NO129077B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO129077B NO129077B NO1526/69A NO152669A NO129077B NO 129077 B NO129077 B NO 129077B NO 1526/69 A NO1526/69 A NO 1526/69A NO 152669 A NO152669 A NO 152669A NO 129077 B NO129077 B NO 129077B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- antacid
- suspension
- viscosity
- agent
- Prior art date
Links
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 claims description 125
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 83
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 75
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims description 62
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 60
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims description 58
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 47
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 47
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 47
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 31
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 11
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 11
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 10
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 10
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 15
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 14
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 13
- 229940079920 digestives acid preparations Drugs 0.000 description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 10
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 10
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- -1 and if desired Substances 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- RUJUQAPQALJUPC-UHFFFAOYSA-K bis[(2-aminoacetyl)oxy]alumanyl 2-aminoacetate Chemical compound [Al+3].NCC([O-])=O.NCC([O-])=O.NCC([O-])=O RUJUQAPQALJUPC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;sulfuric acid Chemical compound CC(O)=O.OS(O)(=O)=O PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHPJBAIYHPWIOT-UHFFFAOYSA-K aluminum;magnesium;carbonate;hydroxide Chemical compound [OH-].[Mg+2].[Al+3].[O-]C([O-])=O LHPJBAIYHPWIOT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940049676 bismuth hydroxide Drugs 0.000 description 2
- TZSXPYWRDWEXHG-UHFFFAOYSA-K bismuth;trihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Bi+3] TZSXPYWRDWEXHG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 2
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 2
- ADKOXSOCTOWDOP-UHFFFAOYSA-L magnesium;aluminum;dihydroxide;trihydrate Chemical compound O.O.O.[OH-].[OH-].[Mg+2].[Al] ADKOXSOCTOWDOP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229910000014 Bismuth subcarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001479543 Mentha x piperita Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] (2r)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- UWFFNDSXSPUNTR-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium silicic acid trihydroxy(oxido)silane silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].O[Si](O)(O)O.O[Si](O)(O)[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] UWFFNDSXSPUNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGLUJXPJRXTKJM-UHFFFAOYSA-L bismuth subcarbonate Chemical compound O=[Bi]OC(=O)O[Bi]=O MGLUJXPJRXTKJM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940036358 bismuth subcarbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N dicyclomine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CCCCC1C1(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)CCCCC1 GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110321 dicyclomine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940031958 magnesium carbonate hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000011425 standardization method Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/08—Oxides; Hydroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/12—Magnesium silicate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/245—Bismuth; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av anti-syre-preparat.
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av meget effektive anti-syre-preparater som er nyttige til behandling av forstyrrelser i det gastro-intestinale system.
Det er tidligere vist at sykdommer som reagerer gunstig på anti-syrebehandling, påvirkes i en grad som står i direkte forhold til den inntatte mengde anti-syremiddel og den tid dette virker i maven. Tidligere flytende anti-syre-preparater har krev-et stabilisering som er oppnådd ved tilsetning av viskositetsokende tilsetningsstoffer. I slike systemer er det en lav grense for oppnåelig konsentrasjon av anti-syremiddel, og hvis man går utover denne grense, får man en fortykket eller pasta-aktig konsistens. Som et resultat av dette er det en hoy konsentrasjon av ikke-aktive bestanddeler i suspensjonen. Andre suspenderingsme-toder som er anvendt tidligere, omfatter dannelse av store fnokk-er og kjemisk gel-dannelse, som alle resulterer i ugunstige, lite • velsmakende anti-syre-preparater og i stor utstrekning begrenser den oppnåelige konsentrasjon av anti-syremiddel. På grunn av den forholdsvis hoye konsentrasjon av de ikke-aktive bestanddeler som tilsettes for å gi de tidligere kjente suspensjoner stabilitet, påvirkes videre virkningen av det aktive anti-syremiddel på de gastro-intestinale sekresjoner og/eller syke områder. Dette resulterer i forsinket igangsetning av virkningen og hindrer dessuten noe av det inntatte anti-syremiddel i å reagere med mavesyren for det vaskes ut av maven. Denne forsinkede begynn-else av virkningen, som skyldes påvirkning av virkningen av det aktive anti-syremiddel, hindrer også direkte virkning på de irri-terte, betente eller sårholdige deler av det nedre spiseror gjennom hvilket de tidligere kjente produkter passerer raskt utén noen gunstig aktiv virkning. De gunstige virkninger som oppnås i den nedre del av spiseroret ved hjelp av de tidligere kjente preparater, er bare redusert surhet i maven, som sekundært reduserer irritasjonen i den nedre del av spiseroret som skyldes maveinnhold som kommer inn i denne del. Dessuten har stabiliteten av disse suspensjoner vært vanskelig å bevare under lengre lagring. Disse tidligere kjente produkter har varierende grader ^av stabilitet og levetid, ettersom lengre henstand uten omrdring resulterer i uonsket avsetning, sammenbakning og delvis gelatinering hvilket krever betraltelig arbeid for å frembringe god resuspendering, hvis total resuspendering i det hele tatt er mulig. Hvis disse produkter på grunn av en los kork skulle torke ut eller delvis torke ut, vil vann ikke frembringe en resuspendering av bestanddelene uten bruk av metoder eller utstyr som normalt ikke er tilgjengelig for en farmasoyt eller pasient.
På grunn av sin lave konsentrasjon av anti-syrebestanddeler må de tidligere kjente flytende produkter inntas i store volumer for å være effektive og krever dessuten stadig gjentatte doser. Ved forsok på å oppnå forlengelse av den terapeutiske virkning er de meget viskose anti-syreprodukter ifolge teknikkens stand kombinert med midler for å bevirke at de uttommes langsom-mere fra maven. Disse ytterligere tilsetningsstoffer har imidlertid uonskede bivirkninger. Mange flytende produkter som nå er kommersielt tilgjengelige, er beskrevet i annonser og kliniske rapporter med angivelse av at de har oket viskositet og at dette er en onsket egenskap som fremmer forlenget anti-syreaktivitet ved øket adhesjon og redusert flyteevne i den øvre gastro-inteétinale kanal. Når disse produkter blandes med mavens sekresjoner, vil det imidlertid, selv om de har øket viskositet når de inntas, bare skje en fortynning av fortykningsmidlene eller nedbrytning av den kjemiske gel med resulterende nedsatt viskositet for suspensjonen i maven og derved større flyteevne som gjør at produktene kan tømmes raskere ut fra maven. I tillegg har alle disse produkter en lav konsentrasjon av den aktive anti-syrebestanddel og er derfor gjenstand for de tidligere beskrevne ulemper. Litteraturen er full av studier som er rettet mot forsøk på å forbedre problemene med voluminøse, stadig gjentatte doser ved anti-syreterapi ved hjelp av de ovenfor beskrevne metoder og- ved konstant å lete etter forskjellige kjemiske former for aktive bestanddeler. Alle har i vesentlig grad mis-lykkes ved forsøk på å løse disse viktige problemer uten å få bivirkninger på grunn av tilsetningsstoffer som anvendes eller sterkt redusert velsmakenhet og redusert pasient-toleranse.
De tidligere kjente, faste anti-syreprodukter har heller ikke vært vellykkede med hensyn til å oppnå den ønskede effektivitet som beskrevet ovenfor, på grunn av sin fysikalske form og kjemiske bestanddeler som krever at de enten svelges i fast form eller opp-løses i store volumer av spytt som dannes i munnen. Den relativt lille mengde aktiv anti-syrebestanddel pr. tablett krever også at man inntar mange tabletter med korte mellomrom for å oppnå ønskede terapeutiske resultater. Med en gang disse anti-syre-preparater kommer ned i maven, er de i et hvert tilfelle beheftet med de samme ulemper som beskrevet ovenfor for flytende anti-syre-preparater.
På grunn av sin sandaktige og tørre smak og manglende velsmakenhet
er disse produkter dessuten ikke godt likt av pasienter.
Det er nu funnet frem til en ny fremgangsmåte for fremstilling av anti-syre-preparater med et høyt innhold av anti-syre-midler, ved hvilken vann blandes med et basisk, uorganisk anti-syre-middel og minst ett farmasøytisk akseptabelt viskositetsreduserende gelatingeringsmiddel som er et vanndispergerbart, kolloidalt, anionisk salt av et eter- og/eller ester-derivat av en lavpolymer av et monosakkarid for dannelse av en suspensjon, og om ønsket avdampes vann fra den resulterende suspensjon for å danne et pulver eller en pasta, og om ønsket komprimeres pulveret eller pastaen til tabletter eller lignende faste preparater. Fremgangsmåten karak-teriseres ved at vannet blandes med en større mengde anti-syre-middel og en mindre mengde geiatineringsmiddel, idet disses innbyrdes mengdeforhold beregnes på grunnlag av følgende kriterier
a) en vandig suspensjon av preparatet med en viskositet på
300 eps ved 25°C skal være i stand til å inneholde en større total
konsentrasjon av faste anti-syremidler enn den som vil oppnås når det ikke er tilsatt gelatineringsmiddel, og
b) ved progressiv tilsetning av porsjoner på under 2 ml
av en fosfatoppløsning til 100 ml av en vandig suspensjon av preparatet med flytende konsistens skal oppnås en økning av viskositeten i forhold til den opprinnelige viskositet av suspensjonen med flytende konsistens, idet fosfatoppløsningen er fremstilt ved å oppløse 41,6 g Na3P04, 12H20 og 55,3 g NaH2P04< H20 i ca. 25 ml varmt destillert vann og fortynne oppløsningen til 100 ml.
Det er funnet at produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen sammenlignet med tidligere kjente produkter er i stand til å frembringe umiddelbart begynnende virkning og trekkes dir-
ekte til de syke deler av det gastro-intestinale system og klebes til disse områder i lang tid. I tillegg vil produktene i henhold til oppfinnelsen trekkes mot og bindes til slimet som dekker de gastro-intestinale vegger i sin alminnelighet, og særlig på om-
råder hvor syren dannes, hvilket resulterer i nøytralisering av syren på dens opprinnelsessted. Produktene er også i besittelse av en markert forlengelse av anti-syreaktivitet, er mer akseptable for pasienter og er effektive i mindre dosevolumer og krever på
grunn av høyere aktivitet en mindre hyppig administrering. Produktene kan fremstilles i forskjellige former så som væsker, suspensjoner eller som et tørt pulver som hensiktsmessig kan presses sammen til en tablett eller andre fysikalske former. Meget uventet er både det tørre pulver og tabletten umiddelbart suspenderbar i mindre mengder vandige systemer enn det tidligere var mulig, innbefattet menneskespytt, og når de svelges kan de frembringe de samme fordelaktige kliniske og farmakologiske resultater som er beskrevet ovenfor. Hvis flytende suspensjoner fremstilt i henhold til oppfinnelsen skulle komme til å tørke ut, enten delvis eller totalt, kan dessuten øyeblikkelig resuspendering til den opprinnelige tilstand lett oppnås bare ved å tilsette små mengder vann. Det er ingen uønskede bivirkninger etter at produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er svelget, selv når de tas i overskudd, i motsetning til de mange og varierte uønskede bivirkninger, så som forstoppelse og diaré, som vanligvis er knyttet til tidligere kjente pro-
dukter.
De vandige suspensjonsformer for de nye anti-syre-preparater er stabile suspensjoner ettersom de ikke viser noen vesentlig avsetning eller separering. Dessuten beholder preparatene sin evne til å redispergeres lett i tilfelle av noen avsetning. Anti-syre-preparatene i form av vandige suspensjoner oppviser den uvanlige egenskap at de har en hoy fluiditet; d.v.s. de har en markert flyteevne og lav viskositet, i forhold til den hoye torrstoff konsentrasjon i et slikt vandig suspensjonssystem. De hoye anti-syre-torrstoff konsentrasjoner og syrebindende evne er mange-dobbelt av hva som er oppnåelig i enkle vandige systemer som er fremstilt i fravær av gelatineringsmidlene som anvendes i henhold til oppfinnelsen.
De torre pulver eller korn som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, kan lagres nesten ubegrenset og er rekonstitu-erbare når som helst ved tilsetning av små mengder vann og minimal omroring. Dessuten kan det torre pulver tas oralt ettersom umiddelbar rekonstituering til flytende konsistens, velsmakende og lett svelgbar, oppnås med en minimal mengde oralt dannet spytt sammenlignet med den sandaktige og torre smak og manglende velsmakenhet for de tidligere kjente faste produkter. Tablettformen, fremstilt ved sammenpresning av pulveret til en tablett, har de samme fordeler som pulveret når tablettene tas oralt, men har ytterligere den fordel at de opptar mindre plass når de bæres av pasienten. Både pulver- og tablettformene for de nye anti-syre-preparater har de samme fordeler og terapeutisk anvendelighet som i vandige suspensjonsformer når de inntas for å lindre forstyrrelser og sykdommer i det gastro-intestinale system.
Oppfinnelsen omfatter således fremstilling av både faste og flytende former for preparatet. Når betegnelsen "fast" anvendes, skal den forstås å omfatte pulveret, korn, kaker, sammenpressede tabletter og andre faste fysikalske former.
For fremstilling av preparatene kan anvendes ren hvilken som helst farmasøytisk akseptabel anti-syrebestanddel eller grup-pe av anti-syrebestanddeler som kan virke som et anti-syremiddel i det gastro-intestinale system og som oppfyller betingelsene ifolge fosfat-gelatineringsproven som er beskrevet i det folgende. Eksempler på slike anti-syreforbindelser er kalsiumkarbonat, aluminiumhydroksyd, magnesiumhydroksyd, magnesium-aluminiuratrisili-kat, vismut-subkarbonat, vismuthydroksyd og magnesiumkarbonat. Andre illustrerende eksempler på aktive anti-syremidler som kan anvendes ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, er de som er angitt i "Antacids" Brody og Bachrach, Amer, J. Diges. Dis. 4: 435-460 (1959), idet man ved valg av middel tar i betraktning betingelsene ifolge f osf at-gelatineringsproven. Gelatineringstnid-lene som anvendes i henhold til oppfinnelsen, er vanligvis vann-dispergerbare, kolloidale salter av anioniske eter- og/eller esterderivater av lavpolymere av monosakkarider, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, natriumdekstransulfat, nedbrutt karagenin, mepersulfat (Na salt av sulfatert polygalakturonsyre-metyl-ester-metylglykosid), heparin (Svovelsyreester av mukoitin - et glykoprotein), natriumlignosulfater, natriumcellulosesulfat, natriumsulfoetylcellulose, natriumcelluloseacetatsulfat, natrium-kondroitinsulf at. Det foretrekkes at 2/i-ige vandige oppløsninger av midlene som anvendes i henhold til oppfinnelsen, har en viskositet på ikke mer enn ca. 100 centipoises ved 25°C. U.S. patent 3,236,735 beskriver i detalj gelatineringsmidlene som er nyttige ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. Det skal legges merke til at midler som har en hoyere viskositet enn 100 centipoises i en 27.-ig vandig opplosning ved 25°G, kan anvendes. Bruk-en av gelatineringsmidler med hoyere viskositet begrenses imidlertid av deres evne til å være effektive i preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, når gelatineringen undersokes ved fosfat-gelatineringsproven som her er beskrevet. Nedbrutt karagenin er et foretrukket gelatineringsmiddel. Kommersiell karagenin er et naturlig forekommende, sulfatert polysakkarid fra marine alger, det har lav toksisitet og er stabilt, billig og lett tilgjengelig. Nedbrutt karagenin danner vandige opplosninger med redusert viskositet sammenlignet med det kommersielle produkt. U.S. pratent
3,175,942 som angår anti-syreblandinger i hvilke anti-syrebestanddelen er tilstede i de lave konsentrasjoner som normalt er benyttet i de tidligere kjente preparater, og omtaler bruk av nedbrutt karagenin i høye konsentrasjoner som et anti-pepshmiddel, er et eksempel på fremstilling av nedbrutt karagenin. Et hvert av gelatineringsmidlene kan anvendes alene eller i kombinasjon.
Anti-syreforbindelsene som anvendes ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, kan brukes enkeltvis eller i grupper.
En kombinasjon av mer enn en anti-syreforbindelse i et preparat gir ikke bare et forbedret preparat, fra et klinisk synspunkt, men kan også resultere i øket fluiditet og kan lette innføring av ariti-syremidler som ellers er vanskelige å suspendere. Det er funnet at i visse preparater vil gelatineringsmidlene.som anvendes i .henhold til oppfinnelsen, øke den totale tørrstoffkonsentrasjon av de kom--binerte anti-syreforbindelser sammenlignet medden konsentrasjon som oppnås med hver forbindelse i kombinasjon med det samme gelatineringsmiddel alene. Når anti-syre-preparatene inneholder mer enn en anti-syrebestanddel, er vanligvis en tilstede i en dominerende mengde. Det foretrekkes at det som anti-syremiddel anvendes en blanding bestående av 55-80% kalsiumkarbonat, 15-30% aluminiumhydroksyd" og 5-20% magnesiumhydroksyd, og at det som viskositetsrégulerende gelatineringsmiddel anvendes 1-3 vekt% natriumkarrageeriin, basert på den samlede vekt av anti-syremidlet og gelatingeringsmidlet'som tilsettes.
På grunn av den forskjellige grad av gelatineringsevrie
for hvert gelatineringsmiddel vil deri mengde som er nødvendig å tilsette til et hvert særlig ariti-syre-preparat for å oppnå den ønskede gelatingeringsévne, variere avhengig av det anvendte gelatineringsmiddel. Likeledes kari kombinasjoner av gelatineringsmidler anvéndes i et preparat, meri slike kombinasjoner står ikke nødvendigvis i direkte forhold til den mengde som eir nødvendig for hvert gelatineringsmiddel anvendt alene, ettersom det i noen tilfeller kan være en kombinert gunstig virkning slik at det kreves en mindre total mengde av kombinerte gelatirieringsmidlér enn man Ville vente på grunnlag av den mengde som ér nødvendig når hvert middel anvendes alene. Likeledes krever hver anti-syref orbindelse" en forskjellig mengde gelatineringsmiddel for å danne et nyttig produkt, i tillegg kan forskjellige fysikalske former og/eliér fremstillingsmåter for en gitt anti-syreforbindelse forårsake en variasjon av den mengde gelatineringsmiddel som er nødvendig for å være effektiv ved fremstilling av preparatene i henhold'til'~oppfinrielséri. På grunn av disse variable faktorer
kan den mengde gelatineringsmiddel som er nødvendig for et hvert
enkelt preparat, best bestemmes ved anvendelse av fosfatgelati-neringsproven, som er mer fullstendig beskrevet i det folgende. Det skal legges merke til at for noen anti-syreforbindelser kan visse partikkelstorrelsér, fysikalske former eller fremstillingsmåter påvirke effektiviteten av produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i en slik grad at liten eller ingen virkning kan påvises ved fosfat-gelatineringsproven. Ved valg av de passende fysikalske egenskaper for hvert anti-syremiddel som skal anvendes, må disse tas i betraktning, men de kan bestemmes ved fosfat-gelatineringsproven.
Det antas at den virkning som gelatineringsmidlene har, omfatter en selektiv adsorpsjon av disse midler på overflaten av
de suspenderte anti-syrepartikler som derved får en forhoyet elek-tronegativ ladning sammenlignet med sin tidligere tilstand. Denne okede elektronegative ladning medforer en rekke onskelige forand-ringer og egenskaper for produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen. For det forste resulterer dette i et redusert vannbehov for piref erensiert adsorpsjon på og fukting av partiklene av anti-syremidlet i vandig suspensjon, som igjen tillater at flere partikler kan suspenderes i en gitt mengde vann. En forholdsvis hoy konsentrasjon av aktive anti-syrebestanddeler oppnås derved med hoy fluiditet og lav viskositet. Ved nøytralisering av disse elektronegative ladninger med positivt ladete gastro-intestinale slim og sekresjoner, får man en reversering av denne prosess og et oket vannbehov for partiklene, og det finner således sted en fortykning, og man får en gel-lignende konsistens. Når betegnelsen "gelatinering" benyttes her, henviser den således til ut-vikling av slik fortykning og gel-lignende konsistens som vises ved "fosfat-gelatineringsproven" som skal beskrives i det folgende. Denne gelatinering anbringer et høykonsentrert anti-syre-preparat med meget tykkere konsistens i den ovre del av det gastro-intestinale system, i en langt storre grad enn hva som kan oppnås ved normal.oral inntakelse av et hvert annet anti-syre-preparat. For det annet er det på grunn av den.hoye elektronegative ladning på de aktive anti-syrepartikler og den motvirkende elektropositive ladning på de gastro-intestinale slim, sekresjoner (f.eks. blodserum) og syke deler av det gastro-intestinale system, en sterk selektiv tiltrekning til slimet, områder med syke vegger og sår. Begge disse virkninger resulterer i at anti-syremidlet klebes til slimet og de syke vegger. Fordi det er et markert lavt forhold mellom kolloidale tilsetningsstoffer og ak-
tive anti-syrebestanddeler, kan de aktive anti-syrebestanddeler for det tredje raskt og lett blandes med syren i maven, og ettersom syren utskilles ved slimhinnene og i nærheten av disse, kan rask kjemisk noytralisasjon finne sted. Selv om den terapeutiske effektivitet av preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ikke er avhengig av nøyaktigheten av disse postul-erte mekanismer, antas at det er det ovennevnte handlingsforlop og egenskapene for anti-syre-preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen som tillater hurtig begynnende virkning, klebing til slimhinnene og syke områder og den påfolgende langvarige virkning av anti-syremidlet, som på grunn av klebende adhesjon ikke vaskes ut av maven ved mave-peristaltikk.
På grunn av denne gelstruktur og konsistens oppnås en langvarig anti-syrevirkning som et resultat av redusert bortvasking ved mave-peristaltikk. Dessuten er det vanskeligere for denne gelstruktur å bli fortynnet av mave-sekresjoner.
Produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, som
har et hoyt innhold av aktive anti-syrebestanddeler, kan anvendes i mindre volummengder for å nbytralisere en ekvivalent mengde syre enn de mengder som hittil kunne anvendes. Dannelsen av gelstruktur og okende viskositet av produktene i det gastro-intestinale system forlenger anti-syrevirkningen og reduserer således administreringshyppigheten. Dette skyldes redusert bortvasking og mer klebende adhesjon til maveveggene.
Et eksempel på de vesentlige bestanddeler i et typisk anti-syre-preparat fremstilt i henhold til oppfinnelsen er (% vekt/vekt): kalsiumkarbonat 65,6, aluminiumhydroksyd 20,2, magnesiumhydroksyd 12,1 og natriumkaragenin 2,1. Når 38 gram av dette blandingspreparat dispergeres i 62 ml vann, får man en flytende suspensjon som blandet med 5 ml av fosfatopplosningen (definert i det folgende) straks omdannes fra en flytende suspensjon til en pasta.
I fravær av gelatineringsmidlene som anvendes i henhold til oppfinnelsen, er det ikke mulig å oppnå en hoy konsentrasjon av anti-syre-faststoffer samtidig med en lettflytende anti-syre-suspensjon. I den typiske anti-syreblanding som er beskrevet ovenfor, under anvendelse av et enkelt vandig system ut-en noe gelatineringsmiddel, vil f.eks. den maksimale torrstoff-konsentrasjon som kan oppnås for å gi omtrentlig like flyte-egenskaper, ikke være hoyere enn ca. 257», i motsetning til 38% vekt/vekt torrstoffer i anti-syre-preparatet beskrevet ovenfor. Dessuten vil tilsetning av 5 ml fosfatopplosning til denne enkle vandige suspensjon resultere i enten ingen forandring i konsistens eller en mer flytende konsistens på grunn av en fortynn-ingsvirkning. Ved disse torrstoffkonsentrasjoner i enkle vandige suspensjoner vil det i produktet skje en avsetning, og det vil ha en tendens til sammenbakning. Produktet krever således tilsetning av ytterligere viskositetsokende tilsetningsstoffer for å opprettholdes som et suspendert system.
De tidligere kjente anti-syre-suspensjoner står således i sterk motsetning til de som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, i hvilke den suspenderende evne skyldes den hoye konsentrasjon av selve anti-syremidlet og ikke viskositetsfrem-bringende midler uten anti-syrevirkning.
I tillegg til å inneholde de aktive anti-syre- og gelatineringsmiddel-bestanddeler kan de ferdige anti-syre-preparater fremstilt i henhold til oppfinnelsen inneholde de vanlige farmasøytiske tilsetningsmidler så som smakstoffer, søtnings-stoffer, farvemidler og i visse tilfeller oppbygningsmidler så som bentonit og metylcellulose. Eksempler på disse ikke-aktive bestanddeler er sorbitol eller mannitol og andre ugiftige, fler-verdige alkoholer så som polypropylenglykol, som har den gunstige virkning at den gjbr suspensjonen sot og mer velsmakende for oral administrering. De ferdiglagete anti-syre-preparater kan også som en del av de aktive anti-syrebestanddeler inneholde andre anti-syremidler så som samutfelt aluminiumhydroksyd-magnesiumkarbonat, samutfelt aluminiumhydroksyd-magnesiumhydroksyd, magnesiumtrisilikat, natriumbikarbonat, basisk aluminiumamino-acetat eller aluminiumglycinat, og ionebytterharpikser.
Den optimale konsentrasjon for et hvert av tilsetnings-stoffene er i vesentlig grad avhengig av arten og mengdeforhold-ene av de andre tilsetningsstoffer som er tilstede i suspensjonen. Den kan også variere noe med de fysikalske egenskaper (så som partikkelstorrelse og egenvekt) for det anvendte anti-syre-middel. De optimale konsentrasjoner av de vanlige tilsetningsstoffer er imidlertid generelt vesentlig lavere enn når disse samme stoffer har vært anvendt tidligere, delvis på grunn av deres bkede effektivitet i nærvær av hoyere konsentrasjoner av aktivt anti-syremiddel og lavere innhold av vann i vandige systemer.
Egnede konsentrasjoner av gelatineringsmidlene som anvendes i henhold til oppfinnelsen, er de som dispergerer anti-syremidlet raskt og lett for å gi en lettflytende, lavviskos vandig suspensjon som i kontakt med slim i maven danner en fortykket eller gel-lignende fysikalsk konsistens som angitt ovenfor. Generelt kan man anvende en mindre mengde gelatineringsmiddel og en hovedmengde av et anti-syremiddel, d.v.s. et vektforhold på mindre enn 1:1 for gelatineringsmiddel til anti-syremiddel. Et forhold på minst ca. 0,0008 gram gelatineringsmiddel pr. gram anti-syremiddel i preparatet er tilstrekkelig. Det foretrekkes å anvende et forhold fra 0,005 til 0,05. Dette er i det' fblgende omtalt som "gelatineringsmiddél/anti-syremiddel-forhold". Den mengde gelatineringsmiddel "som er nbdvendig for å være effektiv i ethvert særskilt ariti-syre-preparat, er imidlertid avhengig av de spesielle anti-syrebestanddeler og det spesielle gelatineringsmiddel som anvendes, som angitt ovenfor.- Mengden kan bestemmes ved anvendelse av fosfat-gelatineringsproven som er beskrevet i det fblgende.
Det er funnet at en opplbsning fremstilt ved opplbsning av 41,6 gram isa^PG^-lZ^O og 55,3 gram NaH2PO^«H20 og omtrentlig 25 ml varmt, destillert vann, op fortynning av den resulterende opplbsning til 100 ml, kan anvendes istedenfor mave-slim for å demonstrere in vitro gelatineringen av produktet fremstilt i henhold til oppfinnelsen. 7ed sammenligning av prover fra pasienter er det funnet at bruk av én slik fosfatopplosning gir overens-stemmelse med den gelatinering som finner sted når anti-syre-suspensjonene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kommer.i kontakt med maveslim in vivo. Ved utfbrelse av denne prove, så vel som ved anvendelse av produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er vannmengden i det vandige system ikke kritisk. På bakgrunn av det foregående fremgår imidlertid at den totale konsentrasjon av anti-syre-tbrrstoff er i suspensjonen fremstilt i henhold til oppfinnelsen må være hoyere enn den konsentrasjon som oppnås i et enkelt vandig system under anvendelse av de samme anti-syremiddelforhold uten anvendelse av gelatineringsmidler, ved lik viskositet for suspensjonene som sammenlignes. De beste resultater oppnås med frisk fosfatopplosning. Betegnelsen "fosfatopplosning" som her anvendt, skal forstås å bety den ovenfor beskrevne opplbsning. Omsetning av anti-syre-preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i vandig suspensjon med fosfatopplbsningen er her omtalt som "fosfat-gelatineringsprbven".
For en positiv fosfat-gelatineringsprbve må således tre betingelser oppfylles: (1) preparatet må inneholde en hovedmengde anti-syremiddelog en mindre mengde gelatineringsmiddel; (2) preparatet, når det er i vandig suspensjon, må inneholde en hoyere total konsentrasjon av anti-syre-torrstoff er enn h<y>a som kan oppnås i et enkelt vandig system ved samme viskositet, og (3) ved tilsetning av fosfatopplosningen som ovenfor definert, til preparatet som oppfyller betingelsene 1 og 2 og inneholder gelatineringsmidlene i.vandig suspensjon, oppnås en okning i viskositet.
Ettersom slimkonsentrasjonen i gastro-intestinale sekresjoner varierer fra pasient til pasient, og også fordi den relative reaktivitet (evne til å forårsake gelatinering med produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen) for gastro-intestinalt slim og andre gastro-intestinale sekresjoner varierer fra pasient til pasient med hensyn til gelatineringsevne, anvendes fosfat-gelatineringsproven som en standardiseringsmetode for gelatiner-ingsevnen for produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Selv om slimkonsentrasjonen i gastro-intestinale sekresjoner og gelatinerings-reaktivitetsevnen varierer fra pasient til pasient, vil sekresjonene og slim fra alle pasienter være tilstrekkelig re-aktive til å dra nytte av produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen.
Fosfat-gelatineringsprbven er derfor i hovedsaken en titrering til minst det punkt ved hvilket en målbar okning i fysikalsk konsistens, (fortykning eller semigelrdannelse) finner sted. Ettersom forskjellige anti-syreforbindelser eller kombinasjoner av forbindelser, så vel som forskjeller i deres fysikalske storrelse eller deres fremstillingsmåter, krever forskjellige mengder av gelatineringsmidler i forhold til mengden av anti-syre-middel som anvendes for å gi effektive produkter, er forskjellige relative mengder av fosfatopplosning nodvendig for å frembringe gelatinering ved fosfat-gelatineringsproven, når forskjellige anti-syre-preparater sammenlignes. Ettersom forskjellige gelatineringsmidler må anvendes i forskjellige mengder, avhengig av hvilket gelatineringsmiddel eller kombinasjon av gelatineringsmidler som anvendes i et gitt preparat, vil på tilsvarende måte igjen den relative mengde fosfatopplosning som er nodvendig for å frembringe gelatinering ved fosfat-gelatineringsproven, variere alt etter det anvendte gelatineringsmiddel.
De gunstigste produkter oppnås når den mengde gelatineringsmiddel som settes til preparatet, er den som ved en fosfat-gelatineringsprove som ligner på reaksjonen med gastro-intestinalt slim, ikke danner gelatinering i munnen eller ovre del av'spiseroret, men som danner gelatinering under dette området.
Ved en utforelsesform for fremgangsmåten dispergeres alle de kolloidale bestanddeler i vann. Til denne dispersjon settes eventuelle krystalloide tilsetningsstoffer. Når disse er godt dispergert eller opplost, tilsettes de aktive anti-syre-bestanddeler i form av korn, pulver eller pasta langsomt under omroring eller rysting, inntil man har fått en jevn, homogen suspensjon. Smaksstoffer og andre hjelpstoffer tilsettes deretter under kontinuerlig omroring inntil de er jevnt dispergert i suspensjonen. Suspensjonen kan deretter males ved kraftig roring, homogenisering eller kulemaling i henhold til kjente metoder.
Den resulterende suspensjon kan deretter torres i luft for å gi
et pulverprodukt eller en pasta som kan presses til tabletter under anvendelse av vanlige metoder. Pulverproduktene kan også holdes i den tilstand for å bli rehydratisert når man måtte onske det. En pasta som ligner på den man får ved lufttorring av den ovennevnte suspensjon, kan fremstilles direkte ved anvendelse av en mindre mengde vann i den opprinnelige blanding. Selv om de ovenfor beskrevne utforelsesformer er effektive, representerer de ikke de eneste metoder for utforelse av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. Andre metoder vil fremgå av eksemplene.
Preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan også inneholde andre terapeutiske stoffer så s6m anti-spasmodika, som f.eks. dicyklomin-hydroklorid eller atropinsulfat, stemnings-modifiserende midler, som f.eks. sedativer, beroligende midler eller anti-depresjonsmidler, og lokalbedovelsesmidler, f.eks. xylokaein.
Preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er nyttige til behandling av gastro-intestinale forstyrrelser hos mennesker og dyr. Illustrerende eksempler på slike forstyrrelser er mavesår, sår på tolvfingertarmen, mavekatar, for hoyt saltsyre-innhold, spiserorkatar og andre former for forddyelsesbesvær. De administreres generelt til pasienten oralt. Doseringsformen kan være en vandig suspensjon eller et fast stoff, innbefattet pulveret, korn, sammenpressede tabletter eller andre fysikalske former. Dosene av preparatene vil variere avhengig av de enkelte anti-syrekomponenter deri. Generelt kan den terapeutiske dose best bestemmes ved forholdet mellom syreopptakende evne for preparatet sammenlignet med kjente anti-syremidler. Typiske doseringer er angitt i de folgende eksempler.
De folgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere. Hvis ikke annet er angitt, gjelder folgende for de data som er angitt i eksemplene.: (1) Viskositetsdata ble bestemt ved hjelp av et Brookfi-eld tfiscometer hodel'LVT, under-anvendelse av en spindel nr. 2 eller 3, alt etter viskositetsområdét for. proven, og ved det hoy-est mulig antall omdreininger pr. minutt for det viskositetsområdét og spindelen, hvis ikke annet er angitt. Data ér angitt i centipoises (eps) ved 25°C. (2) Prosentdeler er vekt/vekt (prosent vekt/vekt).
Eksempel 1 illustrerer fremstilling av ét typisk flytende preparat.
Eksempel 1
iNiatriumkarageninet blé omhyggelig dispergert i 10 deler vann, og metylcellulosen ble omhyggelig dispergert i én annen porsjon på^i^ler vann. Metyl- og propylparabenet blé opplost i det gjenværende vann. Disse tre oppløsninger ble deretter blandet, og sorbitol, mannitol, propylenglykol og kalsiumsukaryl ble opplost i det vandige system. Under forsiktig omroring med en ro-terende rorér ble kalsiumkarbonat drysset ned i vannet, og omror-ingen ble fortsatt til alt var omhyggelig dispergert. Aluminium-hydroksydét ble deretter tilsatt på samme måte som kalsiumkarbo-natet, fulgt av magnesiumhydroksydet. Etter at den jevne, homo-gene suspensjon var oppnådd, ble hele suspensjonen fort gjennom en kolloidmolle. Peppermynte-smakstoff et ble deretter tilsatt og omhyggelig blandet inn i suspensjonen under omroring.
Den resulterende suspensjon var stabil med minimal ut-felling etter henstand i en lukket flaske i 6 måneder. Det mini-male bunnfall ble straks redispergert ved to rystinger av flask-en.
Den resulterende suspensjon hadde en jevn, flytende konsistens med en målt viskositet på 250 eps. Ved progressiv tilsetning av fosfatopplosningen beskrevet ovenfor til 100 gram av denne suspensjon, oket viskositeten progressivt til 2300 eps.
ved tilsetning av 2 ml fosfatopplosning og deretter til en pasta med en viskositet på 17,000 eps. ved en total tilsetning på 7 ml fosfatopplosning.
Ved undersøkelse av syreopptakende kapasitet ved ti-treringsmetoden U.S.P. XVI nøytraliserer suspensjonen 9,239 kv/ gram og 57,403 mek/teskje.
Anvendt til behandling av pasienter i en dose på en teskje f ull, begynte' virkningen raskt etter,1 - 3 minutter med en varig klinisk.virkning på 60 minutter. Gastroskopisk observa-sjon^60 minutter etter:administreringen viste små flekker av ; anti-syre-preparat som fremdeles hang fast på slimhinnen. Hos pasienter med mavesår kunne anti-syre-preparatet sees nær sårets kjerne, ph-verdien i maven ble holdt i området 2,5-5 med denne dose og tidsintervall. Slike resultater er tidligere ikke beskrevet for noen kjente anti-syre-preparater.
Den anbefalte dose for denne anti-syre-suspensjon er
en teskje fire ganger daglig eller etter behov.
eksempel II
Ved anvendelse av fremgangsmåten ifolge eksempel 1,
ble en lignende suspensjon laget, og deretter lufttorcet til et fint, flakformig pulver ved å påfore væskesuspensjonen som et belegg på en glassplate i en tykkelse på 0,075 mm, og etter at det hadde torket, ble det skrapt av for å danne et pulver.
Da 48 gram av dette pulveret ble blandet med 52 ml
vann og ristet i 5 sekunder, skjedde straks en redispergering til en suspensjon som var identisk med den opprinnelige og ga et tilnærmet identisk resultat ved fosfat-gelatineringsproven, terapeutiske prover, syrebindende evne og lagringsstabilitet.
Da 3 gram av dette pulver ble tatt oralt i torr tilstand, opploste pulveret seg raskt i orale sekresjoner og var lett å svelge. Terapeutiske resultater oppnådd ved å ta dette pulver i en dose på 3 gram fire ganger daglig, var nesten identisk med de resultater man fikk med den opprinnelige flytende suspensjon tatt i en mengde på en teskje fire ganger daglig. Slik dehydratisering og deretter rehydratisering av anti-syre-suspensjoner antas å være ny. Likeledes er direkte oral inntakelse av torre anti-syrepulvere ny. De store mengder spytt som var nodvendig for å dispergere andre anti-syrepulvere tilstrekkelig til at de kunne svelges, gjorde det meget vanskelig å svelge dem.
Den lite velsmakende, pastaaktige konsistens av de tidligere kjente pulvere er også helt utilfredsstillende for pasienten.
Eksempel III
Det torre pulverformige anti-syre-preparat fremstilt
som i eksempel II ble anvendt til fremstilling av tabletter. Da 100 gram av det ovennevnte pulver ble fuktet lett med 20 ml vann, fikk man et noe klebrig pulver. Dette ble laget til tablettform ved å presse to gram av det fuktede pulver til tablett og la tabletten torre i luft. Disse tabletter hadde god klebeevne og hang sammen selv ved moderat -traumatisk mishandling. Når de ble tatt oralt i en dose på to tabletter fire ganger daglig ellar etter behov, var den kliniske effektivitet like god eller bedr*
enn den som ble oppnådd med den opprinnelige flytende suspensjon fra eksempel I når denne ble tatt i en dose på en teskje fire ganger daglig. Disse tabletter opploste seg lett i munnen med en meget glatt, behagelig ikke-sandaktig smak, og den høykonsent-rerte suspensjon som ble dannet med spyttet nesten øyeblikkelig, var lett å svelge.
To tabletter opplost i 3,5 ml vann ga en flytende suspensjon, og ved tilsetning av 0,25 ml (5 dråper) fosfatopplosning ble suspensjonen omdannet til en pasta.
Fysikalske former som kuler, terninger eller andre uvanlige former kan lett lages ved å fremstille en kittlignende pasta ved å blande 100 gram tort pulver med 30 ml vann. Denne pasta kan ekstruderes til den onskede form og lufttorres. F.eks. ble det av den ovennevnte pasta dannet små terninger og kuler som hver inneholdt 3 gram pasta, som etter tbrring ga 1 gram tort anti-syre-preparat. Slike sukkertoylignende fysikalske former opploses i munnen på samme måte som tablettformene og var like effektive når de ble tatt i likeverdige vektmengder (f.eks. var tre 1-grams terninger omtrentlig like effektive som to tabletter beskrevet ovenfor).
Tabletter er også laget ved i og for seg kjente metoder som omfatter at alle ikke-vandige bestanddeler fra eksempel I blandes i et homogent, noe fuktet pulver inneholdende pulverform-ig sukker som et fortynningsmiddel, og pulveret sammenpresses til 1,5 gram tabletter inneholdende ca. 0,8 gram aktive anti-syrebestanddeler. Tatt oralt i en dose på tre tabletter fire ganger daglig eller etter behov var den kliniske effektivitet omtrentlig den samme som ble oppnådd med produktet fra eksempel I.
De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere under anvendelse av en rekke forskjellige anti-syremidler og gelatineringsmidler. Preparatene er flytende suspensjoner fremstilt ved tilsetning av gelatineringsmidlet og hjelpestoffer til vann og omroring inntil alt er dispergert eller opplost. Til denne blanding settes deretter anti-syrebestanddelen under omroring inntil man får en homogen suspensjon.
Eksempel IV
Dette eksempel viser at ved et gelatineringsmiddel/ anti-syremiddel-forhold på 0,U214 får man en flytende konsistens på grensen av det onskelige (opprinnelig viskositet), men når forholdet for dette særlige anti-syremiddel okes ved tilsetning av mer gelatineringsmiddel til et forhold på 0,0271, får man en mer flytende og onskelig konsistens. Anvendelse av fosfat-gelatineringsproven viser ingen gelatineringsvirkning hos kontrollen, men frembringer en markert okning i Konsistens hos anti-syre-pre-oaratet til en semigel.
Som vist ved dette eksempel krever dette spesielle anti-syremiddel et meget lavt gelatineringsmiddel/anti-syremiddel-forhold på 0,00106 og gir alikevel en positiv fosfat-gelatineringsprove og effektivitet.
Eksempel VI
Selv om dette anti-syremiddel har den samme kjemiske struktur, krever det et hoyere gelatineringsmiddel/anti-syremiddel-forhold på 0,00333 enn i eksempel V. Dette eksempel sammenlignet med eksempel V hvor anti-syremiddel-pårtikkelstorrelsen er storre, viser at ettersom partikkelstorrelsen reduseres oker den mengde gelatineringsmiddel som er nodvendig for en positiv gelatineringsprove og effektivitet, og den totale mengde anti-syre-torrstoffer som kan oppnås, synker.
Dette eksempel viser at tilsetning av gelatineringsmiddel til et anti-syremiddel ikke bare reduserer viskositeten av vandige systemer, men det skjer også en reduksjon av tiksotropi-graden (d.v.s. oket viskositet med redusert skjærhastighet). En positiv fosfat-gelatineringsprove viser at det skjer en rever - sjon til den opprinnelige, mer tiksotrope, gel-lignende konsistens som man onsker og venter in vivo.
Eksempel VIII
Kontrollen var en pastaaktig masse, mens preparatet var en lettflytende suspensjon. Ved tilsetning av 5 ml fosfatopplosning til hver antok preparatet en pastaaktig konsistens i likhet med kontrollen. Kontrollen ble uforandret ved tilsetning av fosfatopplosningen.
Tilnærmet like resultater oppnås når det i preparatet istedenfor 0,8% vekt/vekt nedbrutt karagenin anvendes 0,6M heparin, 1,0% natriumkarboksymetylhydroksyetylcellulose, 0,97."natriumcellulosesulfat, 1,07. natriumsulfoetylcellulose, 1,07. natriumcelluloseacetatsulfat eller 0,8% natriumkondroitinsulfat.
Eksempel IX
Dette eksempel viser et hoyt gelatineringsmiddel/anti-syremiddel-forhold på 0,0233 (f.eks. 22 ganger hoyere enn forholdet på 0,00106 i eksempel V), og den positive fosfat-gelatineringsprove viser omdannelse til en meget tykkere konsistens enn den opprinnelige konsistens av kontrollen.
Forklaringer tLl tabellen:
(a) Alle preparater og tilsetninger angitt ovenfor er basert på
en 100 gram prøve av anti-syremiddel-systemet.
(b) Kontrollpreparat - bare vann tilsatt for å oppveie fortynnings-virkningen av gelatineringsmiddel. (1) Natriumsalt av sulfatert polygalakturonsyre-metylester-metylglykosid.
(2) Vannoppløselig lignosulfat, Marathon Division of American
Can Co.
(3) Natriumkarboksymetylcellulose, U.S.P., substitusjonsgrad 0,65 - 0,85, og 2% viskositet mindre enn 18 eps.
(4) Se eksempel I.
(5) Se eksempel VII.
Eksemplene angitt i denne tabell viser den varierende grad av forbedret flytende konsistens som oppnås i det samme anti-syre-preparat når hvert gelatineringsmiddel tilsettes i det samme gelatingeringsmiddel/anti-syremiddel-forhold. En positiv fosfat-gelatineringsprøve ble oppnådd med hvert preparat inneholdende et gelatingeringsmiddel, og fortykningsgråden var omtrentlig den samme for hver.
Dette eksempel viser at i et anti-syre-preparat inneholdende mer enn en aktiv anti-syrebestanddel vil en forandring i forholdet mellom de enkelte syrebestanddeler, selv om den totale mengde anti-syrebestanddeler er den samme i en vandig suspensjon, forandre det gelatineringsmiddel/anti-syremiddel-forhold som er nodvendig for å oppnå den samme grad av flytende konsistens for gelatineringen. Ved fosfat-gelatineringsproven får man imidlertid tilnærmet lik gelatineringsgrad.
Eksempel XII
Dette preparat er en lettflytende suspensjon med nesten lik konsistens som preparatet ifblge eksempel VIII. Ved tilsetning av 5 ml fosfatopplosning til dette prepara^ får man en pastaaktig konsistens som er lik den man får med preparatet ifolge eksempel VIII, når en lik mengde fosfatopplosning tilsettes .
Eksempel XIII
Dette eksempel viser de uventede resultater som kan forekomme Ved blanding av forskjellige anti-syrebestanddeler i et anti-syre-preparat. Den delvise erstatning av det primære anti-syremiddel med en liten mengde av et anti-syremiddel hvis maksi-malt oppnåelige konsentrasjon i suspensjon er mindre enn for det primære, vil som vist i eksemplet resultere i en lavere viskositet enn for det samme primære anti-syremiddel alene,ved ytterligere erstatning i det samme preparat vil imidlertid dette se-kundære anti-syremiddel forårsake en okning i preparatets viskositet selv om gelatineringsmiddel/anti-syremiddel-forholdet hele tiden holdes konstant.
Eksempel XIV
Kontrollen hadde konsistens som en meget tykk pasta, mens preparatet var en lettflytende suspensjon. Ved tilsetning av 3 ml fosfatopplosning til begge blandinger fant det ikke sted noen vesentlig forandring i kontrollen, men preparatet ble straks omdannet til en tykk pasta.
Eksempel XV
Kontrollblandingen er en tykk pasta, mens preparatet var en noe tiksotropisk, floteaktig, flytende suspensjon^ Ved tilsetning av 3 ml fosfatopplosning til begge blandingene fant det ikke sted noen vesentlig forandring i kontrollens pastaaktige konsistens, men preparatet ble omdannet til en pasta som lignet på kontrollen.
Ved å folge fremgangsmåten ifolge eksempel I, med den unntakelse at magnesiumkarbonat og/eller aluminiumhydroksyd er-stattes med et eller flere av de folgende anti-syremidler i varierende mengder, som kan velges ved bestemmelse av passende gelatineringsmiddel/anti-syremiddel-f orhold og fosfat-gelatineringsproven, som vist i de foregående eksempler får man et effektivt anti-syre-preparat: natriumbikarbonat, aluminiumhydroksyd-magnesiumhydroksyd samutfelt, samutfelt aluminiumhydroksyd-magnesiumkarbonat, magnesiumtrisilikat, vismuthydroksyd, basisk aluminium-aminoacetat eller aluminiumglycinat.
Det skal forstås at for å fremstille særlige preparater kan passende hjelpestoffer som beskrevet ovenfor settes til preparatene ifolge eksempel IV - XV. De flytende suspensjoner ifolge disse eksempler kan også omdannes til eller lages i form av torrstoffer ved fremgangsmåten ifolge eksempel II og III.
Noen av anti-syremidlene som anvendes i henhold til
oppfinnelsen, har en tendens til å utvikle gel-dannelse ved langvarig henstand med eller uten innfort gelatineringsmiddel. Dette er en annen type gelatinering enn den som oppnås med fosfat-gelatineringsproven. De o<y>enfor omtalte midler, så som sorbitol, mannitol eller propylenglykol tjener et ytterligere formål ved at de hindrer denne type gelatinering under lagring i vandige suspensjoner.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av anti-syre-preparater med et høyt innhold av ariti-syre-midler, ved hvilken vann blandes med et basisk, uorganisk anti-syre-middel og minst ett farma-søytisk akseptabelt viskositetsreduserende gelatineringsmiddel som er et vanndispergerbart, kolloidalt, anbnisk salt av et eter-og/eller ester-derivat av en lavpolymer av et monosakkarid for dannelse av en suspensjon, og om ønsket avdampes vann fra den resulterende suspensjon for å danne et pulver eller en pasta, og om ønsket komprimeres pulveret eller pastaen til tabletter eller lignende faste preparater, karakterisert ved at vannet blandes med en større mengde anti-syre-middel og en mindre mengde gelatineringsmiddel, idet disses innbyrdes mengdeforhold beregnes på grunnlag av følgende kriterier a) en vandig suspensjon av preparatet med en viskositet på 300 eps. ved 25°C skal være i stand til å inneholde en større total konsentrasjon av faste anti-syre-midler enn den som vil oppnås når det ikke er tilsatt gelatineringsmiddel, og b) ved progressiv tilsetning av porsjoner på under 2 ml av en fosfatoppløsning til 100 ml av en vandig suspensjon av preparatet med flytende konsistens skal oppnås en økning av viskositeten i forhold til den opprinnelige viskositet av suspensjonen med flytende konsistens, idet fosfatoppløsningen er fremstilt ved å oppløse 41,6 g Na3P04< 12H20 og 55,3 g NaH2P04, H20 i ca. 25 ml varmt destillert vann og fortynne oppløsningen til 100 ml.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som anti-syremiddel anvendes en blanding bestående av 55-80% kalsiumkarbonat, 15-30% aluminiumhydroksyd og 5-20% magnesiumhydroksyd, og at det som viskositetsregulerende gelatineringsmiddel anvendes 1-3 vekt% natriumkarrageenin, basert på den samlede vekt av anti-syremidlet og gelatineringsmidlet som tilsettes.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US72217668A | 1968-04-18 | 1968-04-18 | |
US78572768A | 1968-12-20 | 1968-12-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO129077B true NO129077B (no) | 1974-02-25 |
Family
ID=27110553
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO1526/69A NO129077B (no) | 1968-04-18 | 1969-04-15 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS4621672B1 (no) |
AU (1) | AU438147B2 (no) |
BE (1) | BE731695A (no) |
CA (1) | CA959760A (no) |
CH (1) | CH536114A (no) |
DE (1) | DE1919802A1 (no) |
DK (1) | DK127269B (no) |
ES (1) | ES366173A1 (no) |
FI (1) | FI50831C (no) |
FR (1) | FR2007475A1 (no) |
GB (1) | GB1269987A (no) |
IL (1) | IL32020A (no) |
NL (1) | NL6906087A (no) |
NO (1) | NO129077B (no) |
SE (1) | SE388356B (no) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK154265B (da) * | 1979-07-09 | 1988-10-31 | Haessle Ab | Fremgangsmaade til stabilisering af en vandig mavesyreneutraliserende suspension |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1401257A (en) * | 1972-06-30 | 1975-07-16 | Miles Lab | Process for preparing a spray dried calcium carbonate composition |
GB1601833A (en) * | 1978-02-06 | 1981-11-04 | Wellcome Found | Antacid formulation |
SG72632A1 (en) * | 1985-04-18 | 2000-05-23 | Procter & Gamble | Treatment of non-ulcer dyspepsia with bismuth salts |
IT1215332B (it) * | 1987-01-12 | 1990-02-08 | Crinos Industria Farmaco | Composizione farmaceutica contenente sulglicotide per la terapia dell'ulcera gastrica |
DE3812378A1 (de) * | 1988-04-14 | 1989-10-26 | Theo Mertens | Mobile erntegutmahl- und -mischvorrichtung |
US4988679A (en) * | 1989-01-03 | 1991-01-29 | Leonard Chavkin | Liquid sustained release composition |
US4980175A (en) * | 1989-01-03 | 1990-12-25 | Leonard Chavkin | Liquid orally administrable compositions based on edible oils |
DE4305919A1 (de) * | 1993-02-26 | 1994-09-01 | Ruediger Potthoff | Transportsilo für Kunststoff-Granulat |
CN100400050C (zh) | 2002-02-04 | 2008-07-09 | 麦克尼尔-Ppc股份有限公司 | 用于治疗胃肠疾病的稳定药物组合物 |
CA2477964A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-12 | Medrx Co., Ltd. | Liquid matrix transforming its phase in living body and oral liquid preparation |
US20030232092A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-18 | Hasenmayer Donald L. | Liquid antacid compositions |
EP3137059B1 (en) | 2014-04-29 | 2018-05-23 | The Procter and Gamble Company | Method for making bismuth-containing liquid pharmaceutical suspensions |
CA2943422C (en) | 2014-04-29 | 2020-03-10 | The Procter & Gamble Company | Bismuth-containing liquid pharmaceutical suspensions |
CN114732828A (zh) * | 2022-04-27 | 2022-07-12 | 广西南宁百会药业集团有限公司 | 一种铝碳酸镁混悬液及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE621147A (no) * |
-
1969
- 1969-04-14 GB GB09070/69A patent/GB1269987A/en not_active Expired
- 1969-04-14 IL IL32020A patent/IL32020A/en unknown
- 1969-04-15 FI FI691089A patent/FI50831C/fi active
- 1969-04-15 NO NO1526/69A patent/NO129077B/no unknown
- 1969-04-16 CA CA048,813A patent/CA959760A/en not_active Expired
- 1969-04-16 AU AU53539/69A patent/AU438147B2/en not_active Expired
- 1969-04-17 ES ES366173A patent/ES366173A1/es not_active Expired
- 1969-04-17 DK DK209369AA patent/DK127269B/da unknown
- 1969-04-18 BE BE731695D patent/BE731695A/xx unknown
- 1969-04-18 FR FR6912182A patent/FR2007475A1/fr not_active Withdrawn
- 1969-04-18 CH CH593269A patent/CH536114A/fr not_active IP Right Cessation
- 1969-04-18 DE DE19691919802 patent/DE1919802A1/de not_active Ceased
- 1969-04-18 JP JP3015469A patent/JPS4621672B1/ja active Pending
- 1969-04-18 NL NL6906087A patent/NL6906087A/xx unknown
- 1969-04-18 SE SE6905549A patent/SE388356B/xx unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK154265B (da) * | 1979-07-09 | 1988-10-31 | Haessle Ab | Fremgangsmaade til stabilisering af en vandig mavesyreneutraliserende suspension |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2007475A1 (no) | 1970-01-09 |
DE1919802A1 (de) | 1969-11-06 |
CH536114A (fr) | 1973-04-30 |
DK127269B (da) | 1973-10-15 |
AU5353969A (en) | 1970-10-22 |
BE731695A (no) | 1969-10-20 |
CA959760A (en) | 1974-12-24 |
SE388356B (sv) | 1976-10-04 |
IL32020A0 (en) | 1969-06-25 |
IL32020A (en) | 1972-11-28 |
FI50831B (no) | 1976-04-30 |
NL6906087A (no) | 1969-10-21 |
JPS4621672B1 (no) | 1971-06-19 |
FI50831C (fi) | 1976-08-10 |
ES366173A1 (es) | 1971-04-01 |
GB1269987A (en) | 1972-04-12 |
AU438147B2 (en) | 1973-07-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO129077B (no) | ||
US5167965A (en) | Palatable cholestyramine granules, tablets and methods for preparation thereof | |
EP0278464A1 (en) | Cholestyramine composition and process for its preparation | |
JPH0535130B2 (no) | ||
US4181718A (en) | Polyanion-stabilized aluminum hydrogels | |
US3579634A (en) | Novel antacid compositions and methods for their administration | |
JPH06500576A (ja) | 制御解放ベラパミルタブレット | |
EP3184115B1 (en) | Oral compositions for the treatment of gastroesophageal reflux disease | |
US4704278A (en) | Fluidized magaldrate suspension | |
US3272704A (en) | Stable aluminum hydroxide-magnesium compound codried gel antacids and process of making the same | |
JPS61501916A (ja) | 制酸組成物 | |
US4465667A (en) | Process for the preparation of gastric acid neutralizing agents, gastric acid neutralizing agents, and a method for treating hyperacidity and disorders related thereto | |
EP0452416A1 (en) | LIQUID COMPOSITIONS BASED ON EDIBLE OILS FOR ORAL ADMINISTRATION. | |
US3326755A (en) | Alginate containing antacid compositions | |
KR100293045B1 (ko) | 팽창성설사제로서의무가당무수혼합셀룰로스에테르조성물 | |
WO2013111077A1 (en) | Pharmaceutical composition as a substance for antireflux antacid drug | |
DK167737B1 (da) | Vandig eller rehydratiserbar, antacid sammensaetning og fremgangsmaade til dens fremstilling | |
US2935447A (en) | Appetite depressant containing alginate | |
US5661137A (en) | Antacid pharmaceutical composition in the form of a suspension based on sucralfate gel | |
CA1252045A (en) | Fluidized magaldrate suspension | |
US3208906A (en) | Glycine-stabilized aluminum hydroxidemagnesium compound codried gel antacids and process of making the same | |
US2461702A (en) | Composition for fluoroscopic observation and roentgenography | |
NZ198858A (en) | Pharmaceutical composition containing sodium cromoglycate | |
EP0222881A4 (en) | PROLONGED ANTIACID COMPOSITIONS. | |
JP2018131403A (ja) | ミノドロン酸の含水医薬製剤 |