit zeigt, stabil, billig und leicht zugänglich ist« Abgebautes Carrageenin bildet Lösungen mit einer im Vergleich zum handelsüblichen Produkt verringerten Viskosität. In der US-Patentschrift 3 175 942, in welcher Äntiäcidumkombinationen beschrieben sind, bei denen der Antiaoidumbestandteil in den üblichen niedrigen Konzentrationen der Präparate des Standes der Technik anwesend ist, und die sich auf die Verwendung von abgebautem Carrageenin in hohen Konzentrationen ala Antipepsinbestandteil bezieht, sind Beispiele für die Herstellung von abgebautem Garrageenin beschrieben. Alle diese Gelierungsmittel können alleine oder in Kombination verwendet werden.

Die Antiacidumverbindungen der vorliegenden Erfindung können einzeln oder in Gruppen verwendet werden. Kombinationen von mehr als einem chemischen Antiaoidum in Präparaten ergibt nicht nur ein verbessertes Geeamtpräparat vom klinischen Standpunkt aus, sondern kann auch eine erhöhte Fließfähigkeit zur Folge haben und die Einarbeitung von Antiaoida erleichtern, die ansonsten schwierig zu suspendieren sind. Bs wurde gefunden, daß in gewissen Präparaten die erfindungsgemäßen Qelierungsmittei die gesamte Feststoffkonzentration der kombinierten Antiacidumverbindungen über dasjenige Ausmaß erhöhen,' welche jede eineeine Antiaoidumverbindung alleine in Kombination mit dem gleichen Gelierungsmittel zeigt. Wenn die erfindungsgemäßen Antiacidumpräparate mehr als einen Antiaoidumbestandteil enthalten, dann ist einer im allgemeinen in einer größeren Menge vorhanden« Sin Beispiel für einen Ansatz ist ungefähr 55 bis ungefähr 805* Calciumcarbonate ungefähr 15 bis ungefähr 3O# Aluminiumhydroxyd und ungefähr 5 bis ungefähr

909845/1600

Magnesiumhydroxid, bezogen auf die gesamten Antiacidumbestandteile·

Wegen des unterschiedlichen Grads des Gelierungsvermdgens eines jeden chemischen Gelierungsmittels hängt die Menge» die dem jeweiligen erfindungsgemäßen Antiaoldumpräparat zugesetzt werden muß, rom verwendeten Gelierungemittel ab. Es können auch Kombinationen von Gelierungsmitteln in den Präparaten verwendet werden, aber diese Kombinationen stehen nicht unbedingt in einem direkten Verhältnis zu einem jeden Gelierungsmittel, wenn dieses alleine verwendet wird_r da in einigen Fällen ein kombinierter nützlicher Effekt vorhanden sein kann, der eine geringere Gesamtmenge an kombinierten ßelierungsmitteln erforderlich macht, als sie aus der Menge zu erwarten wäre, die nötig ist, wenn ein Gelierungsmittel alleine verwendet wird· Oleichfalls erfordert jede Antiaci&umverbindung eine andere Menge Gellerungsmlttel, um ein brauchbares erficdungsgemäSes Produkt au erzielen· Außerdem körnten verschiedene physikalische Formen und/oder Verfahren zur Herstellung einer bestimmten Antiacidumverbindung ein« Veränderung in der Menge Gelierungsmittel verursachen, die nötig;-ist, um in den erfindungsgemäßen Präparaten wirksam au sein. Wegen dieser ?/ariablen kann die Menge an Gelierungsmittel, die für ein bestimmtes erfindungsgemäßes Präparat nötig ist, am besten durch Verwendung des PhosphatgelierungstestSf der ausführlich weiter unten beschrieben wird* bestimmt werden· Es wird darauf hin-

gewiesen, daß bei einigen Antiaeidumverbincksigen gewisse Teilchengrößen, physikalische Formen oder Herstellungsverfahren di« Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Produkts in einem solchen Ausmaß beeinflussen können, daß mir ein geringer oder gar kein Effekt la Phosphatgelierungstest erzielt werden kann«, So müssen bei der Auswahl der -richtigen physikalischen Charakteristiken ©ines jeden zu verwendenden iiitiaeidums diese Faktoren in Beträcht gezogen werden, die jedoch durch den Phoaphatgelierungstest bestimmt werden können«,

909845/1800

« 11 -

G-emäB der Brfindung wird auch ein "Verfahren zur Herstellung einer Antiacidumsusammensetzung mit einer hohen Konsentration des aktiven Bestandteils vorgeschlagen, bei welchem ein Antiacidum land mindestens ein pharmazeutisch zulässiges Gelierungsmittel, welches ein in Wasser dispergierbares colloidales anionisches Äther- tmd/oder 33sterderivat eines niedrigen Polymers eines Monosaccharide ist_t mit Wasser gemischt werden-, worauf ggf β das Wasser aus dem resultierenden Gemisch unter Bildung eines Pulvers oder einer Paste abgedampft und das erhaltene Pulver oder die erhaltene Paste ggf„ in Tabletten ode^ andere feste Formen komprimiert wird, wobei das Antiacidum und das Verhältnis von Gelierungsmittel zu Antiacidum so ausgewählt wird, daß bei der Berührung der genannten Zusammensetzung mit dem gastro-inaestinolen Schleim und den gaetroindestinalen Sekretionen ©ine eingedickte gelartige Konsistenz erhalten wird*

Bs wird angenommen^ daß di© Yiirkung d©r gesamt©a S^lierungsmittel eine selektive Absorption dieser Mitt©X amf der Oberfläche der suspendierten tetia«sä,dwiEfeeileh©B ^m⁵ l?©Ige hat, wodurch diesen ©ine erhöht® elektroneg&ti^© Sacfemg im Yergleich au ihrem vorhsrgciheaden Zustand erteilt tfirdo Diese erhöhte elektronegative Ladung ergibt ein® laaaM. von erwünschten Saderungen und Charatteristikea bei den erfindungsgemäßen Produkten Als erstes besteht ein verringerter Bedarf für Wassers welches vorzugsweise auf den leuchen des Mtiacidums in wäßriger Suspension absorbiert wird und diese Seilchen durchnäßt, was wiederum gestattet, äaß mehr Teilchen in einer gegebenen Wassermenge suspendiert werden» Hierdurch wird eine vergleichsweise höhere Konzentration an aktiven Antiacidumbescaiidteilen mit einer höhen Fließfähigkeit und einer niedrigen Viskosität erreichte Itoch Neutralisierung dieser elektronegativen Ladungen durch positiv geladenen Gastro-intestinalschleim und positiv geladene öastro-infcestinalseferefeionen entsteht eine Umkehr dieses Prozesses und ein erhöhtes Verlangen der Teilchen nach

909845/1600

Wasser, was eine eingedickte und gelartige Konsistenz ergibt. Wenn also hier der Ausdruck "Grelierung" verwendet wird» dann bezieht er sich auf die Entwicklung einer solchen eingedickten • und gelartigen Konsistenz, wie sie durch den weiter unten abgehandelten "Phosphatgelierungstest" demonstriert wird,. Diese Gelierung hält ein hochkonzentriertes Antiacidum mit .einer .viel dickeren Konsistenz iin oberen Gastro-intestinai»feraetus fest,und zwar weit stärker als es. durdh. die normale orale .Veav abreichung irgendeines anderen Mtiadi&ums erreicht vter&än kann» 'Zweitens besteht wogen der hocfeelektronegati.vett Eadiiäg auf den aktiven Antiacidumteilehen und wegen der ©ntgegeng©^ aetstes. elektropositiven I»äduftg des -gastro^Mteetiasiea SehXe&at®» der gastro-intestinalen Sekret ionen (beispielsweise und der erlnraakten 3?eile des. GäetrcHintestinal Traefns eia© starke selective Anziehung, έίϊώ Sehleim aa (Sea es³!' dungsbereicheii und zu den Cfes^frwurdffnußg&ao BeMe a$Mi kungen ergeben eine zähe Haftung des Antiaoidums ©ü "und" an den erkrankten ^andungeiie Drlit^üs fcösaea w#g@a i merkenswertsn niedrigen Verhältnisses von eolloMäiea zu aktiven -Aiitiacidumbestandteilöxi äie äfctivea üstiabä standteile sich rasoh und^ leicht mit der Sawe' ist fegaa' "schen_f ^wodurch mit. der an .den SchleiahMten sögiisöMe&köa Säure eine augenblicklic.he₉ rasche cteßisohe Neutralisatioa @ää= treten kaian» Zwar hängt "der therapeutische Kutsea Ser dung nicht von der Richtigkeit dieses geforderten ab, eiber.es wird angenommen, 'daß äie'ob'ige Abfolg© von Ereignissen und die obigen EigenscHaften '"dir '*A&tiaoidunizusais2iEien*~ ' setssungen der vorliegenden 'Äffindung das rasch® linsetsen '-'am Wirkung» die zähe Haftung an den Schleisä^ämten imä erÄranktes Bereichen und die sich daraus ergebende verlängerte Wirkung des Antiäoidums (weil nämlich aufgrund der zähen Haftung'des Antiäcidums nicht die Magenperistaltic nicht aus dem Riagen gewaschen wird) gestattete &Γ '" ' ~'r .

909845/1600 «»«al inspected

Wegen dieser Gelstrutfcur und Gelkonaiatena besteht eine verlängerte Antiaeidumaktivität als Folge der geringen Auswasohung durch die Magenperistaltio · Auch kann diese Gelstruktur nor schwierig durch Kagensekretionen verdünnt werden. Die' erfindungegemäßen Produkte, welohe eine hohe Konzentra- ' tion an aktiven Antiaoidumbestandteilen aufweisen, erfordern geringere Dosagevolumina» um eine äquivalente Menge der Säure'; su neutralisieren· als es bisher möglich war» Die Bildung einer Gelstruktur und die Erhöhung der Viskosität der Produkte in gaBtro^intestinal-traotUB verlängert die Antlaoidutnaktlvltät und verringert bo die Häuf igkoit der Dosierungen. Dies hat sgine Ursache in der verringerten Auswaschung und in der t zäheren Haftung an den Magenschleimhäuten«

Bin Beispiel für die¹ wesentlichen Bestandteile einer typischen erfindungegeaäeen Antiaoidumaueammeneetzung ist folgendermaßenι Oaloluxnoarbonat 65 t 6 Gew.-?6, Alumiöiumhydroxyd 20,2 Gew_o-J<, Kagnesiumhydroxyd 12,1 Gew.-^ und Natriumoarrageenin 2_tf Oev Venn 28 g dieses kombinierten Aneataes in 62 al Wasser disperßiert werden, dann wird eine fließfähig* Suspension erhalten; die, wenn sie mit 5 ml der weiter unten definierten Phosphatlösung gemisoht wird, sieh augenblicklich in eine pastöse Konsietens umwandelt · In Abwesenheit der erfindungsgemäS zu verwendenden Qeilerungsfflittel ist es nicht möglich, eine hoho Peetstoffkonaentration en Antiaoidum in Verbindung mit einer hochfliefifähigen Antiacidumsuspenelon su erzielen * Wenn beispielsweise in dem oben angegebenen typischen Antiaclduoansatz ein elnfaohes wäßriges System dme irgendein 9ellerungsmittel verwendet wird, dann ist die maximal erreichbare Feetat of !konzentrat ion, um ungefähr gleiohe FlieÖoharakteriBtiken au erzielen, nicht größer als ungefähr 23 Gew.-^, was im Gegensatfis zu den 38 Gew.-Ji festem Antiaoidum steht» das oben erzielt wurde« Außerdem ergibt dir Zusatz von 5 al Phosphatlösung zu dieser einfachen wäßrigen Suspension weder eine Xn-

909845/1600

derung der Konsistenz noch eine fließfähigere Konsistenz aufr grund eines Verdünnungseffekts· Schließlich entsteht in einfachen wäßrigen Suspensionen bei diesen Feststoffkonzentrationen eine rasche Ausscheidung und eine Neigung zum Susammenbaoken«, Bs müssen weitere Viskositätssteigerade Zusätze zügegeben werden, um ein suspendiertes System aufrechtzuerhalten ₀

Somit stehen die bekannten Antiacidumsuspensionen in einem vollständigen Gegensatz zu denjenigen der vorliegenden Erfindung, wo das Suspendiervermögen sioh aus der hohen Konzentration des Antiaoidums selbst und nicht aus Tiskositätserzeugenden Mitteln» die kein Antiacidum sind, ergibt·

Die fertig angesetzten üntiaoidumzusammensetssungen der vorliegenden Erfindung können nicht nur das aktive Antiacidum und die Gelierungsmittelbestandteile enthalten« sondern sie können auch die gewöhnlichen pharmazeutischen Exclpientien aufweisen» wie ζ »Β» Geechmackemittel, Süßungsmittel, Färbemittel und, in gewissen Fällen» körperaufbauende Ingredienzien, wie z.B«, fientonit und Methylzellulose _a Beispielhaft für diese nichtaktiven Ingredienzien sind Sorbit oder Mannit und andere niohttoxische mehrwertige Alkohole» wie z.B. Polypropylenglyool, welche die erwttneohte Wirkung des SU0ens der Suspension be» sitzen und das Präparat für eine orale Verabreichung ter machen· Auch können die fertig angesetzten ea«Bönaetzungen der Erfindung, als Teil der aktiven AntlacMmm-Ingredienzien andere Antiacida enthalten, wie 2.3«, Alumimium-» hydroxyd/Magnesiunearbonat-Oopräoipitatei Magneaiumhydroayd-Oopräoipitate, Hagneslumtrisilioat» bioarbonat» basisches ^l^v^ J.P iiimftmiwpAfiB-fen-fe oder Aluntiiiiuia~ glyoinat, und lonenaustaiisohharze.

Die optimal® Konsentration für dep jeweiligen Zusatz hängt Im beträchtlichen AusmaS von der Art und.der Menge der anderen

in der Suspension anwesenden Zueätse ab* Sie kann mit den

909845/1800

« 15 ·

physikalischen. Eigenschaften (wie SB₀B₀ Teilchengröße und spezifisches Qewicht) des verwendeten Antiacidums etwas variieren« Jedooh Bind im allgemeinen die optimalen Konaender üblichen Zusätze beträchtlich geringer ale sie -verwandet wurden, und zwar mindestens teilweise aufgrünt ihrer -verbesserten Wirksamkeit in Anwesenheit höherer

mn aktivem Antiacidum und niedrigerer Wasser-Sa -«räSrigen. Systemen«.

Geeignste &£sentrati©nen eier gemäß der Erfindung au vertranden&azL Seliertmgsiaitt©! sind diejenigen, die «tea Antiacidum tfaack un£ leicht uates™ Büduag einer hocsliflUssigaa» niedrig- «iSrigea SuspsnsiöE, dispergieresi· ^mIQhB !ei Beruh- t ü,bs. KagsnseiiiQis eine elassdläkte oSes*. gslsrtige lseiis SSsaslsteasi ©t©r G-alieraage wie stsss! definiert, 2k ellgesaeisi^a Msa sia Us^atsls Aufteile Ssa.iss'aiigsisitt®! isnä, eines grtiläs?©s

von mntgSW tlo

, ^erd@®» Eis f^s&SSÄBis "; K;- sin»

destsas iiBgefgBr O,OOSS g Sslieyasageei.ttel 3*? S iliitiiws %ua im Brä^srat ist aus^eiefoessL ISs wirS liQy^oiagög sin ¥esih.ält-Im Bereich ¥öh uiagefifer 0,005 bis imgefglsp 0_t 05 ^u wre Bieses ¥erhältnis wird in der F»lge als "0eli©rungs-

bezeichnet« Jeümh häegt die an Sslierungsmittedg die, um in einem speziellen er*

iiHtiaeidusipräparat xfirkeas bu sein, nötig ist, von ten Bpeslellen Antiaciöumingrediehziei). und iron dem spßz&eDL iremendeten f^ellerungsmittel ab, wie dies oben diskutiert nur&e· Biee Icafen durch die Verwendung des Phosphatgelierui^etests, der in der Folge beschrieben wird, bestimmt werden.·

Es wurde gefunden, daß eine Lösung, die durch Auflösen von 41 »β g fTa^K^liiy) und 53,3 g NaH₂PO₄^H₂O in annähernd 25 ml heißem destillierten Wasser und Verdünnen der resultierenden

909845/1600

Lösung auf ein Volumen von 100 ml hergestellt wird, anstelle von Magenschleim verwendet werden kann, um in vitro das Gellerungsverhalten des erfindungsgemäßen Produkts au demonstrieren, iäs wurde durch Vergleich von Proben» die von Patienten erhalten wurden, gefunden, daß die Verwendung einer solchen Phosphatlusung eine solche (Steuerung ergibt, wie sie durch - Wechselwirkung der erfindungsgemäßen Antiacidumsuspansionaja mit Magensobleim in vivo erhalten wlrdo Bei der dieses feste wie auch bei der Anwendung der Produlffce ist die Menge des Wassers im wäßrigen Systea nie» kritisch« Jedoch geht aus der obigen Biekuseios he&rov, die gesamte Antiacidumfeatatoffkonsssiatratioa in <äer bei der Anwendung der erflndungsgem&ßeii Präparate grWer s©im muß als sie in einem einfachen wäßrigem %&ten u&tes» dung der gleichen Antiaoidimbedtandteüverhältal Schluß von Sellerungsmltteln) bei eines¹ gleieliea der verglichenen Suspensionen errelekt wirä«. Si© teste» täte werden mit frischen Phosphatltanagen erlmlte der Ausdruck ⁿPhosphatlUsungⁿ verwendet wird₉ äamsi sieh auf die oben beschriebene lösung«, Bio erfiadusgsgemäßen Antlacidumansäts® in wäBrige» mit der Fhosphatlftsung wird hier als "Phosphat g«21eriiggate§3t beaeiehnet.

Für einen positiven Phosphatgelierungstest müsaw rien erfüllt werdeas erstens die Zusammensetzmis Überwiegenden Anteil an Antlaoldum und einen an (Steuerungsmittel enthalten; aweiteii® die muß, wenn sie in wäßriger Suspension hergestellt größeren Ctesamtantiaeldumfeststoffgehalt aufweis@ii_f al@ ®r in einem einfachen wäßrigen System mit gleicher Tlekoeitüi erhalten wird; und drittens muS bei Susats der oben ten Phosphatlößung ssu einer Zusammensetzung;, welche die terien 1 und 2 erfüllt und das uelierungsmittel in wäßriger Suspension enthält, eine Erhöhung der Viskosität erhalten ^erden,

9098Λ5/1600

~ 17 *.

Da die Sehleiinkonssenifcratlonen in den (teatro-intestinalßekretionen von Patient su Patient-verschieden dein können und da weiterhin die relative Reaktionsfähigkeit (Vermögen eine Gelierung mit , \ den Produkten der Brfladung zu veranlassen) des Qaetro^lnteati*» nalaohleimß und anderer Qäetro-intestinalsekretlonen von Pa* tlent zu Patient m einem Ctolierungspotential verschieden let» wird der Phosphatgelierungatest lediglieh als Mittel but Standardisierung dee Gölierungsvermögena der erf indungagemäöen Produkte verwendet werden. Obwohl did Sohieimkonsentratioa der Oastro-intästinalsekretioaen und dae Gelierungsreaktlvltätspfr* tentlal von Patient zu Patient sieh ändert, alnd die Sekretionen' und der Sehlelm von allen Patienten ausreichend reaktionsfähig» um die erf indungsgtmäJ3en Produkte verwenden su können·

Im Kern ist deshalb dar Phosphatgelierungsteat eine fortgesstste Titration zumindest bis su dem Punkt» bei dom eine meßbare Er* höhung der physikalisohen KonaiateBji (Blodiokung oder Halbgelblldung) eintritt. Da verschiedene Antiaeiduimrerbindungen oder Kombinationen von Antiaoidumverbinduneen wi· auch deren üntesv schiede In der physikalischen Größe oder la Herstellungeverfah-' ren verschiedene Qellexiingsmlttelmengen im Verhältnia sun verwendeten Antiaoidum erfordern, um als erfindungegemäße Produkt« wirksam au sein, sind auch veraohiedene relative Mengen von PhosphatlOaungen nötie» um eine Uelisrung. beim Phosphatgelle«· -rungstest su ersielen, wenn verschiedeae Antiaoiduapräparat· verglichen werden. Da verschieden· Ssllsrungsmltttl in verechi·- denen !!engen erforderlidh sind, und twar la Abhängigkeit davon» welches Oelierungsmittel Oder welche 9eiierungsmitteikombiz»tlonen In einem bestimmten erflndungsgemäfien Ansata verwendet werden» verändert eich auch In einem ähnlichen Suflammenhang die relative Menge an Phosphatlösung, dl· sur Qelierung in ein·» Phoaphatgellerungstest nötig ist» entsprechend mit deis verwta.* de ten Ctolierunganittel·

909845/1600

Zur Erzielung der besten erfindungegemaßen Produkte sollte eine solche Menge Qelierungsmittel dem Ansatz zugesetzt werden, die Im Hund oder in der oberen Speiseröhre aber in den darunterliegenden Körperbereiohen eine Gelierung entwickelt.

Bin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte besteht darin» daß man alle colloidalen Ingredienzien in Wasser dlspergiert. Zu dieser Dispersion werden irgendwelche krlstailoide Zusätse zugegeben. Wenn diese gut dispergiert oder geläst β lud, werden die aktiven Antiaeidumlngredisnzie» in öranalienfono, Pulverform oder Pastenform langsam unter Rühren oder Bewegen sugegeben, bis eine glatte, homogene Suepension erhalten worden ist. Oesohmacksmittdl oder andere Sxoipientien werden dann unter fortlaufendem Rühren sugesetst» bis sie gleichmäßig durch die Suspension verteilt sind. Si· Suspension kann dann durch energiereiche Bewegung, durch eine Homogenisierungstinrlohttmg oder durch eine Walzenmühle ansah an sich in der Technik bekannte Kaßnahmen gemahlen werden» Bio resultierende Suspension kann dann in Luft getrocknet weidbn, um ein pulTerförnigee Produkt oder eine Paste herzustellen, welche dann unter Verwendung herkömmlicher Ϊechnlken in fabist» tfnfora gepreßt werden können. Puren Lufttrocknen können auch pulverförmig® Produkte in diesem Zustand erhalten werden» die su jeder Zeit weiter mit Wasser versetzt werden können. Eine ähnliche Paste, wie sie durch Lufttrookneii der obigen Suspension erhalten wird» kann direkt durch Vervendung einer felsigeren Wassenitnge im ursprünglichen Anuafcz hergestellt ftesden. Obwohl die oben beschriebenen Berstellungsverfahren wirksam sind« so stellen sie nicht die einslge Kdgliehkeit ssur Sembi« nierung der Ingrediensien für die Herstellung der erfinduzigegem&eea Produkte dar« Andere Verfahren gehen aus den folgernden Beispielen hervor.

909845/1600

Die erfindüngsgemäßen Präparate kÖnnen'^?äuöh andere therapeutische Substanzen enthalten, vie 2.Ö,'antispasmiBChe Mittel ,wie Dicyclominliydrochlorld oder Atropinsuifat_? modifizierende Wirkstoffe, wie Sedative,Beruhigungsmittel oder Antidepressante, und örtlicne Äneethetifea» wie Xylocaini

Die-eyfindiöigsgeaiäßen" Präparate sind Bei der Behandlung von gastro-iiiteatinalen Krankheiten bei Keriseh und Tier brauchbar« Beispiele für solche Krankheiten sind Magengeschwüre, Zwölf·

G-astritis, Öaopiaagitts und andere Terdau-Sie werden'an den Patienten im allgemeinen oral Bis Bosierungsform kann einö vSßrige Suspension oder..ein· Feststoff ae±&_s wie s_eB_o P\älvör-_$ Granalien» gepreßte Tablettea ctsr andere ρϊψθϋΕ&ϋβοΕ®' Forakiii_o Si© Bosagen der

vöfi d'öiä. el&Eeisen Antiaelränß'€i§ thtrapeutisohe Dosage am' bestem dtirch'' das iFsäMltnis*- der' Skut^lsaaeitiguagekraf t der ©rfiBdüä@3g9!^ßeii Traf s^ate Im Ve^gX^lefe sa tekamitöa- Anti· aoida -beetisaat irerdeao Sjpisohe Ss>sag«B^:äi®?i im äse fslgeaden Beispielen

.Die folgenden Beispiele erläutern die' Etffimtango Sofern nichta anderes angegeben ist, beziehen sich die folgenden Einzelheiten auf Sie in den Beispielen angegebenen l

(t) Bi« ^iskositätsaahlea tiurden mit Hufe des Bröokfleid Viscoslsetar liodsl LVT bestimmt« wobei eine Spindel Kr, Z oder eine Spindel Kr„ 3 verwendet wurde, was durch den Viskoaitätsbereich der Probe und die hSehstmbgiiche Umdrehungsssahl je min bei diesem Yiskosltätsbereioh und bei dieser Spindel diktiert wurde* sofern nichts anderes angegeben 1st* Die Zahlen sind in Centipoiße (cps) angegeben und bei 25⁰C gemessen.

(2) Bie Prosentangaben sind Gewichtsprozent.

909845/1600

Beispiel I

Beispiel I demonstriert ein typisches erfindwigegemäßes flüe • slges Präparat.

Bestandteil

Calciumcarbonate Ppt· n,.«

(leichtes Pulver)14J 25»4Θ

, getrocknetes ©el Ι_βΡ_β* '

I'laimit, Ii«P_o
Propylenglyeol» U*S.P„ VatrltUDoarrageoDia *

Pföfferminsgesciiiaackest off Metbjrlpaxalien

Wasser

Ci) SI» ifüi5 5 -.H¹Ig byibfatsci.3a Ci cn^p'ss - I

Φ·_ f«V^ -3 ScJ^<r'■•i dichte^ i^i^ i t i iO2-0,it?« g/ca* ί."Λ «Γ,5«£ /

'aXtc& "η...* 9'\* «vKii de» ;L cL dLsb äci I^

(4) « .*.o 1- ^ i^iEiöSiJ Co _β Safe!©® SSf

^ triaei? 25 g %

bsifiamLt d'ircri ein Lrookficl^

Seite 877| Methode II) 10 pa e^vazsIi Assea i^_oß_e2? Seite S€8| 2 ppm naziü)al$ ©as liate^lal vird vea fe OUJLiA I als Tieoarln Ä¥ verkauft

909845/1608

ORIGINAL INSPECTED

■ . - 21 -

(3) Methoeel KC (15 cpg), Dow Chemical Co₁

Das Natriumoarrageenin wurde sorgfältig in 10 Teilen t/asBer diapergiert, und die Iiethylaellulose wurde sorgfältig in anderen 10 Teilen Wasser diapergiert. Dae iieihyl- und Propylparaben wurden im restlichen Wasser aufgelöst. Diese drei Lösungen wurden dann vereinigt» und das Sorbit, Mannit, Propylenglycol und CaI-ciumsucaryl wurden im wäßrigen System aufgelöst« Unter einer mäßigen Rührung mit einem rotierenden Rührer wurde das Calcium^ carbonat in das Wasser eingebracht und bis au einer sorgfältigen Dispergieren^ gerührt· Das Aluminiumhydroxyd wurde dann in der gleichen Weise wie das Caloiumcarbonat augegeben, worauf sich, der Zusatz des Magnesiumhydrösyds anschloß_β Nachdem eirimäi QinQ glatte homogene. Suspension erzielt war, wurde die geeanrfce Suspension durch eine Golloidmühle !^durchgeführt» Hierauf wurde der PfefferminzgesohmaclJastoff sugeaetzt und sorgfältig unter Rühren mit.der Suspension gemischt« . ..

Die resultierende Suspension war stabil und ergab nach einem 6 Monate dauernden Stehen in einer verschlossenen Hasche nur eine minimale Ausscheidung. Die minimale Ausscheidung konnte durch asNslmaliges Hin- und Herschütteln der Flasche augenblicklich wieder diepergiert werden. .

Die resultierende Suspension hätte eine &att« fließfähige Konsistenz mit einer gemessenen viskosität von 250 ope. Bei allmählicher Zugabe der oben beschriebenen Phosphßtltisung su 100 g dieser'Suspension stieg die YiskOBltät allmähliefe nach Zugebe Ton 2 ml Fhosphatlösung auf 2300 ops und nach einer gesamten Zugabe von 7 ml fhosphatlöauag auf eine Vielcosltät τοη 17000 cpe· Wenn die Suspension auf ihr SäurebeseitigungevermÖgen durch 'Xriiration Net hod, U₀S₄P₃ X7I getestet wurde, dann nautralieiert« sie 9,239 Milliäquivalente/g und 57,403 KiUiäqutvalente/ Teelöffel, .

ORlGiNAt INSPECTED

309845/1600

Wenn sie bei der Behandlung von Patienten' in einer Bests von 1 Teelöffel verwendet wurde, dann ergab sich ein rasches BIrsttsen der Wirkung nach 1*3 Minuten mit einer länger salsaitejiden klinischen Dauerhaftigkeit von 60 Hinuten, Bine gsatroskopißche Beobachtung 60 Minuten nach der Verabreichung srgab, daß immer noch kleine Flecke Antiäcidum an der Sehleinitetit !safteten. Zm falle von Patienten mit liagengeechirürkrankheiteii- konnte ge-» sehen werden, daß das Antiäcidum an der Basis des Qessteiirs haftete, per pH dee föagens wurde bei dieser Dosage wmä. IeI diesem Zeitintervall lot Bereich von 2,5-5 gehalten. Bez&rtig vorteilhafte Ergebnisse wurden mit den'bisher bekannten Mtiaeidum^ zusammensetzungen nicht berichtet. Sie empfolilene Boeage £ffip diese Antiaoidumeuspeneion ist ein' Teelöffel viermal am Ta^ oder nach !Bedarf.

Beispiel II

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel I xmräe «ine ähnliche Suspension hergestellt und abschließend an Luft in^ein feines flockiges Pulver getrocknet, indem die flüssig« Suspension auf eine Glasplatte in einer Sicke von 0,076 Bn aufgebracht wurde und indes nach dem Trocknen die Suspension unter Bildung eines Pulvere abgekrafet wurde«

Uena 48 g dieses Pulvers alt 52 ml Wasser gömiecht nol 5 den geschüttelt wurden« dann ergab sieh «In· augenblicklich« Bedlsperalen itt ein« Suspension, die alt der identisch war, wobei in Phosphatgellenssgetest« In tiechen Tests, bestigUch der Säurebiodekraft und -der Is wesentlichen identische Besultate erhalten

Auch wenn 3 g dieses Pulvers ia troekeuta Suetani ami reicht wurden, dann löste sich das Pulver wmeh. in S@si oralen S«kr©tisafa und könnt« leicht gtechluckt werden« Bl@

Besultate, dl« erhalten wurden» w®m (ii&aes Pnlrer

909845/1600

« 25 -

einer Dosage von. 3 g viermal am Tag genommen wurde, waren nahessu identisch mit denjenigen.! die mit der ursprünglichen flüssigen Suspension erhalten wurde, die in einer Menge iron 1 Teelöffel viermal am Sag genommen wurde» Eine solche Dehydratation und anschließende Rehydratation ?on Aatiäcidumsuspensionen ist offensichtlich neuartige Auch ist eine direkte orale Verabreichung von trockenen Aatiaeidtt^iilverxL &§&<* Früher isaachten die großen ¥oiramina Speichel,die for eine ausreichend® Dispergierung a&derer Äntiaeitnmpal^rör für das Soliluekea erforderlich waren, ti® er&Xe YerafereiciniBg äisßefat @e&&i©räg» Auch ist die uaasigesäelme pssttSsa K©&si©teas Bmlmtm? INs&re? für Patienten völlig

Die *fcy@©!s©a© jp&FerfiJssilge i^a^ÄasiätssESäSsiiÄS'SiEo^siiagg die in

:qüjL1s WjSi%Qg wn?'^:^M SM? A^s'©s?%£ssiig von Tstb" "^&Svs&MljQ^a iiaaa !Oi g -äas e&Sgesi StsS^je^Ss 1©£#Μ; wife

Bios© SsM^^gb l f

^m& @ä® ©Kill aiy ©äss^ l?nsags von

MüDwöila x7iei?iaal ©a Sag ©tos¹ smsBi EeiöiSif =ϊΐοΣ?2ΐ!κ?3ΐβΜ wkp· tsisa^ss¹ €.&© isliaiseSis MiMs@aM!g©it ip^Siisk otss? gt?«5ß®r als

an Sag ^©ffaa^gisM tsms^.©_o ®&ss@ fsMstylea Uete®, sieh leicht

©efe glsttea^ siagsgsÄiissa issi, nieM^sandigen a©öfe !spsaasntiii-g^te Si2gsp©asi©fi_a di_ve laich

ORIGINAL 90984S/1600 ,

Zwei Tabletten ergaben beim Auflösen in 5,5 saX Wasser eine flüssige Suspension, und bei Zusatz von 0,25 ml (5 Tropfen) Phosphatlösung verwandelte sich die Suspension in eine Paste«,

Physikalische Formen von Kugeln, Würfeln oder anderen ungewöhnlichen Formen können leicht hergestellt werden, indem ein© kittartige Paste durch Mischen von 100 g trockenes Pulver mit 30 ml Wasser angefertigt wird« Bis Paste kann dann in die g©· wünschte Form «xtrudiert und an der Luft getrocknet Beispielsweise wurden aus der öblgßn Paste kleine Kugeln hergestellt, die jeweils 1,3 g ier Paste die beia iüroökaen 1 g trockenes Antiaoidumpräpsxat Solche feo&boiaMtaliehe physikalische Formen ISstea sieh in der gleichen Weise wie die TafeXettsaf ormea vmä war©a wirksam, wenn sie in gleiehen Gewiektsmenges gene» (beispielsweise dreimal ein Würfel wem 1 g -waren »gefate g. wirksam wie jswei der oben beaeteielsen©» f&l&etten) _Q

Tabletten worden such durch teefealfet» hergestellt _s wi© ©i® iä

der Seflimlk fifelieh sind, indem all© alcfet-wäßrigea lag:

si« Tun Beispiel I im ein hömögenee^ leicht PiJilver fereisigt wurden, welches palverisieiftea, &@!

dttfoiusgsaiiitel enthielt, imd iMea das RiIvqjp Sä 1*5 S gepreßt werde, d±© ungefä&r 0,8 g wirksame Imt:

■bestandteil© enthielte Wena si® oral la ©iaer ««*■«««« ««*■«» ¹^ »

letteu uriermal as Tag uder na®h war üiB kliniecshe Wirksamkeit ungef&hr gleicfe mit dem Produkt von Beispiel Ϊ erhalten wwde

Die fcilgendesa Beispiele erläutera weiter mäße 2>uaaiamensetzutigen₅ bei denea di© ^erecliteäeBistem Aatia< und delierungsmittel verwendet wt2?i@ao Bi© Pflparat© einfi. fits= s Ige Suspensionen, die dadurofe hergestellt wurden® MB &qm @@» 3Lierongamittel und die Hilfsstoff« in Wasser eingebrannt vmsä bis sur Dispergierung oder Auflöewsg gerührt mird@&_o Zn diesem

, - 909845/1600

« 25 -

wurde dann der Antiacidumbestandtell unter Rühren zugegeben, bis eine homogene Suspension entstand.

Beispiel IV

■..·..* · ■-··'■.·' Bestandteil.

Vergleich

Magnesiumhydroxid, Ό_β3·Ρ«'*' 35,00 35,00

Mannit? ,· N.F. 6,00 6,00

Propylenglycol, U.S,P; I 3,00 3,00

abgebautes Oarrageenln (siehe *- 0,7$ .· Beispiel Ip ~

Vasser . 56,00 55,25

Yiefcoaltitt,

anfangs' . . 1020 300

Zusatz von 2 ml einer 1Obigen Lösung Ton. angebautem Carrageenln ..

sum Produkt j Zusats von 2 oil '·-■.·

Wasser cum Yergleioh. > 1420 55 Phoaphatgolierungstest *·· "*, ". ■ Ztiaatavoü 5 ml ihoephatl^sung '' 1300" halb geliert

(1) Kallinckrodt Chemical ^orkjs. Lot MH182.

Dieflea Beispiel zeigt, dafi e^n äeiierungsmittel/Antiaoidum-Verhältnie von 0,0214 eine an der örenie liegende flüssige tail·?'' eisten« (AnfangsTiakoeität) ergibt, und daß aber, wenn das Verhältnis.dieses Aatlaoläume durcn Zuäata von weiterem Gelierungsmlttel^: auf ein Verhältnis τοη 0,0271 gesteigert vlrd, eine flüssigere und günstigere loneieien» ersielt wird. Die Vervendung des Phösphatgelierungstests aelgt keinen (tolle* rungseffekt beim Vergleich, bringt aber ein· betr&ohtll.oh erhöhte Konsistens der AntiacidumBüsamaensetsung In ein Halbgei sustand·»

9098A5/1600

Bestandteil

Altaminiümhydroxyd, U_#3.P< (schwere Type)»

Kaxmit, N.F·

abgebautes Uarrageenin (siehe Beispiel I) ..

Wasser

anfangs

Beispiel	V	Vergleich 66,00	Ge W/-5»
	2,00	Zuaaumien- setzuzu? 66,00
he Bei-	32,00 Viskosität cos.	2,00 0,07
	31,93

800

Zueats Tön 2 ml thb'sphatlusung ' 725

(1) Hallinokrodt uhemical Works lot ffm

40

860

VIe «s durch dieses Beispiel demonstriert wird, erfordert dieses spesieile Antlaeldum ein sehr niedriges aelierungsmittel/ AntiaoidtuD-VerhältniB τοη 0,00106 und ergibt trotedem einen positiven Phosphatgellenrngstest· und eine Wirksamkeit«

(mittlere Mannit, JFJ

abgebautes. spiel, I)

r/asser

BelsDlel Vl	60,00	•	38,00	60,00
	2,00	Viskosität	2,00
iehe Bei-·	0,20
	37,80
	60 ü/min
•

25

909845/1600

ORIGINAL

Viskosität

PhosphatgeliernngptjSst - ops _60: U/mln

Zusatz von 3 ml Phosphatlösong 300 300

(V) Schüttdichte 0,304-0_e368 g/em?; typisch© Korngröße ~ 15/& werden durch ein Sieb der Maschenweite 0,044 mm zurückgehalten und 85/β gehen durch ein Sieb der Kösehenweite 0,044 nun hindtareh. JJ?.-Bake* Chemical Oo„, lot 373t 1«

Dieses Satiaeldiam erfordert _r ecvfohl es die gleiche chemische

von 0,Φ333 als Beispiel V₀ Sieaee Beispiel zeigt im

Vergleich aiii Beispiel V₉ bei wsl&taa die" Ämtiacidumteilchen größer süislg, ^aS ^©i ^iSeIE", üfestea der Seüeli@ngi?ISS® die Menge d©s für elELefe pasitSl^an ©Ääs-r-asigs-iäg-b sHtigöi tels'tm&~^:äi6 Wlrksäiakeit efeigt laai die gsssmtea

3,00

anfange

Z"üse,tz irtm 1^3 fflü

SS ü/ffilR

• ■ 54© .	290
720	4aö'
liso	750 .
	370
•800	540
•1150	900

90S845/1600

ORIGINAL INSPECTED

«=» 28 «■·

Zusatz voii weiteren 0,7 ml Phosphatlösung

60 U /min 30 U/min 12 U/min

Al₂O-

550 500

800 700

1150 1200

(1) KgO 13#? Al₂

Verlust beim Trocknen 5#? .
Schüttdichte-458 ml/kg j die'Teilchengröße iot derart, daß alles doj'ch ein Sieb der Maschenveite 0,044 ana hin«· durchgeht; Mallinckrodt Chemical Worka* lot 901M

(2) Klinische Reinheit, Leistungsfähigkeit 15,1 Einheiten/rag, GHaxo laboratories, Ltd. (hergestellt Oktober 1965).

Dieses Beispiel demonstriert, daß der Zusatz eines inittels zu einem Antiacidluin nicht nur-die Vißkoö.ltSt des gen.Systems verringert, sondern daß es auch eine Verringerang im Grad der Thixotropie gibt (d_oh_o erhöhte Viskosität bei Abnehmen der SohergeachwindigkeitK Bei einem positiven Phosphatgelierungstest baateht eine Umvrandlung der ursprünglich stärker thixotropea gelartigen Konsistenz, vie es gewünscht wird und wie es in vivo durch Experiment bestätigt wurde ₉

Bestandteil

i Caleiumcarbonatj IT(,S₀P₀ liannit, H_ePi'' _:. Propylenglycol, IT₁₁S₀P₀

abgebautes.Carrageenin (siehe Bei spiel I)

Glycerin
Wasser.

(1) Lot 741442, Fiecher Chemical Companyc

Beispiel VIII	-	he Bei«	erelelo	Gew. -Jf
		•	h Zgggramg
		37,0 "	eetsuni?
		2,5	57,0
		1.9	2,5
		1*9
-
5.8	0,8
54,8	5,8
	54,0

90984S/1800

BAD ORIGINAL

Beim Vergleich wurde eine past öse Hasse verwendet, wogegen die Zusammensetzung gemäß der Erfindung eine stark fließfähige Suspension war. Bin Zusatz von jeweils 5 ml Fhosphatlöeung verwandelte die Zusammensetzung in eine pastöse Konsistenz ähnlich der Vergleichsprobe. Die Vergleichsprobe vurde duroh Zusatz von Phosphatlösung nicht verändert.

Im wesentlichen ähnliche Resultate werden durch Ersatz der 0,8 Gev.-¹Je Oarrageenin duroh 0.6 Gew.-> Heparin. 1,0 Gew.-# Natriumcarboxymethylhydroxyäthylzellulose, 0,9 0ew«-# Natrium* zellulosesulfat, 1 Gew._T# Natriumeulfoäthylzellulose,. 1 Gev_o-% Natriumzelluloseacetatsulfat oder 0,8 Gew.-#> Natriumehondroitinsulfat zum obigen Ansatz erhalten.

Beispiel	Bestandteil .	Vergleich	«w.~#
	21,4	setzung
Kagneßiumoarbonat, U.S.P.		21,4
(leichtes Pulver)	3.8
Mannit, H.F,		3,8
abgebautes Oarrageenin (siehe Bei
spiel I)	74,8	0,5
Wasser " ·	Viskosität	74.3
	troa.
		A.

anfangs . . .·■ . 108JQ 250

Phosphataeliarungstest Zusatz von 1,5 ml Phosphatltisung $10 Zusata vpil weiteren 0,75 ml Phosphatlöaung * Paste

Biases Beispiel zeigt ein höhte Öelierungsmittel/Antiaoidum-Verhältnie von 0,0233 (s«B. 22 χ größer als das Verhältnis von 0,00106 von Beispiel V), und dar positive Phoaphatgelierungateat zeigt eine Umwandlung in eine viel höhere ionsieten» ale dia ursprüngliche Konsistenz dee Vergleiohsrerouahs.

9098A5/1600

ORtGINAL

Beispiel X

Präparat ahgebau- Dextran-, »Heper-/,* "Mara» /«\ "01*3-

Type Vergleioh tee Carra- sulfate) sulfat^wU; eperee C"^v*' 7L2P"

getnin. (4;

Präparat Kr« 12 3 4 5 6

' triflilicat (siehe

» Beispiel VII) 30 30 30 50 30 30

S Mannit,· H,Po -66 666 6

Propylenglyool 1 1 1 1 1 ι

^ Wasser 63 60 60 60 60 60

(a) Alle Ansfitse und Zugaben bealehen sieh auf eine 100 g-Probe des Antiacidumsystema

(1) Efatriumaala von sulfatiertem Polygalaeturonsäurem'-chylestermethylglyoosid.

(2) Wasserlösliches Lignosulfat, i-Iarathon Division of American Can Co.

(3) Natriuaearboxyaethylsselluloee, U.S.P. Substitutionsgrad ü,65-0,85 und 2& Viskosität veniger als 18 cpa.

(4) Siehe Beispiel I -^

(5) Siehe Beispiel VII ^

CD OD O IV)

Beiapiel X (Fortsetzung)

	Vergleich	tes Carrar geenin »τ'	ewe~# ^a)	. "Keper- /, 1 sulfat" V1	■> "Mara- /	315	d) 71*2?"'* ■"
Präparat Type	1	2 ■ '·	sulfat ^5^	4	: 5	150 77,5 45
Präparat Hr.			3		•		7<> festes
Λ# 4 Q Tf* ^i es *4 "i'f^'t" λ·\ο Ί						Antiaci-
* ί' *	425	212,5		185	75Ö 30^
Anfang ' ' ■. ' '	355 285 200	127S5 83.8 61,3	325	105 77,5 60	290 29 r 45* 1 · · f?o - 6-/.' *0T»5 23 η 3/-
2 ail »UBätzllchee Gelierungsmittel oder Wasser (b) 2 ml zusätzliches Selierungsmitteij pder Wasser (b) 2 ml ausätallchös G-elierungsmlttel oder Wasser (b)		200 140 103,8

O
CD
CO

(a) Alle Ansiltae und Zugaben beziehen sich auf eine 100 g-Probe dös Antiacidumsystems»

(b) Kont3?ollansat25, - nur Wassersueate, um den Verdünnungsöffekt des Geliorungsmittela auszugleichen ο ■ ·. '■- ' ■

O (1) Hatriutusalz.von sulfatiertem Polygalacturonsäuremethylesterniethylgijrcosid. . § (2) Wasserlösliches Llgnoaulfat, iiarathon Division of American Can Co* > . <3> Natriumoarboxymethylaellulosej tJ.S,Pa Substitutionsgrad Ο,65-Ο_?Θ5 und 2# "Viskosität ~t *~ weniger als 18 cps. 3_

(4-) Siehe Beispiel I cd

(5) Siehe Beispiel VII ο

52 -

Biese Beispiele dieser Tabelle zeigen den veränderlichen G-rad der verbesserten Flioßkonsisteaz, die mit dom &Leieh©n Antiacidumansata erholten wird, wenn jedes Geliartmgsmittel mit dem gleichon Gelierimgsjnittel/Antiacidum«»Verhältni3 snsgesetgt xfirdo Ein positiver Fhosphatgelienmgstest wurde bei Jeder
Zusammensetzung erreicht, die ein Gelierungsmitt®! enthielt, und der Grad der Eindiekung war für jede ungefähr gleich*

909845/1600

Beispiel XI

»Zusammensetzung

A

Ll)

Die Menge

B

- Ct)S.

zusätsl.

von abgebautem

euge-900

250

185

800

18,75

12,5

zusätzl·

1,25 ml

geben, aber

340

264

1060

trieilioat Lot 901IMI

susätzl·

1,25 ml

Oelie-

die Viskosität

580

450

1750

(siehe Beispiel VII)

1,25 nl

Gelie-

300

zusätzl·

wurde nicht

CaCO., Piaher Lot 741442

Gelie-

410

440

1,25 ml

gemessen,,

(siege Beispiel VIII)

12,5

780

18,75

560

800

Phosphat-

Al(OH)., (siehe Bei spiel T)

1040

tooo

780

Mannit

3,125

1600

5,125

1080

Wasser

5,125

Zusammensetzung B - Gelierungsmittel ^tfZfwT^fHln (siehe Beisnlel x)

5,125

1800

co

62,5

60 ü/min 1560 1000

62,5

- 10#ige Lösung (Gewicht/Gewicht) von abgebautem

O co

7.HHniwwAnttm+.mjrifr A . GaI 1 ffinsricramlttni

30 ü/min 1880 1200

an 400

co

Carrageenan (siehe Beispiel

12 U/min 2600 1900

Gelierungsmit- 540

or»

tel wurde

Brookfield- Anfang 2,5 ml

-

Oi

Geiehwindig- Gelie

O O

belt rungs- mittel

60 V/min 1530 940

30 ü/min 1720 1200

12 U/min 2500 1900

- 10#ige Löaunff C Gewicht/Gewicht 1

V^kos itüt

zusätzl«

1,25 ml

Gelle-

540

760

1300

Dieses Beispiel erläutert, daß in einer Antiacidumzusanmensetzung, die mehr als einen aktiven Antiaeidumbestandteil enthält, eine Veränderung des Verhältnisses der einseinen Antiaei* dumbestandteile im Verhältnis zueinander (obwohl die Gesamtmenge an aktivem Antiacldum in der wäßrigen Suspension gleich bleibt) das (telierungsaittel/Antiaeidum-Verhältnis ändert, das 8ur Ersielung des gleichen Grads einer fließfähigen Konsistenz Tor der Gelierung nötig ist; jedoch wird beim Phosphatgelierungstest ein im wesentlichen gleicher Grad von Gelierungskonsistenz ersielt·

Beispiel XII Bestandteil Qew.-fi Zusammensetzung Caloiumearbonat, U„S.P. (siehe Beispiel VIII) 37,0

Mannit, N.F. 2,5

Fropylenglycol, U.S.F. 1,9

abgebautes Carrageenin (siehe Beispiel I) 0,4

Dextransulfat (siehe Beispiel VII) 0,4

Glycerin 3,8

Wasser 54,0

Diese ZusasBoensetsung ist eine stark fließfähige Suspension mit eine? Xo&sistenz, die mit der Konsistenz der Zusammenset» sung von Beispiel VIII nahezu identisch ist. Bei einem Zusatz ▼on 5 ffll Phosphatlösung »u dieser Zusammensetzung wird eine pastöse Eonsistens erreicht, die derjenigen ähnlieh 1st, die ait der Zusammensetzung ran Beispiel Till erzielt wird» venn •in· gleiche lieng« Phosphatlusung sugegeben «ird_o

909845/1600

Beispiel XIII

. 1_ir 2

Iiagnesitiraaluminiumtrisllicat '

(Lot 9011M1) (siehe Beispiel VII) 30 27 25

Al(OH)₅ (siehe Beispiel I) —35

Ifennit» H.Po ; · 6 6 6

Propyjengiycol, U.S.P. 11t

10#ige (öewlcht/Gewioht) LBäung tön, ν?

abgebautem Carraßeenin (siehe Beiöpiel I) 444.

Kasser 59 59 59

Viskosität

.anfangs 170 220 585

Zusatz von 2 öl 10biger (Gewicht/Oeifioht)

Lösung von abgebautem Garrageenin (siehe

B eiepiel Γ) 100 95 135

Zusatz von 1 toi 10biger (Gswicht/Gewicht)

Lösung von abgebautem Carrageenin (siehe

Beispiel I) ' 78 70 80

Dieses Beispiel demonstriert die unerwarteten Seeultate, die eintreten können, wenn -verschiedene AntiQCidumbeatandteils in einem Antiacidumansatz gemischt werden. Der teilweise Ersatz des primären Antiaoidums durch eine niedrige Konzentration eines Antiacidums, dessen maximal erreichbare Konzentration in einer Suspension geringer ist als diejenige des ersten Antiacidums, ergibt, wie in diesem Beispiel gezeigt, eine niedrigere Viskosität als wenn ausschließlich primäres Antiacidum alleine verwendet wird; jedoch verursacht bei höheren Konzentrationen im gleichen grundlegenden Ansatz dieses sekundären Antiaoidum eine Erhöhung der Viskosität des Ansatzes, auch wenn das Qelierungsmlttel/Antiacidum-Verhältnis zu allen Zeiten konstant gehalt an wird_a

909846/1SOQ

	- 36 -	Vergleich	1913802
	Beispiel XIV	35„6
		2,4
	extra leichtes Pulver	2,4	Zusamme^·"
Wismut^suboarbonat,		-	35,6
Propylenglyool, U,S		59,6	2,4
Glycerin, Ü.S„PO	Dextransulfat (siehe Beispiel VII)	2,4
	Wasser	0,14
	59,46

(1) Mallinckrodt Chemical Works, Code 0299, Lot Ö299H2_O

Sie Eontrollprobe hatte die Konsistenz einer sehr dicken Paste, während die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine hochfließfähige Suspension war. Bei Zusatz von 3 ml Phosphatlesung zu einer jeden der beiden Ansätze trat im Vergleich keine merkliche Veränderung auf, aber die erfindungsgemäße Zusammensetzung verwandelte sich augenblicklich in eine dicke Paste»

Bestandteil

Beispiel	XV	17,20	(tar «4
	XIV)	17,20	Zusammen*
		4,60	netzuxiß
Beispiel		4,60	17,20
£iearbona1			17,20
		56,40	4,60
		4,60
		0,14
		56,26

Copräoipitat'
Propylenglyool, Ü.S_ÖP_C
Glycerin, TJ₀S₀P₀
Dextransulfat
Wasser

(1) Reheis Chemical Co, Code FMA-11, Batch 1240O₀

Der Vergleichsanaatz war eine dicke Paste, während die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine leicht thixotrop«, cremige, flüssige Suspension war» Bei Zusatz von 3 ml Phosphatlusung

809845/1600

isu einem jeden der beiden Ansätze ergab sich keine wesentliche Veränderung in der pastösen Xonelstenss des Vergleiche, aber die erfindungsgemäße Zusammensetzung verwandelte aich la eine ähnliche Faste wie die Verglelehsprobe·

Entsprechend den Verfahren von Beispiel X werden mit Ausnahme, daß dae Hagnesiumcarbonat und/oder das Aluminiumhydroxid durch ein oder mehrere der folgenden Antiaoida In verschiedenen Verhältnissen substituiert werden {welche duroh die Bestimmung der geeigneten Qelierungemittel/Antiaoidum-Verhältnisee und durch den PhosphatgelieruagateBt ausgewählt werden können, wie es in den vorhergehenden Beispielen erläutert ist), aktive Antiaoldumprodukte gemäß der Brf ladung erhalten: Natriumbicarbonat,

Alüininiumhydrozyd/^gEiesiuoiuarbonai^Oopräoipitat, Magnesium·· triaillcat, Wiemttt>Jiydroxyd_f basisches Aluminiumamlnoaoetat« oder Aluminiuaglyoinat«

Bs ist selbstverständlich, daß but Berstellung der fertigen Ansätee geeignete Excipientien, wie sie oben besehrieben sind, den grundlegenden Ansät«·» der Beispiele Z7 bis XV sugesetst werden· Auch können die flüssigen Suspensionen dieser Beispiele in fest« Vornan umgewandelt oder Überhaupt in festen .Formen hergestellt werden« und «war entsprechend den Maßnahmen der Beispiele XX und XXI·

Blnig· des* gemäß der Erfindung verwendeten Antiaoida neigen sur Entwicklung «ines QsIs bei ein·» längeren Stehen» ohne dafl dl· goalfi der Brf indung verwendeten (Jelierungeeoittel bugeeetrfc werden, Dies ist «in· andev« Art von Oelierung als si« mit dem Phoephatgelierungetest erhalten wird« Die oben erwähnten Kittel, wie «·Β. Sorbit, Kannit oder Propylenglycol, beeiteen eine «ueätaliohe Tonktioti, indea si· dioee Art von Cto» lierung wührend der lagerung in wäßrigen Suspensionen verhindern»

S0984S/1600

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Antiacidumeusacmsnsetaung BdLt einem hohen Gehalt an aktivem Bestandteil» dadurch gekennselohnet « daS sie neben dem Antiaoldum mindestens ein pharmazeutisch zulässiges Oelierungemittel enthält» velohes ein in Wasser diepergierbares colloidales anionisehes Äther- und/oder Beterderivat eines niedrigen Polymers eines Monosaccharide ist, vobel das Antiaeidum und das Verhältnis von Gelierungsmittel eu Jatlacldua derart ausgewählt werden, daß eine eingedickt« gelartige Konsistens bei einer Berührung der genannten Zusaamensetsong mit dem 6a8tro~£ntestinalsGhleisi und mit Oastro-lntestinalsekretionen eintritt«

   2« Stteammensetsung nach iaepruoh 1, dadurch g β k β η η -Belohnet » dafl si· die Form einer wäßrigen Suspension, eines Feetatoffa, einer gepreßten Tablette oder eines Pulvers beaitat·

   5» Zueouaensetsung nach Anspruch 1 oder 2₉ dadurch gakennzeichnet , dafl das Yerhältnis von 0elie~ roAgsnittel βα Astiaci4um derart ist* daß eine (feuerung bei Blnvlrfcung von Phoaphatlöeung geailS dem hier beschriebenen Paoephatgelierungatest eintritt_o

   Zusammeneetsung nach einem der vorhergehenden ÄnsprUohe, dadurch gakt&siil'eh&it , daB das Antiaoidum

   triallicat, Wiemt^suboarbonat, Vi8mut>feydroxyd_t Kagne* •itDBcarbonat, li&gnesiumhydrojyd oder «in Gfemisoh aus zwei oder mehr derselben 1st.

   5* Zueamoeneetirang nach Ansprooh 4₄ dadurch g e k 0 a η - ■ c e i ο h η β t , daß si« als velteres Antiaoidum

   BAD

   Kagnesiu&trlellloat, l?atriumbiearonat_f basisches Aluminlumaminoacetat, Aluminiumglycinät oder ein Gemisch aus svoi oder mehr der-. selben.enthält«

   ο Zusammensetzung nach Anspruch 5» daduroh gekennzeichnet, dafi das Antiaoidum eine Mischung aus Antiacida ist, die aus einem überwiegenden Anteil Calcium» carbonat und einem kleineren Anteil Nagnesiumhydroxyd oder Aluminiumhydroxid oder einem Gemisch daraus besteht und beispielsweise 55-80 Oew.-fr Calciumcarbonat, 15*30 Gew.^ Aluminiuinhydrcweyd und 5«»2tOjC Kagneslumbydroxyd, bezogen auf dae gesamte Antiacidum in der Zusammensetzung, enthält _o

   7· Zusammenseteung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet« daß das Oelierungsmittel Natriumöarboxymethyleellulose, Natriumoarbozymethylhydroxy·» äthylEeilulose, natriumdeztranstilfatf abgebautes Carrageenin, Heparin« Natriumlignoeulfate, Natriumsellulosesulfat, NatriumeultQäthylBellulose₉ HatrlnwielluloBeaoetatsulfat, Natriumchondroitinsulfat oder Hepersulfat 1st und beispielsweise 1-3 Gew.-9t Natriumoarrageenin, besogen auf das kombinierte Geiricht aus Antiacidum und Qelierungsmlttelbestandteilen, enthältο

   8· Zusammeneetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie ungefähr 66 Gew.-% Oalciumcarbonat, ungefähr 20 öew_o-^ Aluainiumhydroxyd, ungefähr 12 Gew.-% Hagaestumhydroxyd und ungefähr 2 Gev·«»^ abgebautes Carrageenin oder ungefähr 52 Oev««£ Calolumcarbonat, ungefähr 16 Gew_o-% Alnrnj n1 umhydroatyd, ungefähr 10 Gew_u»% Kagnesiumhydroxyd, ungefähr 6 Oev,-£ Sorbit» ungefähr 6 Oew_e«-?i Mannit, ungefähr 6 6ev«-$£ Propylenglyool und ungefähr 2 Ctetto-$ abgebautes uarrageenin_v besogen auf die Gewichte von Antiacidum und Oellerungsmittelbestandtellen» enthält«,

   909845/1600

   ~ 40 »

   9« Ziisammenaetziuig nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch g e k e nnze i c.hnet., -daß ein größerer Anteil ·
   Antiaoidura und ein kleinerer Anteil Gelierungemittel vorliegt,

   10. Verfahren zur Herstellung einer,Antiacidumzusammenß^tzung mit einem fcohen behalt an aktivem Beetandteil gemäß einem der vorhergehenden Aüpprliche, dadurch gekennse lehne t , daß das Antiacidum und das G-elierungsmittel mit Wasser gemischt werden xmd das .Wasser ggf „ aus dem resultierenden Ctemisch abgedacq&ft .wird, um ein Pulper oder ein© Paste herzustellen, und das Pulver oder die Paste ggf« gepreßt werden, um Tabletten oder andere feste Formsn herzustellen« --■_-.-:· - · . ί

   ORIGINAL INSPECTED

   909845/1600