DK167737B1 - Vandig eller rehydratiserbar, antacid sammensaetning og fremgangsmaade til dens fremstilling - Google Patents

Description

DK 167737 B1

Den foreliggende opfindelse angår vandige eller re-hydratiserbare, antacide suspensionsdoseringsformer til oral indgift.

Den foreliggende opfindelse angår ligeledes antacide 5 pulversammensætninger, der er rehydratiserbare, således at der dannes vandige antacide suspensionsdoseringsformer.

Opfindelsen angår endelig fremgangsmåder til fremstilling af den her omhandlede, vandige eller rehydratiserbare, antacide sammensætning.

10 Antacider anvendes i stor udstrækning til behandling af mave-tarm-1ideiser. Deres effektivitet til fremme af opheling af gastrisk og duodenalt ulcus er vel underbygget.

I hovedtræk udøver antacider deres positive virkninger ved at neutralisere den mavesyre, der udskilles i mavesækken.

15 Når maveindholdets pH stiger over 3, neutraliseres det meste af mavesyren, og pepsins proteolytiske aktivitet inhiberes. Efter at antacider for nylig har fået tildelt en større terapeutisk rolle, især inden for ulcusterapi, i stedet for en blot lindrende rolle, er nødvendigheden af at tilveje-20 bringe antacide produkter, der udviser en høj neutraliseringsevne (og pufferevne) samt hurtig neutralisering af mavesyre, blevet understreget. Disse træk, især den hurtige neutralisering i forhold til antacidets neutraliseringsevne, definerer det effektive antacid in vivo, eftersom det er 25 mindre sandsynligt, at ikke-omsatte antacider vil blive fjernet ved normal tømning af mavesækken.

De fleste antacider fås i både flydende og faste doseringsformer. De flydende antacider, såsom vandige suspensioner, er i reglen mere effektive end de samme antacider 30 i faste doseringsformer og ordineres mere almindeligt på hospitalerne. Flydende antaciders større effektivitet skyldes delvis det store overfladeareal, der i flydende suspensioner er til rådighed til reaktion med mavesyren, delvis den store mængde kolloide partikler i vandige suspensioner, der lettere 35 kan nå det angrebne område, hvor behandling er påkrævet.

Desuden er vandige suspensioner af ikke-dehydratiserede

Ulv ΙΟ/ /0/ Dl 2 antacider mere reaktive end tørre eller faste antacider.

Selv om flydende antacider har disse fordele, kræver de indgift af forholdsvis store voluminer flydende suspension. Indtagelse af sådanne store mængder er imidlertid 5 ubekvem og gør problemet med at sikre, at patienter følger forskrifterne uden for hospitalsmiljøet, endnu vanskeligere at løse. Eftersom behandlinger med høje doser flydende antacid i den senere tid har vist sig at være effektive både til at fremme opheling af duodenalt ulcus og til at forebygge 10 en akut øvre gastrointestinal blødning hos kritisk syge patienter, er anvendelse af regulære flydende antacidsuspensioner med det sædvanlige faste antacidindhold i intervallet 6-12% blevet endnu mere upraktisk til sådanne terapeutiske indikationer.

15 De mest almindeligt anvendte antacider kan beskrives som uopløselige, uorganiske salte af mineraltypen, som er hydratiseret, har kolloide.egenskaber og f.eks. indeholder aluminium, magnesium og bismuth. Forbindelser af den beskrevne, uorganiske type giver i en frisk fremstillet, hy-20 dratiseret form og i suspensioner heraf nogle af de karakteristika, som man ønsker hos et antacid. For at få flydende antacider med høj neutraliseringsevne er det nødvendigt at forøge faststofkoncentrationen af de antacide komponenter. Sådanne øgede koncentrationer ledsages imidlertid ved højere 25 niveauer af eksponentielle viskositetsstigninger, tab af kolloide egenskaber og tab af fluiditet eller mobilitet.

Selv når fluiditeten til at begynde med opretholdes eller opnås, kræver yderligere fordringer til pharmaceutisk acceptabel, vandige antacidsuspensioner en glat (ikke kornet) 30 mundfornemmelse og opretholdelse af en gelstruktur af hensyn til både suspenderbarhed og resuspenderbarhed. I reglen er resuspenderbare, vandige antacidsuspensioner typisk deflok-kulerede produkter, der indeholder et deflokkuleringsmiddel eller et suspenderingsmiddel for at stoppe eller regulere 35 yderligere agglomerering eller flokkulering af bundfældning.

Når der ikke forekommer et additiv af deflokkulerings- eller DK 167737 B1 3 suspenderingsmiddeltypen, danner antacidet i en suspension en hård kage eller en gelstruktur, der ikke mere kan resus-penderes med de oprindelige, ønskelige karakteristika. Dannelsen af en sådan kage eller gelstruktur sker uafhængigt 5 af antacidkoncentrationen, undtagen ved lav antacidkoncen-tration.

Derfor har deflokkuleringsmidler og suspenderingsmidler ofte indgået i tilberedningen af vandige antacidsuspen-sioner indeholdende koncentrationer af fast antacid i inter-10 vallet 6-12% for at forhindre kagedannelse. Efterhånden som interessen for at få antacidsuspensionsdoseringsformer med større syreneutraliserende evne er vokset, har man søgt at opnå stærkt koncentrerede, men flydende systemer.

Omkostningerne ved emballering, forsendelse og op-15 bevaring er større for flydende end for faste antacider.

Det ville derfor være værdifuldt at udvikle et antacidpulver, der reversibelt kan omdannes til den oprindelige kolloide tilstand, når det fugtes med vand.

Når magaldrat fældes ved at tilsætte magnesiumsaltet 20 til alkalialuminatopløsningen, er det en hvid gel, der indeholder 6-15% faststoffer. Det sprøjtetørrede pulver af denne gel er ikke rehydratiserbart til en glat suspension.

Når pulveret fugtes med vand, forbliver det intakt og kan ikke genvinde den kolloide tilstand. Dette pulver synes 25 mindre effektivt og smager kornet. Der findes derfor på området et behov for et fuldstændig rehydratiserbart magal-dratpulver, der let kan tilberedes, forsendes over lange afstande, lagres i et vist tidsrum og rekonstitueres til en kolloid tilstand efter behov.

30 Det har nu vist sig, at de flydende magaldratsammen- sætninger ifølge opfindelsen efter tilsætning af en polyvalent alkohol kan dehydratiseres, således at der fås en tør, rehydratiserbar magaldratsammensætning.

Suspensioner ifølge opfindelsen har høj antacid kapa-35 citet og gode egenskaber med hensyn til mundfornemmelse.

Andre mulige fordele er hurtig syreneutralisering og pålide-

UIV I O/ /O/ D I

4 lig, ensartet reaktion i sure opløsninger, gode flydeegenska-ber, hældbarhed og suspensionskarakteristika og fuld resus-penderbarhed under typiske opbevaringsbetingelser for en kommerciel, vandig antacidsuspension, idet disse fordele 5 bibeholdes ved høje koncentrationer.

Tilsvarende fordele opnås med de rehydratiserbare sammensætninger ifølge opfindelsen i fast pulverform, når de blandes med vand. Alternativt kan sådanne rehydratiserbare sammensætninger også tilberedes som tyggetabletter med nedsat 10 kornethed, når de indtages.

Opfindelsen angår i overensstemmelse hermed en vandig, antacid sammensætning i form af en flydende, resuspenderbar, pharmaceutisk acceptabel suspension med høj antacid kapacitet, og den her omhandlede sammensætning er ejendommelig 15 ved, at den omfatter udfældet og ikke-tørret magaldratgel og en flydendegørende mængde af en kombination af en aluminiumhydroxidgel med kolloide egenskaber som første flydendegørende middel og kaliumcitrat som andet flydendegørende middel.

20 Opfindelsen angår endvidere en antacid sammensætning i fast pulverform, som ved blanding med vand tilvejebringer en flydende, resuspenderbar, pharmaceutisk acceptabel, antacid suspension med høj antacid kapacitet, hvilken sammensætning er ejendommelig ved, at den omfatter den co-tørrede 25 kombination af magaldratgel i frisk udfældet, våd tilstand, en polyvalent alkohol og en co-flydendegørende mængde af en aluminiumhydroxidgel med kolloide egenskaber som et første flydendegørende middel og en co-flydendegørende mængde af et andet flydendegørende middel, der er kaliumcitrat.

30 Ganske vist er det fra DE patentskrift nr. 27.41.595 kendt at anvende aluminiumhydroxidgel i antacide sammensætninger; men denne kendte anvendelse er ikke obligatorisk og sker i givet fald primært af hensyn til sammensætningens smag ved oral indgivelse. Endvidere er den antacidt aktive 35 forbindelse magnesiumhydroxid ifølge dette DE patentskrift; men Mg(OH)2 og magaldrat er, således som det er nærmere DK 167737 B1 5 omtalt i det følgende, to helt forskellige kemiske forbindelser. Dette DE patentskrift omtaler også anvendelsen af natriumcitrat som flydendegørende middel, hvor der ifølge opfindelsen anvendes kaliumcitrat. Det har nemlig vist sig, 5 at kaliumcitrat har en større flydendegørende evne for ma-galdrat end natriumcitrat.

Endvidere angår DE offentliggørelsesskrift nr.

27.49.789 et rehydratiserbart magaldratpulver, hvori der indgår polyvinylpyrrolidon, dvs. et organisk kolloid til 10 forskel fra den uorganiske aluminiumhydroxidgel, som indgår i den her omhandlede, rehydratiserbare, antacide sammensætning i pulverform.

I en anden udførelsesform angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af en vandig antacid sammensætning 15 med høj antacid kapacitet, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en udfældet og ikke-tørret magaldratgel blandes med en aluminiumhydroxidgel med kolloide egenskaber som et første flydendegørende middel og kaliumcitrat som et andet flydendegørende middel, hvorhos kombinationen af flyden-20 degørende midler foreligger i en mængde, som tilvejebringer en flydende, resuspenderbar, pharmaceutisk acceptabel, antacid suspension.

Ved fremgangsmåden blandes en fældet og ikke-tørret magaldratgel med en flydendegørende kombination af et første 25 og et andet flydendegørende middel. Det første flydendegørende middel er en aluminiumhydroxidgel med kolloide egenskaber, og det andet flydendegørende middel er kaliumcitrat. Fremgangsmåden til fremstilling af vandige, antacide sammensætninger ifølge opfindelsen med høj antacid kapacitet kan 30 udføres på flere måder, f.eks. enten ved først at koncentrere magaldratgelkagen til en pasta med høj koncentration efterfulgt af fluidisering med en flydendegørende mængde af kombinationen af det første og det andet flydendegørende middel eller ved koncentrering af en flydende magaldratkage med 35 forholdvis lav koncentration, der i forvejen er blandet med en flydendegørende mængde af kombinationen af det første og

Ul\. I Ο/ /Ο/ D I

6 det andet flydendegørende middel.

Ved en yderligere udførelsesform angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af en rehydratiserbar, antacid sammensætning med høj antacid kapacitet, som ved 5 blanding med vand giver en flydende, resuspenderbar, phar-maceutisk acceptabel suspension. Denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en udfældet og ikke-tørret magaldratgel blandes med en aluminiumhydroxidgel med kolloide egenskaber som et første flydendegørende middel, kaliumcitrat som et 10 andet flydendegørende middel og en polyvalent alkohol, og at den resulterende blanding tørres, hvorhos kombinationen af flydendegørende midler foreligger i en flydendegørende mængde.

Magaldratet ifølge opfindelsen er den fældede, ik-15 ke-tørrede form af antacidet. Denne beskrivelse refererer til magaldratgel, der ikke i forvejen er tørret til sin hydra-tiserede, vandfri form.

Magaldrat er en kemisk kombination af aluminium- og magnesiumhydroxid, svarende omtrent til formlen 20 Al5Mg10(°H)3i(SO4)2xH2O ifølge den officielle monografi i USP XX, 3. supplement USP-NF, og har en molekylvægt på ca. 1097,4. Magaldrat omtales undertiden i den nævnte monografi som aluminium-magnesium-hydroxid-sulfat og indeholder ikke mindre end 29,0% og ikke mere end 40,0% magnesiumoxid (MgO) 25 og ækvivalentet til ikke under 18,0% og ikke mere end 26,0% aluminiumoxid (A1203).

Fremstillingen af magaldrat er beskrevet i US patentskrift nr. 2.923.660. I dette patentskrift er beskrevet en industrielt anvendelig metode, f.eks. begyndende i spalte 30 2, linie 40, selv om det for at opretholde et lavt natrium indhold i slutproduktet foretrækkes at anvende kaliumoxid (eller -hydroxid) i stedet for det nævnte natriumoxid. I reglen fældes magaldratet, således at der fås en 6% vægt/vol--blanding (flydende, når den er frisk), som fortyndeå til 35 3% med henblik på vask inden koncentrering og tilberedning til en suspension, der giver en såkaldt enkeltstyrkeneutra- DK 167737 B1 7 liseringskapacitet (ANC) på 13,5-15 milliækvivalenter pr. 5 ml suspension, hvilket svarer til en magaldratkoncentration (vægt/vægt) i intervallet 12-13% faststoffer. Ved denne koncentration er ikke-tilberedt magaldrat en pastalignende 5 gel. Ved en kommerciel udførelsesform, der forhandles under varemærket "Riopan®", tilberedes magaldrat med acaciagummi for at nedsætte gelviskositeten og opnå en tilfredsstillende fluidisering. Selv om acacia er egnet som flydendegørende middel til det såkaldt enkeltstyrke-magaldratprodukt, og 10 det i US patentskrift nr. 4.117.116 beskrevet, at det er egnet til at sænke viskositeten hos en koncentreret, kommerciel, vandig, antacid gelkage bestående af aluminium- eller magnesiumhydroxid eller en fysisk blanding af de to hydroxider, er den ikke egnet til tilvejebringelse af et magaldrat-15 produkt, der giver mere end ca. 22 milliækvivalenter pr. 5 ml ANC, dvs. som sammensætningen ifølge den foreliggende opfindelse med den høje antacidkapacitet. Det kan'næppe overraske, at den anvendelighed, der rapporteres for acacia til at flydendegøre aluminium- eller magnesiumhydroxidan-20 tacider eller blandinger deraf, ikke også gælder magaldrat, eftersom det som ovenfor nævnt er kendt, at deres strukturer er forskellige. Selv om magaldrat således har stor lighed strukturelt med de naturligt forekommende mineraler hydrotal-cit og motukoreait og menes at indeholde sulfat som over-25 vejende mellemlag med en lille smule carbonaturenhed, ligner magnesiumhydroxid mest mineralet brucit, og aluminiumhydroxid har en uordnet, amorf, polymer struktur. De fysiske blandinger af nogle aluminium- og magnesiumhydroxider rapporteres at danne strukturer af hydrotalcittypen ved ældning, medens 30 de bibeholder mange brucit-karakteristika.

En ren fluidisering eller deflokkulering af en vandig suspensionsdosis er imidlertid kun én faktor ved tilberedningen af en vandig, antacid suspension. Der er således ingen fordel ved forøget fluidisering af stærkere koncentre-35 ret suspension, hvis fluidisering skal opnås på bekostning af resuspenderbarhed eller tab med hensyn til hurtighed og 8

UK ID//^/ D I

omfang af syreneutraliseringsevnen eller antacid-puffer-ka-paciteten, straks eller efter ældning. Denne betragtning gælder især for en vandig, antacid suspension, der omfatter magaldrat som det dominerende antacid på grund af dets eks-5 ceptionelle balance mellem ønskelige antacidegenskaber inden for en enkelt kemisk enhed, dvs. hurtig reaktionshastighed, langvarig puffervirkning inden for det terapeutisk ønskede interval og god syreforbrugende kapacitet. Med den foreliggende opfindelse bibeholdes den ønskelige balance mellem 10 magaldrats antacidegenskaber, medens magaldratgelernes rheo-logiske egenskaber ændres afgørende, hvilket muliggør tilvejebringelse af en koncentreret magaldratsuspension med stor anatacidkapacitet. En yderligere fordel ved opfindelsen er den opnåede ensartethed af de ønskede rheologiske egen-15 skaber, hvilket reducerer eller eliminerer finindstillingen fra portion til portion, der ofte er nødvendig for at undgå den uforudsigelighed, der ofte er knyttet til både fluidise-rede og ikke-fluidiserede magaldratgelers rheologiske egenskaber.

20 Som ovenfor omtalt refererer magaldratgelen ifølge opfindelsen til fældet magaldrat, som ikke i forvejen er tørret til hydratiseret, vandfri form. Selv om den fluidise-rende kombination, der er indeholdt i sammensætningen ifølge opfindelsen, udmærket kan fluidisere en vandig blanding, 25 der anvender vandfri magaldratgel, vil en sammensætning derudfra ikke have den ønskede kombination af suspensions-, resuspenderbarheds-, kolloide og antacide egenskaber, som fås med sammensætningen ifølge opfindelsen. Desuden foretrækkes det i sammensætningen ifølge opfindelsen at anvende 30 frisk fældet magaldratgel, fordi anvendelsen af ældre geler synes at kræve forholdsvis større andele fluidiserende kombinationer end den samme sammensætning, når den omfatter frisk fældede magaldratgeler.

I modsætning til de fleste antacidsuspensioner, der 35 fås for øjeblikket, og til magaldratantacidsuspensioner på markedet, som giver en ANC på ca. 13,5 mækv./5 ml, giver DK 167737 B1 9 sammensætningen ifølge opfindelsen let en syreneutraliserende kapacitet (dobbelt styrke) på mindst 25-30 mækv./5 ml eller på mindst ca. 17-18% til ca. 20% vægt/vægt eller ca. 18% til ca. 22% vægt/vol. Det vil forstås, at mindre koncentrerede 5 suspensioner, såsom dem, der har en ANC på 13,5 mækv./5 ml, også let kan fås ved hjælp af sammensætningen og fremgangsmåden ifølge opfindelsen. ANCs øverste grænse og koncentrationen af sammensætningen ifølge opfindelsen er kun begrænset af det udstyr, der er til rådighed, men menes at være af 10 størrelsesordenen 50-60 mækv./5 ml.

Forholdet mellem magaldrat og den fluidiserende kombination på tør basis ligger f.eks. i intervallet fra 25:1 til 2:1, fortrinsvis fra 8:1 til 4:1. Således vil et forhold fra 25:1 til 2:1 i en sammensætning med 216 g magaldrat pr.

15 liter suspension svare til fra 8,0 g/liter til 104 g/liter flydendegørende midler.

Forholdet mellem det første flydendegørende middel, aluminiumhydroxidgel, beregnet som aluminiumoxid, og det andet flydendegørende middel vil på tør basis f.eks. ligge 20 i intervallet fra 1:15 til 1:1, fortrinsvis fra 1:6 til 1:2, men især omkring 1:4. I en sammensætning med 216 g magaldrat pr. liter suspension i et forhold mellem magaldrat og flydendegørende midler på 8:1, eller 27 g/liter flydendegørende midler, vil et forhold på 1:4 mellem det første og det andet 25 flydendegørende middel således svare til 5,4 g/liter af det første flydendegørende middel og 21,6 g/liter af det andet flydendegørende middel.

De polyvalente alkoholer, der er egnet til anvendelse i de rehydratiserbare magaldratsammensætninger ifølge opfin-30 delsen, omfatter sådanne, der har 2-6 frie hydroxylgrupper, f.eks. propylenglycol, glycerol, erythritol, threitol, ribi-tol, xylitol, arabinitol, glycitol, sorbitol, mannitol og dulcitol. Den polyvalente alkohol kan forekomme i mængder på fra 5 til 10 vægt% af sammensætningen. Sorbitol er den 35 foretrukne polyvalente alkohol.

Ved en udførelsesform angår opfindelsen en fremgangs- LV ΙΌ i/O/ Dl 10 måde til fremstilling af vandige, antacide suspensioner, som har antacid kapacitet, og som endvidere er karakteriseret ved, at der tilvejebringes flydende, resuspenderbare, phar-maceutisk acceptable, antacide suspensioner af magaldrat.

5 Fremgangsmåden omfatter i store træk, at en fældet og ik-ke-tørret magaldratgel blandes med en flydendegørende kombination af det første og det andet flydendegørende middel ifølge opfindelsen. Desuden kan blandingen foretages før eller efter koncentrering af magaldratgelen.

10 Ved en udførelsesform for fremgangsmåden ifølge op findelsen omfatter denne således (a) blanding af en lav koncentration af en fældet og ikke-tørret magaldratgel med en fluidiserende mængde af en kombination af en aluminiumhydroxidgel med kolloide egenska- 15 ber som første flydendegørende middel samt et andet flydendegørende middel, der er kaliumcitrat, (b) koncentrering af blandingen fra trin (a) til en flydende, vandig magaldratsuspension med høj antacid kapaci tet.

20 Alternativt kan trinene i fremgangsmåden ifølge op findelsen vendes om, således at magaldratgelen først koncentreres til en koncentration, der giver høj antacid kapacitet, og derefter fluidiseres ved at blande magaldratgelkon-centratet med en flydendegørende mængde af en kombination 25 af det første og det andet flydendegørende middel ifølge opfindelsen.

Ved en foretrukket udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter denne følgende trin: (a) fremstiling af en vandig blanding indeholdende 30 en flydendegørende mængde af en kombination af en aluminiumhydroxidgel med kolloide egenskaber som et første flydendegørende middel og kaliumcitrat som et andet flydendegørende middel, (b) koncentrering af en udfældet og ikke-tørret magal- 35 dratgel til en vægt/vol-koncentration på mindst 10%, (c) i trinvis stigende grad kontinuerlig påfyldning DK 167737 B1 11 og blanding af den koncentrerede magaldratgel i en strøm af blandingen indeholdende det flydendegørende middel, hvorved den koncentrerede gel flydendegøres til en flydende suspension, og 5 (d) i trinvis stigende grad kontinuerlig påfyldning og blanding af yderligere, koncentreret magaldratgel i en kontinuerligt recirkuleret strøm af den i stigende grad koncentrerede, flydendegjorte suspension til opnåelse af en flydendegjort magaldratsuspension med høj antacid kapacitet.

10 Koncentrationerne og mængdeforholdene af materialer, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er de samme som beskrevet for sammensætningen ifølge opfindelsen og er baseret på magaldratkoncentrationen i den fluidiserede suspension. Således vil magaldratkoncentrationen i trin (b) 15 i den ovenfor beskrevne fremgangsmåde ikke overstige suspensionernes slutkoncentration. Som det også gælder for sammensætningen ifølge opfindelsen, anvendes der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fortrinsvis frisk fældet magaldratgel.

Ved udførelsesformen med rehydratiserbart pulver 20 angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af vandige, antacide sammensætninger, som har høj antacid kapacitet, og som yderligere er karakteriseret ved, at der fås rehydratiserbare magaldratsammensætninger, som ved blanding med vand danner flydende resuspenderbare, pharmaceutisk 25 acceptable, antacide magaldratsuspensioner. I store træk omfatter fremgangsmåden, at en fældet og ikke-tørret magaldratgel blandes med en polyvalent alkohol og en fluidiserende kombination af det første og det andet flydendegørende middel ifølge opfindelsen. Desuden kan blanding foretages før eller 30 efter koncentrering af magaldratgelen.

I et aspekt angår opfindelsen således en fremgangsmåde, ved hvilken (a) en lav koncentration af en fældet og ikke-tørret magaldratgel blandes med en blanding af en polyvalent alkohol 35 og en fluidiserende mængde af en kombination af en alumini-umhydroxidgel med kolloide egenskaber som et første flyden-

U lx. I U / /0/ u I

12 degørende middel og et andet flydendegørende middel, der er kaliumcitrat, (b) blandingen fra trin (a) koncentreres til en flydende, vandig magaldratsuspension med høj antacid kapacitet, 5 og (c) blandingen fra trin (b) tørres, f.eks. i en forstøvningstørrer .

Alternativt kan de to første trin i fremgangsmåden ifølge opfindelsen vendes om, således at magaldratgelen 10 først koncentreres til en koncentration, der giver høj antacid kapacitet, og derefter fluidiseres, ved at magaldrat-gelkoncentratet blandes med en fluidiserende mængde af en kombination af første og andet flydendegørende middel ifølge opfindelsen.

15 Ved en foretrukket udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter denne følgende trin: (a) tilvejebringelse af en vandig blanding indeholdende en polyvalent alkohol og en flydendegørende mængde af en kombination af en aluminiumhydroxidgel med kolloide egen- 20 skaber som et første flydendegørende middel og kaliumcitrat som et andet flydendegørende middel, (b) koncentrering af en udfældet og ikke-tørret magal-dratgel til en vægt/vol-koncentration på mindst 10%, (c) i trinvis stigende grad kontinuerlig påfyldning 25 og blanding af den koncentrerede magaldratgel i en strøm af blandingen indeholdende det flydendegørende middel, hvorved den koncentrerede gel flydendegøres til en flydende suspension, og (d) tørring af blandingen af magaldratgel og første 30 og andet flydendegørende middel, f.eks. i en forstøvningstørrer.

Sammensætningen ifølge opfindelsen kan, og vil i reglen faktisk også, indeholde en række pharmaceutisk acceptable ekscipienter, som er gængse inden for området antacide 35 suspensioner, og som derfor ikke udgør nogen del af opfindelsen. Sådanne ekscipienter omfatter et eller flere smags- DK 167737 B1 13 stoffer, f.eks. pebermynte, sødemidler, f.eks. saccharin og sorbitol, konserveringsmidler, sanitære midler og kropsopbyggende midler.

Den flydende sammensætning ifølge opfindelsen kan, 5 uanset om den er frisk eller rehydratiseret, også indeholde andre terapeutisk aktive stoffer, såsom antiflatulensmidler, f.eks. "Simethicon", alginderivater til behandling af opstød, analgetika, såsom "Acetaminophen", "Ibuprofen" og beskyttet "Aspirin", forskellige anti-diarré- og parasympatholytiske 10 midler og anti-ulcus-midler, såsom "Cimetidin", "Ranitidin" og "Sucralfat".

Sammensætningen ifølge opfindelsen kan, uanset om den er frisk eller rehydratiseret, anvendes til behandling af en række forskellige gastrointestinale lidelser hos men-15 nesker og dyr. Typiske for sådanne lidelser er hyperchlor-hydria, peptisk ulcus, gastrisk ulcus, duodenal ulcus, gastritis, esophagitis og hiatalt hernie. Som tidligere bemærket er sammensætningerne ifølge opfindelsen særlig anvendelige til behandling af lidelser, der kræver et antacid, der skal 20 spille en terapeutisk rolle frem for en mere palliativ rolle. Doseringsformer af sammensætningen ifølge opfindelsen indgives i reglen oralt. I reglen kan sammensætningens terapeutiske dosering bestemmes ved hjælp af ANC-forholdet i kendte antaciddoseringsformer.

25 Selv om opfindelsen ikke skal være bundet til nogen teori, mener man, at magaldrat fremstillet ved de tidligere beskrevne fremgangsmåder indeholder små partikler med deraf følgende større overfladeareal og højere overfladeladninger.

Med et materiale som det netop beskrevne, hvor det er vigtigt 30 at bibeholde magaldratets kolloide egenskaber for at sikre de mest effektive værdier inden for et anvendeligt opbevaringstidsrum, er viskositetsregulering kritisk og bliver vanskeligere med stigende koncentrationer. Denne regulering opnås med en fluidiserende mængde af en kombination af første 35 og andet flydendegørende middel, hvor det andet flydendegørende middel tilsyneladende regulerer magaldratets over- 14

LMV ID//^/ B I

fladeladning, således at der opstår en ønskelig negativ påvirkning, medens det første flydendegørende middel tilsyneladende fremmer anionabsorptionsprocessen og udgør et substrat, som konkurrerer med magaldratet, hvorved der opret-5 holdes en balance i den negative påvirkning. Den negative påvirkning, der kan bestemmes ved hjælp af målinger af nulpotentialet, fluidiserer altså magaldratsuspensionen til en mobiliserbar gel med en ligevægt, som tilsyneladende sørger for bibeholdelse af ønskelige egenskaber.

10 Opfindelsen vil blive yderligere belyst ved hjælp af de følgende eksempler. I eksemplerne 1-3 koncentreres magal-dratgelen (kaliumbase) først til ca. 24%'s vægt/vægt styrke, på hvilket tidspunkt den er en stiv, immobil pasta, og derpå anvendes den til fremstilling af den anførte sammensætning.

15

Eksempel 1

Komponent Mængde (mg)

Magaldrat-gel 152,5

Aluminiumhydroxid (kolloid) 7,4 20 Kaliumcitrat 30,8

Saccharin 0,4

Sorbitolopløsning (70%) 100,0 .

Pebermyntesmagsstof 0,2

Appelsinsmagsstof 2,0 25 Vand indtil 1000,0

Denne sammensætning giver en magaldrat-suspension ifølge opfindelsen med 15,2% magaldrat-faststoffer, hvilket giver ca. 20 mækv./5 ml ANC.

30 Citratet opløses i tilstrækkeligt vand, til at der fås en 80% vægt/vægt opløsning. Citratopløsningen og aluminiumhydroxidet, der foreligger som en pasta* (12,5-13,5% A^Og) tilsættes til den koncentrerede ma-galdrat-gelpasta. Blandingen blandes, indtil den bliver 35 en mobil flydende suspension., De andre bestanddele tilsættes derpå til suspensionen, idet vandet tilsættes

O

DK 167737 B1 15 sidst, så at slutvægten opnås. Blandingen blandes yderligere, så at der fås en homogen suspension. Den flydende suspension homogeniseres derpå yderligere, før den velsmagende suspension fyldes i 340 g beholdere til 5 observation for stabilitet.

Suspensionen bedømmes over en periode på 4 måneder. På hvert tidspunkt viser suspensionen sig at have bibeholdt sin begyndelses ANC, fysiske udseende, partikelstørrelsesfordeling, mobilitet og resuspenderbar-10 hed (5 rystninger med hånden).

Eksempel 2

Komponent Mængde (mg) 15 Magaldrat-gel 170,8

Aluminiumhydroxid (kolloid) 8,1

Kaliumcitrat 34,2

Saccharin 0,4

Sorbitolopløsning (70%) 50,0 20 Glycerol 50,0

Pebermyntesmagsstof 0,3

Vand indtil 1000,0

Magaldrat-sammensætningen ifølge opfindelsen 25 i dette eksempel giver en suspension med ca. 17,1% raa-galdrat-faststoffer med ca. ANC på 24 mækv./5 ml.

Sammensætningen i dette eksempel fremstilles som beskrevet i eksempel 1 og med samme resultater. 1 35 UK 167737 Bl

O

16

Eksempel 3

Komponent Mængde (mg)

Magaldrat-gel 201,3

Aluminiumhydroxid (kolloid) 10,5

Kaliumcitrat 40,1 5

Saccharin 0,4·

Sorbitolopløsning (70%) 80,0

Glycerol 20,0

Citronsmagsstof 2,7

Pebermyntesmagsstof 0,2

Vand indtil 1000,0

Den omtrentlige ANC for denne 20,1% væ/væ ma-galdrat-sammensætning er ca. 29 mækv/5 ml.

5 Sammensætningen i dette eksempel giver atter en flydende suspension og fremstilles som beskrevet i eksempel 1 med samme resultater.

20 25 1 35 DK 167737 B1 17 o

Eksempel 4

Et magaldrat-produkt ifølge opfindelsen med en ANC på 30 mækv./5 ml eller magaldrat 1080 mg/5 ml sus-*· pension fremstilles på følgende måde. Opskriften er 5 anført for 1 liter (1,18 kg).

Komponent Mængde

Magaldrat-gel 2,93 liter*

Aluminiumhydroxid-gel 10 (12,5% Al203) 47,8 g

Kaliumcitrat 19,6 g

Sorbitolopløsning (70%) 57,4 g

Glycerol 47,8 g

Saccharin 0,383 g 15 Xanthangummi 1,43 g

Pebermynte, naturlig og syntetisk 0,283 ml

Monochloraminopløsning Vand renset, chloreret indtil 1,18 kg 20 2te Teoretisk forbrug pr. liter er 216 g magaldrat ved 100%.

(1) I en passende beholder udstyret med omrører kombineres sorbitolopløsningen, 15,7 g vand og citratet og blandes derpå, indtil der fås en klar opløsning. Der 25 tilsættes aluminiumhydroxidgel og blandes indtil ensartethed og blandingen fortsættes indtil brug.

(2) Umiddelbart før koncentrering af magaldrat-ge-len tilsættes der 126 g af blandingen fra trin (1) til en med kappe forsynet beholder udstyret med omrører. Un- 30 der stadig omrøring koncentreres magaldrat-gelen på et roterende filter til en koncentration på ikke under 24% vægt/vægt i blandingen, og afkøling til 25°C påbegyndes. Efter at alt det koncentrerede er blevet tilsat, tilsættes resten af blandingen fra trin (1) under kontinuerlig om-35 røring, så at der opnås homogeneitet.

i DK 167737 B1

O

18 (3) Blandingen fra trin (2) hældes gennem en ho-mogenisator ned i en med kappe forsynet beholder under kontinuerlig omrøring og kontinuerlig afkøling til 25°C.

(4) De øvrige ingredienser, med undtagelse af 5 vandet og monochloramin, blandes i en separat beholder indtil homogeneitet, hvorefter de tilsættes til magal-drat-blandingen og blandes, indtil xanthangummien er hy-dratiseret. Derpå tilsættes vand under blanding, så at portionen kommer på ca. 1,18 kg.

10 (5) Før suspensionen påfyldes, tilsættes der til strækkelig monochloramin, som blandes med materialet, så at der fås mindst 85 ppm i suspensionen.

(6) Suspensionen fyldes derpå på steriliserede beholdere, som forsynes med låg, vendes om og igen vendes 15 i opret stilling.

Suspensionen i dette eksempel underkastes gentagne frysnings/optønings-cykler på 24 timer hver, og efter hver cyklus bibeholdes både de fysiske og antacide egenskaber. I modsætning hertil bibeholder en gængs 20 malgradat-suspension selv ved 13,5 mækv/5 ml med akacie som deflokkuleringsmiddel ikke alle egenskaberne efter kun én cyklus.

Eksempel 5 25 Ved hjælp af den i eksempel 4 beskrevne frem gangsmåde fremstilles en magaldrat-suspension ifølge opfindelsen med en ANC på ca. 45 mækv/5 ml. 1 35

O

DK 167737 B1 19

Komponent Mængde

Magaldrat-gel (ved ca. 34%) 985,0 g

Aluminiumhydroxid-gel (A1203, 12,5%) 47,8 g 5 Kaliumcitrat 39,2 g

Sorbitolopløsning (70%) 57,4 g

Glycerol 47,8 g

Saccharin 0,383 g

Xanthangummi 1,43 g 10 Pebermyntesmagsstof 0,283 ml

Monochloraminopløsning indtil 100 ppm Vand, renset, chloreret indtil 1,0 liter

Eksempel 6 15 Der fremstilles en magaldrat-suspension ifølge opfindelsen med den sammensætning og den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 4, men med tilsætning af "Sime-thicon", så at der fås en suspension med en ANC på 30 mækv/5 ml og 30 mg/5 ml "Simethicon".

20

Eksempel 7

Komponent Mængde_

A_B

Magaldrat-gel 25 A 27,6% væ/væ-B 24,14% væ/væ 1565 g 1789 g

Aluminiumhydroxid-gel (A1203 13,5%) 86,04 g 100,4 g

Kaliumcitratopl. (80%) 61,9 g 137,6 g

Sorbitolopløsning (70%) 114,8 g 30 Glycerol 95,6 g

Saccharin 0,766 g

Xanthangummi 2,86 g 3,43 g

Pebermyntesmagsstof 0,57 ml

Monochloraminopløsning indtil 100 ppm 35 Vand, destilleret indtil 2,321 kg

O

DK 167737 B1 20 I dette forsøg anvendes to forskellige, frisk koncentrerede magaldrat-geler med de procentindhold, der er anført, til at fremstille suspensioner med en ANC på 30 mækv/5 ml. Sorbitol, citrat og aluminiumhydroxid-gel 5 tilsættes til en beholder udstyret med omrører, og blandingen påbegyndes. Magaldratet tilsættes til samme beholder, fortrinsvis trinvis stigende, og blandes indtil homogeneitet. Den tilsmagte dispension tilsættes derpå til det fluidiserede magaldrat under blanding, ind-10 til blandingen er homogen, og gummien hydratiseret. Der tilsættes tilstrækkeligt destilleret vand under blanding ligesom en rensende chloropløsning, så at der fås ca.

100 ppm chlor. Suspensionerne (12) har et aluminium-oxid/ctirat-forhold i intervallet fra 1,8:8 til ca. 1: 15 3,95 og fyldes derpå i beholdere. Alle sammensætninger giver suspensioner med de ønskede fysiske og antacide egenskaber, herunder resuspenderbarhed.

Eksempel 8 2o En typisk tilberedning for monochloraminopløs- ningen, der omtales i nogle af de tidligere eksempler, er som følger:

Calciumhypochlorit 60% 14,0 g

Ammoniakopløsning, stærk 7,4 g 25 Vand, renset, chloreret 1998 g I de følgende eksempler anvendes en "Buehi 190 Mini" sprøjtetørrer til at tørrer den indledende blanding indeholdende magaldrat, den polyvalente alkohol og før-30 ste og andet flydendegørende middel. Denne sprøjtetørrer fremstilles af Buehi Laboratoriums-Technik AG. Der kan dog anvendes andre sprøjtetørrerer, såsom dem, der fremstilles af Anhydro Company, Attleboro, Massachusetts, og Niro Atomizer Inc., Columbia, Maryland, når blot 35 sprøjtetørreren kan bearbejde den foreholdsvis viskose blanding. Arbejdsbetingelserne for sprøjtetørreren er DK 167737 B1

O

21 i reglen en indgangstemperatur på 130°C, en afgangstemperatur på 400°C, og en hjulhastighed på 20.000 omdr./min.

Eksempel 9 5 I dette eksempel fremstilles et rehydratiser- bart magaldratpulver ifølge opfindelsen med følgende sammensætning

Komponent Mængde

Magaldrat-gel-sulfat, baseret 10 på kalium (7,38%) 90,00 kg

Kaliumcitrat, NF 1,47 kg

Aluminiumhydroxidgel, "Guilini A 671/4" 1,85 kg

Sorbitolopløsning, USP 2,85 kg 15

De ovenfor anførte bestanddele oparbejdes som anført nedenfor. Der må opretholdes kontinuerlig omrøring under oparbejdningen.

Sorbitolopløsningen, USP, tilsættes til en 20 passende tank udstyret med omrører, hvorefter der tilsættes kaliumcitrat, NF, og det hele blandes indtil homo-geneitet. Magaldrat-gelsulfatet, på kalium base koncentreres til ikke mindre end 24% magaldrat og tilsættes derpå til beholderen. Når omtrent halvdelen af den kon-25 centrerede gel er blevet tilsat til portionen, tilsættes aluminiumhydroxidgelen til magaldratblandingen. Når al gelen er blevet tilsat, laves en analyse af magaldrat-indholdet, og alle komponenternes kvantiteter justeres til de teoretiske forhold. Der blandes i 5 minutter 30 efter hver tilsætning. Den endelige gelblanding sprøjtetørres ved følgende betingelser: indgangstemperatur 400°C, afgangstemperatur 130°C og hjulhastighed 20.000 orndr. /min.

35 DK 167737 B1

O

22

Eksempel 10 I dette eksempel rekonstitueres det rehydra-tiserbare magaldrat-pulver ifølge eksempel 1 til en stabil flydende magaldrat-tilberedning til oral indgift in-5 deholdende 15 mækv. magaldrat/5 ml tilberedning. I dette og de følgende eksempler anvendes monochloraminop-løsningen som en stamopløsning fremstillet på følgende måde ud fra de anførte bestanddele.

10 Monochloraminopløsning

Komponent Mængde

Calciumhypochlorit, 60% 14,00 g

Ammoniakopløsning, stærk, NF 7,4 g Vand, renset, USP, chloreret 28,0 g 15 Vand, renset, USP, chloreret 1,97 kg

Calciumhypochlorit, 60%, tilsættes til 1,97 kg vand og blandes under kraftig omrøring i mindst 10 minutter. Ammoniakopløsningen tilsættes til 28,0 g 20 vand og omrøres kort. Ammoniakopløsningen tilsættes derpå til chloropløsningen og blandes under kraftig omrøring indtil homogeneitet og filtreres efter en times forløb.

Ved hjælp af det i eksempel 1 fremstillede 25 rehydratiserbare magaldrat-pulver, den ovenfor fremstillede monochloraminopløsning og de øvrige nedenfor viste ingredienser, fremstilles det rekonstituerede magaldrat på følgende måde 1 35

O

DK 167737 B1 23

Komponent Mængde

Rehydratiserbart magaldrat,

S

sprøjtetørret, 64% væ/væ 168,75 g

Glycerol, USP 23,9 g 5 Saccharin, NF 0,383 g

Pebermyntesmagsstof nr. 5917 0,283 ml

Xanthangummi, FCC 3,0 g

Monochloraminopløsning indtil 100 ppm Vand, renset, USP chloreret 10 indtil 1000 ml = 1100 g £ Teoretisk forbrug pr. liter 108 g magaldrat 100%

De ovenfor anførte bestanddele oparbejdes som 15 anført nedenfor. Under oparbejdningen skal udstyret holdes rent, for at gøre bakterievækst så lille som mulig, og oparbejdningen udføres så aseptisk som praktisk muligt.

Den endelige suspension bør opbevares i en lukket beholder for at gøre monochloramintabene under påfyldning så 20 små som muligt. Der skal ligeledes opretholdes kontinuerlige omrøring under hele proceduren.

(1) Der fyldes 700 g chloreret vand i en-passende blandingsbeholder udstyret med omrører.

(2) Magaldratpulveret tilsættes langsomt under kon-25 stant omrøring, som opretholdes i ca. 1 time, eller indtil det er fuldstændig hydratiseret.

(3) Til en særskilt beholder udstyret med omrører tilsættes glycerolen, saccharin, xanthangummi og peber-myntesmagsstof, og det hele blandes indtil homogeneitet, 30 hvorefter der afkøles til 3.0°C eller mindre.

(4) Blandingen fra trin 3 tilsættes til blandinqen fra trin 2, og det hele blandes, indtil xanthangummien er hydratiseret.

(5) Der tilsættes tilstrækkeligt vand, til at por-35 tionen vejer 1,0774 kg.

O

DK 167737 B1 24 (6) Suspensionen ledes gennem en homogenisator 2 ved 70+7 kg/cm ind i en beholder med kappe under kontinuerlig omrøring.

(7) Umiddelbart før påfyldningen påbegyndes, til-5 sættes monochloramin til 6000 ppmr så at der fås 100 ppm (NLT 85) ved analyse i suspensionsmassen, hvorefter der blandes i 30 minutter. Suspensionen skal være under 25°C, før monochloraminen tilsættes.

(8) Den færdige suspension fyldes på flasker med 10 skruelåg, som i forvejen er blevet steriliseret.

(9) Hver flaske suspension vendes med bunden i vejret i ikke under 2 sekunder (NMT 1 time), hvorefter den stilles i opret stilling.

15 Eksempel 11 I dette eksempel rekonstitueres det rehydra-tiserbare magaldratpulver ifølge eksempel 1 til en stabil flydende magaldrat-tilberedning til oral indgift indeholdende 30 mækv. magaldrat pr. 5 ml tilberedning.

20 Ved hjælp af det rehydratiserbare magaldrat pulver, der fremstilles i eksempel 1, monochloraminop-løsningen, der fremstilles som beskrevet i eksempel 2 og de øvrige nedenfor viste ingredienser, fremstilles det rekonstituerede magaldrat på følgende måde: 25 Komponent Mængde

Rehydratiserbart magaldrat, sprøjtetørret, 64% vægt/vægt 337,550 g

Glycerol, USP 47,800 g "Simethicon", USP 95% vægt/vægt 6,320 g 30 Saccharin, NF 0,383 g

Pebbermyntesmagsstof nr. 5917 0,283 g

Xanthangummi, FCC 3,500 g

Monochloraminopløsning indtil 100 ppm

Vand renset, USP chloreret op til 1000 ml = 35 1200 g S' Teoretisk forbrug pr. liter er 216 g magaldrat.

DK 167737 B1

O

25

De ovenfor anførte ingredienser oparbejdes på samme måde som i eksempel 2 med undtagelse af, at i trin 1 anbringes kun 500 g chloreret vand i blandemaskinen, der tilsættes "Simethicon" og der blandes efter trin 4, 5 og i trin 5 tilsættes der tilstrækkeligt vand, til at portionen kun bliver på 1,0774 kg.

Eksempel 12 I dette eksempel fremstilles en rehydratiser-10 bar sammensætning ifølge opfindelsen med følgende indhold til fremstilling af 100 kg magaldrat-pulver.

Komponent Mængde

Magaldrat-gelsulfat, kaliumbasis (7,38%) 908,0 kg 15 Kaliumcitrat, NF, granulat 9,4 kg

Aluminiumhydroxidgel, Giulini A671/4 12% 11,8 kg

Sorbitolopløsning, USP 70% 29,4 kg

Vand, renset, USP, chloreret 5,7 kg 20

Typiske betingelser ved sprøjtetørring: Indgangstemperatur 400°C.

Afgangstemperatur 130°C

Forstøvningshjul-hastighed 16.000 omdr./min.

25 Det fremkomne pulvers magaldrat-koncentration ligger i reglen fra 65 til 68%.

Eksempel 13

En magaldrat-tyggetablet fremstilles ud fra det 30 rehydratiserbare pulver ifølge eksempel 4 i tilstrækkelig mængde til at fremstille 1000 direkte slåede tabletter -sammensætningen er vist nedenfor: 35

O

DK 167737 B1 26 «

Komponent Mængde

Sprøjtetørret rehydratiserbart jnagaldrat-pulver, 67% 806,Og

Mannitol, USP 290,5 g 5 "Nu-tab" (en direkte komprimerbar sukkerforbindelse) 290,5 g

Grøn mynte-smagsstof, "Aromalok" 6,0 g

Magnesiumstearat 7,0 g

Teoretisk tabletvægt 1400 mg 10

Andre eksempler på direkte komprimerbare tabletteringsingredienser til dette produkt er dekstrater, sorbitol og andre direkte komprimerbare sukkerforbindelser, såsom "Di-Pac", en komprimerbar saccharose fremstillet 15 af Amstar Corporation,. New York, N.Y. Zinks tear at kan også anvendes som smøremiddel i stedet for magnesiumstearat. En pastildoseringsform i stedet for en tyggetablet kan fremstilles ved at anvende passende tabletteringsbe-standdele såsom sorbitol.

20

Eksempel 14

Rehydratiserbart magaldratgranulat kan fremstilles ud fra det rehydratiserbare pulver i eksempel 4, så at der fås 1 kg granulat, på følgende måde: 25 Komponent Mængde

Rehydratiserbart sprøjtetørret magaldratpulver 67% 700 g

Flormelis, NF 300 g

Vand, renset, USP, chloreret 150 ml 30

Ovenstående pulvere vådbehandles i en passende blandemaskine ved tilsætning af vand. Det fremkomne granulat vådsorteres, tørres i en tørrer med fluidiseret leje og blandes derefter tørt. Styrken af det ovenstående opnå-35 ede granulat er 46,9% magaldrat.

O

DK 167737 B1 27

Eksempel 15

Det rehydratiserbarte magaldrat-granulat som fremstillet i eksempel 6 kan pakkes, så at der fås en 30 mækv. magaldrat-dosis pr. 5 ml oral doseringsform på føl-5 gende måde:

Komponent Mængde

Rehydratiserbart magaldrat--granulat, 46,9% 2,300 g

Smagsstof, grøn mynte "Aromalok" 0,004 g 10

Til ovenstående blanding tilsættes 5 ml vand, og blandingen omrystes for at rehydratisere. Dette giver en enkeltdosis på 30 mækv.

15

Eksempel 16

Det i eksempel 6 fremstillede rehydratiserbare magaldratgranulat kan også emballeres med mælkefaststoffer, så at der fås en 30 milliækv. magaldratdosis pr.

20 20 ml oral doseringsform, som følger:

Komponent Mængde

Rehydratiserbart magaldratgranulat 46,9% 2,300 g Mælkefaststoffer (Skummettørmælk) 0,700 g 25 Grøn myntesmagsstof, "Aroraalok" 0,006 g

Igen skal der til en enkelt dosis tilsættes 20 ml vand til ovenstående blanding for at rehydratise. Mælkefaststofferne giver et mere flødeagtigt produkt, 30 der smager mere behageligt.

Eksempel 17

Det rehydratiserbare magaldratgranulat, der fremstilles i eksempel 6, kan desuden emballeres med an-35 dre pharmaceutiske midler, såsom antidiaré-midler, dvs. adsorbenser og anticholinerge, som følger:

O

DK 167737 B1 28

Komponent Mængde

Rehydratiserbart magaldrat-granulat, 46,9% 1150 mg

Kaolin (hydratiseret aliminium-5 silicat, adsorbens) 1000 mg

Hyoscyaminsulfat, anticholinerg 0,035 mg

Hyoscinhydrobromid, anticholinerg 0,002 mg

Blandingen rehydratiseres og suspenderes atter 10 med 20 ml vand til en enkelt dosis (ANC på 15 mækv.).

Emballeringen af sammensætningerne i eksemplerne 7-9 skal fortrinsvis ske i folie eller den hermetiske enhedstype.

Yderligere tilberedning af rehydratiserbart 15 magaldratpulver ses i tabel I.

Tabel I

I hver opskrift anvendes 1 kg 13,6% magaldratgel frisk fremstillet. De øvrige bestanddeles vægt er anført i g.

20

Sammensætning_1_2_3_4_5_6

Kaliumcitrat 19,12 15 10 25 3.0 5

Al(OH)3 flydende gel 24,89 18,9 12,62 31,55 37,86 37,86 25 Sorbitol 100% 58,29 58,29 58,29 58,29 58,29 58,29

Saccharin NF — — — — — —

Sammensætning_7_8_9_10_y._12

Kaliumcitrat 19,72 30 19,72 19,12 10 30 30 A1(0H)3, flyd.gel 24,39 37,86 24,89 24,89 12,62 37,86

Sorbitol, 100% 77,71 77,71 97,14 58,29 58,29 58,29

Saccharin, NF — — — 0,383 0,383 0,383

Fremgangsmåde: 35 (1) Til en lille Hobartblandingsskål tilsættes ma galdratgel, kaliumcitrat, A1(0H)3, sorbitol og DK 167737 B1

O

29 saccharin NF, hvis det forekommer, og der blandes indtil homogeneitet .

(2) Der tilsættes 100 ppm monochloramin, hvorefter der blandes.

5 (3) Blandingen tørres på en "Buehi" 190 sprøjte tørrer.

Af de rehydratiserbare magaldratpulversammen-sætninger i tabel I giver sammensætning 8 den bedste for-10 nemmelse i munden med hensyn til kornethed, og sammensætning 6 er næstbedst. Alle sammensætningerne er lette at rehydratisere.

15 20 25 1 35

Claims (15)

1. Vandig, antacid sammensætning i form af en flydende, resuspenderbar, pharmaceutisk acceptabel suspension, kendetegnet ved, at den omfatter udfældet og 5 ikke-tørret magaldratgel og en flydendegørende mængde af en kombination af en aluminiumhydroxidgel med kolloide egenskaber som første flydendegørende middel og kaliumcitrat som andet flydendegørende middel.

2. Antacid sammensætning i fast pulverform, som ved 10 blanding med vand tilvejebringer en flydende, resuspenderbar, pharmaceutisk acceptabel, antacid suspension, kendetegnet ved, at den omfatter den co-tørrede kombination af magaldratgel i frisk udfældet, våd tilstand, en polyvalent alkohol og en co-flydendegørende mængde af en 15 aluminiumhydroxidgel med kolloide egenskaber som et første flydendegørende middel og en co-flydendegørende mængde af et andet flydendegørende middel, der er kaliumcitrat.

3. Sammensætning ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at forholdet på tør basis mellem magaldrat 20 og kombinationen af flydendegørende midler ligger fra ca. 25:1 til 2:1.

4. Sammensætning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at forholdet på tør basis mellem det første flydendegørende middel og det andet 25 flydendegørende middel ligger i intervallet fra ca. 1:15 til ca. 1:1.

5. Sammensætning ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at forholdet på tør basis mellem magaldrat og kombinationen af flydendegørende midler er fra ca. 8:1 30 til ca. 4:1, og at forholdet på tør basis mellem det første og det andet flydendegørende middel er fra ca. 1:6 til ca. 1:2. -

6. Sammensætning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at den omfatter mindst 35 ca. 10% vægt/vol magaldrat, når den foreligger i suspension. DK 167737 B1

7. Sammensætning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at den omfatter mindst ca. 18% vægt/vol magaldrat, når den foreligger i suspension.

8. Sammensætning ifølge et hvilket som helst af kra-5 vene 2-7, kendetegnet ved, at den polyvalente alkohol indeholder 2-6 frie hydroxylgrupper.

9. Sammensætning ifølge et hvilket som helst af kravene 2-7, kendetegnet ved, at den polyvalente alkohol er sorbitol.

10. Fremgangsmåde til fremstilling af en vandig, antacid sammensætning, kendetegnet ved, at en udfældet og ikke-tørret magaldratgel blandes med en alumini-umhydroxidgel med kolloide egenskaber som et første flyden-degørende middel og kaliumcitrat som et andet flydendegørende 15 middel, hvorhos kombinationen af flydendegørende midler foreligger i en mængde, som tilvejebringer en flydende, resuspenderbar, pharmaceutisk acceptabel, antacid suspension.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at magaldratgelen før blandingen med de flyden- 20 degørende midler foreligger som en stiv, ikke-strømmende pasta.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at magaldratgelen foreligger i en fortyndet koncentration forud for blandingen med de flydendegørende 25 midler, og at den vandige blanding efter blanding med de flydendegørende midler koncentreres ved fjernelse af vand.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at den omfatter følgende trin: (a) fremstiling af en vandig blanding indeholdende 30 en flydendegørende mængde af en kombination af en aluminium-hydroxidgel med kolloide egenskaber som et første flyden-degørende middel og kaliumcitrat som et andet flydendegørende middel, (b) koncentrering af en udfældet og ikke-tørret magal- 35 dratgel til en vægt/vol-koncentration på mindst 10%, DK 167737 B1 (c) i trinvis stigende grad kontinuerlig påfyldning og blanding af den koncentrerede magaldratgel i en strøm af blandingen indeholdende det flydendegørende middel, hvorved den koncentrerede gel flydendegøres til en flydende suspen- 5 sion, og (d) i trinvis stigende grad kontinuerlig påfyldning og blanding af yderligere, koncentreret magaldratgel i en kontinuerligt recirkuleret strøm af den i stigende grad koncentrerede, flydendegjorte suspension til opnåelse af en 10 flydendegjort magaldratsuspension med høj antacid kapacitet.

14. Fremgangsmåde til fremstilling af en rehydrati-serbar, antacid sammensætning, der ved blanding med vand giver en flydende, resuspenderbar, pharmaceutisk acceptabel suspension, kendetegnet ved, at en udfældet og 15 ikke-tørret magaldratgel blandes med en aluminiumhydroxidgel med kolloide egenskaber som et første flydendegørende middel, kaliumcitrat som et andet flydendegørende middel og en polyvalent alkohol, og at den resulterende blanding tørres, hvorhos kombinationen af flydendegørende midler foreligger 20. en flydendegørende mængde.

15. Fremgangsmåde ifølge krav 14, kendetegnet ved, at den omfatter følgende trin: (a) tilvejebringelse af en vandig blanding indeholdende en polyvalent alkohol og en flydendegørende mængde af 25 en kombination af en aluminiumhydroxidgel med kolloide egenskaber som et første flydendegørende middel og kaliumcitrat som et andet flydendegørende middel, (b) koncentrering af en udfældet og ikke-tørret magaldratgel til en vægt/vol-koncentration på mindst 10%, 30 (c) i trinvis stigende grad kontinuerlig påfyldning og blanding af den koncentrerede magaldratgel i en strøm af blandingen indeholdende det flydendegørende middel, hvorved den koncentrerede gel flydendegøres til en flydende suspension, og 35 (d) tørring af blandingen af magaldratgel og første og andet flydendegørende middel.