PT81309B

PT81309B - Processo para a preparacao de composicoes magaldrato fluidificadas e rehidrataveis

Info

Publication number: PT81309B
Application number: PT81309A
Authority: PT
Inventors: Chien-Chin Wu; Gerald Louis Reuter; Mark Ernest Coons
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1984-10-17
Filing date: 1985-10-15
Publication date: 1987-10-20
Also published as: EP0178895A3; JPH0655677B2; KR860003016A; DK473385D0; GR852506B; JPH07103037B2; DK167737B1; JPH06340533A; EP0178895B1; DE3582002D1; EP0178895A2; JPS61118321A; PH24706A; ES8801581A1; IE852493L; ES547910A0; DK473385A; IE58636B1; KR890000208B1; PT81309A

Description

Descrição da Técnica Antiácida

Os antiácidos são muito utilizados no tratamento de desarranjos gastrointestinais. A sua eficácia na promoção da cura de úlceras gástricas e duodenais foi bem documentada. Essencialmente, os antiácidos exercem os seus efeitos positivos por meio da neutralização do ácido gástrico segregado no estômago. Quando o pH do conteúdo do estômago sobe acima de 3, a maior parte do ácido gástrico é neutralizada e a actividade proteolótica da pepsina é inibida. A elevação recente dos antiácidos a um papel terapêutico importante, particularmente no tratamento de úlceras, e não um papel meramente paliativo, pôs em destaque a importân cia de proporcionar produtos antiácidos que apresentem uma grande capacidade de neutralização (e tamponagem), assim como

rapidez da neutralização do ácido gástrico. Estas caracteri^ ticas, partieularmente a rapidez de neutralização para a capa

cidade de neutralização do antiácido, definem o antiácido mais eficaz in vivo, visto ser menos provável que antiácidos que não entraram em reacção sejem eliminados por esvaziamento gástrico normal.

A maior parte dos antiácidos existem nas formas líquida e sólida de dosagem. Os antiácidos líquidos, na forma de suspenções aquosas, são geralmente mais eficazes que os mesmos antiácidos na forma sólida de dosagem e são mais correntemente prescritos no hospital. A maior eficá cia dos antiácidos líquidos é devida em parte à grande área superficial disponível em suspensões líquidas para reagir com ácido gástrico, e devida também em parte à grande quantidade de partículas coloidais em suspensões aquosas que podem atingir mais fácilmente a zona afectada onde é necessário trata mento. Além disso, as suspensões aquosas de antiácidos desii dratados são mais reagentes do que antiácidos secos ou sóli dos.

Embora os antiácidos líquidos tenham estas vantagens, delas resulta a necessidade de administrar volumes relativamente grandes de suspensão líquida. A inges tão desses grandes volumes é inconveniente, no entanto, tor ί

í nando ainda mais difícil o problema normal da aceitação do doente fora do ambiente do hospital. Visto que se observou

recentemente que regimes de grandes doses de antiácido líquido são eficazes tanto na promoção da cura de úlceras duode nais como na prevenção da sangria gastrointestinal superior aguda em pacientes perigosamente doentes, a utilização de sus pensões antiácidas líquidas regulares com o conteúdo de antijá eido sólido usual na gama de 6-12% tornou-se ainda mais impra. ticável para essas indicações terapêuticas.

Os antiácidos mais amplamente utili. zados podem ser descritos como sais inorgânicos insolúveis de tipo mineral que são hidratados, têm propriedades coloidais e contêm, por exemplo, alumínio, magnésio, bismuto, etc. Com postos da variedade mineral descrita na sua forma acabada de preparar e hidratada e em suspensões preparadas a partir dos referidos compostos proporcionam algumas características dese jadas num antiácido. Para se obterem antiácidos líquidos com uma grande capacidade de neutralização, é necessário aumentar a concentração de sólidos dos compostos antiácidos. No entan to, esses aumentos de concentração são acompanhados, em níveis mais elevados, por aumentos exponenciais de viscosidade, uma perda de propriedades coloidais e uma perda de fluidez ou mobilidade. Mesmo quando inicialmente se mantém ou consegue fluidez, outras exigências de suspensões antiácidas aquosas farmaceuticamente aceitáveis obrigam a um sabor suave (não arenoso) e à manutenção de uma estrutura de gel tanto para suspendibilidade como para resuspendibilidade. Em geral, as suspensões antiácidas aquosas que podem ser novamente postas em suspensão são tipicamente produtos desfloculados que con têm um agente desfloculante ou de suspensão para deter ou regular aglomeração ou floculação e sedimentação ulteriores. Na falta de um aditivo do tipo agente desfloculante ou de suspen são, o antiácido numa suspensão forma um bolo duro ou uma estrutura de gel que já não pode voltar a ser posto em suspen são com as suas características desejáveis originais. A forma, ção desse bolo ou estrutura de gel é independente da concen tração de antiácido, excepto no caso de concentração de antiá eido pequena.

Os agentes desfloculantes e de sus pensão têm sido frequentemente incluídos na elaboração de sus pensões antiácidas aquosas que contêm concentrações antiáci das sólidas na gama de cerca de 6 a 12% para evitar aglutinação. Devido ao interesse crescente na preparação de formas de dosagem antiácidas com maior capacidade de neutralização

de ácido, procuraram-se meios para obter sistemas muito

centrados mas fluidos.

con 0 custo da embalagem, transporte e armazenamento é maior nos antiácidos líquidos que nos sóli dos. Portanto, seria útil criar um pó antiácido que pudesse ser transformado reversivelmente no seu estado coloidal origi. nal quando molhado com água.

Quando se precipita magaldrato por meio da adição do sal de magnésio à solução de aluminato alcalino, o magaldrato é um gel branco que contém 6-15% de sólidos. 0 pó seco por aspersão deste gel não é reidratável numa suspensão uniforme. Quando molhado com água, o pó con tinua intacto e não pode voltar ao seu estado coloidal. Este pó afigura-se menos eficaz e tem sabor arenoso. Portanto, existe necessidade na técnica de um pó magaldrato totalmente reidratável que possa ser preparado com facilidade, enviado para uma instalação distante, armazenado durante um certo período de tempo e reconstituído numa suspensão coloidal quando é necessário.

ι Descobriu-se agora que as composi : ções de magaldrato líquidas descritas no presente pedido de pa j tente, depois de se lhes adicionar um álcool poliídrido, podem

ser desidratadas para formar uma composição magaldrato reidratável .

Um objecto da presente invenção é proporcionar suspensões antiácidas aquosas de magaldrato com grande capacidade antiácida e boas características de paladar.

Outro objecto da presente invenção é proporcionar suspensões antiácidas aquosas de magaldrato com grande capacidade antiácida e que mantêm, em altas concentra ções, as qualidades desejáveis de neutralização ácida rápida e

reacção seguramente uniforme em soluções ácidas.

Outro objecto da presente invenção é proporcionar suspensões de magaldrato com grande capacidade antiácida e com boas características de fluidez, escoamento e suspensão, as quais, além disso, proporcionam uma suspensão ulterior completa nas condições típicas de armazenamento de uma suspensão antiácida aquosa comercial.

Outro objecto da presente invenção é proporcionar composições de magaldrato reidratáveis com grande capacidade antiácida, na forma de pó sólido, as quais, quando são misturadas com água, formam suspensões com boas características de fluidez, escoamento e suspensão e que, além disso, proporcionam uma suspensão ulterior completa nas condições típicas de armazenamento de uma suspensão antiácida aquosa comercial, e que também podem ser elaboradas em pastilhas mastigáveis com pouca aspereza quando são engoli das.

Resumo da invenção

De acordo com a presente invenção, proporcionam-se composições antiácidas aquosas caracterizadas por proporcionarem uma suspensão antiácida fluida, que pode voltar a ser posta em suspensão e farmaceuticamente aceitá vel, com grande capacidade antiácida. A composição compreende gel magalfrato precipitado e não seco e uma quantidade fluidificante de uma combinação de um gel hidróxido de alumínio que tem propriedades coloidais como primeiro fluidificante e um segundo fluidificante escolhido pelo menos num do gru po constituído por ácido cítrico e uma fonte de ião citrato farmacêuticamente aceitável.

De acordo também com a presente in venção, proporcionam-se composições magaldrato reidratáveis em forma de pó sólido, as quais, quando são misturadas com água, formam composições antiácidas aquosas caracterizadas por proporcionar uma suspensão fluida, que pode ser posta de novo em suspensão e farrnaceuticamente aceitável com grande ca pacidade antiácida. A composição compreende gel magaldrato precipitado e seco conjuntamente, uma quantidade fluidificante de uma combinação de um gel hidróxido de alumínio que tem propriedades coloidais como primeiro fluidificante e um segun do fluidificante escolhido em pelo menos um do grupo consti tuído por ácido cítrico e uma fonte de ião citrato farmaceuti camente aceitável, e um álcool poliídrico.

Noutra forma de realização, a presen te invenção inclui um processo para a preparação de composi ções antiácidas aquosas com grande capacidade antiácida e caracterizadas por proporcionarem suspensões de magaldrato fluji das, que podem ser postas novamente em suspensão e são farmaceuticamente aceitáveis. 0 processo compreende a mistura de um gel magaldrato precipitado e não seco com uma combinação fluidificante de um primeiro e um segundo fluidificante. 0

primeiro fluidificante é escolhido num gel de hidróxido de alumínio que tem propriedades coloidais e o segundo fluidificante é escolhido em pelo menos um do grupo constituido por ácido cítrico e uma fonte de ião citrato farrnaceuticamente aceitável. 0 processo para a produção das composições antiácidas aquosas com grande capacidade antiácida de acordo com a presente invenção pode ser experimentado e realizado em termos gerais, por exemplo, quer por meio de concentração anterior do bolo de gel magaldrato numa massa de grande concentração, seguida pela sua fluidificação com uma quantidade fluidificante da combinação dos primeiro e segundo fluidificantes, quer por meio de concentração de um bolo de gel magaldrato fluido e com relativamente pouca concentração, previamente misturado com uma quantidade fluidificante da combinação dos primeiro e

segundo fluidificantes.

Numa outra forma de realização, a presente invenção inclui um processo para a produção de com posições antiácidas reidratáveis com grande capacidade antiácida e caracterizadas por proporcionarem suspensões de magaldrato fluidas, que podem ser postas novamente em suspensão e são farmaceuticamente aceitáveis. 0 processo compreende a mistura de um gel magaldrato precipitado e não seco com uma combinação fluidificante de um primeiro e segundo fluidifi cantes e um álcool poliídrico. 0 processo é igual ao descrito acima, excepto que a mistura resultante é depois desidrata da ou seca para formar a composição antiácida reidratável desejada.

0 magaldrato de acordo com a presente invanção é a forma precipitada e não seca do antiácido. A presente descrição diz respeito a gel magaldrato que não foi previamente seco para a sua forma hidratada e anidra.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

0 magaldrato é uma combinação química de hidróxido de alumínio e magnésio, que corresponde aproximadamente à fórmula ΑΙ^Μς^θ (OH) (SO^)2*^0 , de acordo com a monografia oficial USP XX, terceiro suplemento USP-NF, e tem um peso molecular de aproximadamente 1097,4. O magaldrato, também designado algumas vezes na referida monografia por hidróxido-sulfato de alumínio e magnésio, contém pelo menos

29,0% e no máximo 40,0% de óxido de magnésio (MgO) e o equiva lente de pelo menos 18,0% e no máximo 26,0% de óxido de alumí nio (Al₂0g).

PQRTUG?

-iO-

Ά preparação de magaldrato é des crita na Patente E.U. 2.923.660. Na referida patente é des crito um processo comercialmente apropriado, por exemplo, a começar na coluna 2, linha 40, embora para que se mantenha um conteúdo de sódio pequeno para o produto final, seja preferido utilizar óxido de potássio (ou hidróxido) em vez do óxido de sódio descrito. Em geral, o magaldrato é precipitado para proporcionar uma mistura a 6% peso/volume (fluida quando acabada de preparar) e diluída para 3% para lavagem antes de con centração e formulação numa suspensão que proporciona uma denominada capacidade de neutralização de resistência simples (CNA) de 13,5 a 15 meq por 5 mililitros de suspensão que é equivalente a uma concentração peso/peso de magaldrato na gama de cerca de 12 a 13% de sólidos. Nesta concentração, não elaborado, o magaldrato é um gel do género pasta. Numa forma de realização comercial vendida com a marca registada RIOPAN, o magaldrato é elaborado com goma de acácia para diminuir a viscosidade do gel e proporcionar uma fluidificação satisfatória. Embora a acácia seja apropriada como fluidificante para o denominado produto magaldrato de resistência simples, e passe por ser apropriada para diminuir a viscosidade de um bolo de gel antiácido aquoso concentrado, comercialmente constituí do por hidróxido de alumínio ou magnésio ou uma mistura física dos dois hidróxidos, a mesma acácia não é apropriada para proporcionar um produto magaldrato que dê mais de cerca de 22 miliequivalentes por 5 ml de CNA e a composição com grande capacidade antiácida da presente invenção. Não é muito surpreen dente que a utilidade indicada para a acácia na liquefacção de antiácidos de hidróxido de alumínio ou magnésio ou suas mis turas não se observe com magaldrato, visto ter sido indicado que as suas estruturas de cristais são diferentes. Assim, en quanto o magaldrato tem uma grande semelhança estrutural com os minerais naturais hidrotalcite e motucoreaite, e se creia que contém sulfato como principal entrecamada, com uma pequena quantidade de impyreza carbonato, o hidróxido de magnésio é muitíssimo similar ao mineral brucite e o hidróxido de alumí

nio tem uma estrutura polimérica desordenada e amorfa. As misturas físicas de alguns hidróxidos de alumínio e magnésio têm sido consideradas capazes de formar estruturas do tipo hidrotalcite com o envelhecimento, enquanto retêm muitas características da brucite.

No entanto, a simples fluidificação ou desfloculação de uma dosagem de suspensão é apenas um factor na elaboração de uma suspensão antiácida aquosa. Assim, não se obtém nenhuma vantagem com maior fluidificação de suspensão mais concentrada, se se obtiver a fluidifica ção à custa da capacidade de neutralização de ácido ou da ca pacidade tamponadora antiácida, imediatamente ou após enve lhecimento. Este aspecto é especialmente importante para uma suspensão antiácida aquosa que compreende magaldrato como antiácido predominante, por causa do seu escepcional equi líbrio de propriedades antiácidas desejáveis no âmbito de uma só entidade química, isto é, grande velocidade de reac ção, actuação tamponante prolongada dentro da gama terapeuti^ camente desejada e boa capacidade de consumo de ácido. Com a presente invenção, o equilíbrio desejado de propriedades antiácidas do magaldrato mantém-se, enquanto que as propriedades reológicas dos geles magaldrato são alteradas de maneira significativa, permitindo por este meio que se proporcione suspensão de magaldrato concentrada e com grande capacidade antiácida. Uma vantagem adicional que acompanha a presente invenção é a uniformidade de propriedades reológicas desejáveis obtidas que reduz ou elimina a fornada para regulação rigorosa de fornada que é frequentemente necessária para com pensar a imprevisibilidade geralmente inerente nas proprieda des reológicas de geles de magaldrato fluidificados e não fluidificados.

Conforme se disse acima, o gel de ma galdrato de acordo com a presente invenção diz respeito a ma galdrato precipitado que não foi anteriormente seco para a

ϊί

-12sua forma hidratada e anidra. Embora a combinação fluidificante contida na composição de acordo com a invenção possa fluidificar muito bem uma mistura aquosa que utiliza gel de magaldrato, uma composição obtida a partir da mesma não terá a desejada combinação de propriedades de suspensão, de possibilidade de nova suspensão e as propriedades coloidais e antiácidas proporcionadas pela composição de acordo com a presente invenção. Por outro lado, prefere-se utilizar, na com posição de acordo com a presente invenção, gel de magaldrato acabado de preparar, visto que a utilização de geles menos recentes mostra necessitar de proporções relativamente maiores das combinações fluidificantes do que a mesma composição que compreende geles de magaldrato acabados de precipitar.

Em contraste com as suspensões an tiácidas mais correntemente utilizadas e as suspensões antiá cidas de magaldrato comercial que proporcionam uma CNA de cerca de 15,5 meq/5ml, a composição de acordo com a presente invenção proporciona fácilmente uma capacidade de neutraliza

| ção de ácido (resistência dupla) de pelo menos 25-30 meq/5ml

I

i ou de pelo menos cerca de 17-18% até cerca de 20% peso/peso ! ou cerca de 18 até cerca de 22% peso/volume. Deve observar-se que se podem também obter pelo processo de acordo com a ' presente invenção, suspensões menos concentradas, por exem pio as que têm uma CNA de 13,5 meq/5ml. O limite da CNA e da concentração da composição da presente invenção depende apenas do equipamento disponível. A proporção em base seca de magaldrato para a combinação fluidificante varia desde cerca de 25:1 até cerca de 2:1, e preferivelmente desde cerca de 8:1 até cerca de 4:1. Por exemplo, numa composição com 216 g de magaldrato por litro de suspensão, a proporção de 25:1 a 2:1 corresponderia a cerca de 8,0 g/1 a cerca de 104 g/1 de fluidificantes.

A proporção em base seca do primei ro fluidificante, gel de hidróxido de alumínio, calculada em óxido de alumínio, para o segundo fluidificante, varia desde cerca de 1:15 até cerca de 1:1, preferivelmente desde cerca de 1:6 até cerca de 1:2 e o mais preferivelmente numa gama de cerca de 1:4. Por exemplo, numa composição com 216 g de magal_ drato por litro de suspensão numa proporção de fluidificantes de 8:1 ou 27 g/l de fluidificantes, a proporção de 1:4 do pri meiro fluidificante para o segundo fluidificante corresponderia a cerca de 5,4 g/l de primeiro fluidificante e 21,6 g/l de segundo fluidificante.

Os álcoois poliídricos para utilização nas composições de magaldrato reidratável de acordo com a presente invenção incluem os que têm desde 2 até 6 grupos oxi. drilo livres e incluem propileno glicol, glicerol, manitol, e dulcitol. 0 álcool poliídrico pode estar presente em quantidades desde cerca de 5 até cerca de 10% em peso da composição. O álcool poliídrico preferido é sorbitol.

Numa forma de realização, a presente invenção diz respeito a um processo para proporcionar ou preparar composições antiácidas aquosas com grande capacidade antiácida e que são também caracterizadas por proporcionarem suspensões de magaldrato antiácidas fluidas, que podem voltar a ser postas em suspensão e são farmaceuticamente aceitáveis. O processo compreende em termos gerais a mistura de um gel de magaldrato precipitado e não seco com uma combinação fluidifi cante dos primeiro e segundo fluidificantes da presente inven ção. Por outro lado, a mistura pode ser efectuada antes ou depois de concentração do gel de magaldrato.

Assim, num aspecto, o processo de acordo com a presente invenção compreende:

(a) a mistura de uma pequena concentração de um gel de magaldrato precipitado e não seco com uma quantidade fluidificante de uma com binação de um gel de hidróxido de alumínio que tem propriedades coloidais como primeiro fluidificante, e um segundo fluidificante escolhido em pelo menos um do grupo cons tituído por ácido cítrico e uma fonte de ião citrato farmaceuticamente aceitável:

(b) a concentração da mistura da fase (a) para uma suspensão de magaldrato aquosa fluida com grande capacidade antiácida.

Como variante, as fases do processo de acordo com a presente invenção podem ser invertidas de ma| neira que o gel de magaldrato seja primeiramente concentrado j para uma concentração que proporcione uma grande capacidade

antiácida e depois seja fluidificado por meio da mistura do gel de magaldrato concentrado com uma quantidade fluidifican te de uma combinação dos primeiro e segundo fluidificantes de acordo com a presente invenção.

í

' Numa forma de realização preferida,

o processo de acordo com a presente invenção compreende:

(a) a formação de uma mistura aquosa que contém uma quantidade fluidificante de uma combina ção de um gel de hidróxido de alumínio que tem propriedades coloidais como primeiro fluidificante e um segundo fluidificante es colhido pelo menos em um do grupo constitu_í do por ácido cítrico e uma fonte de ‘ião citrato farmaceuticamente aceitável;

(b) a concentração de um gel de magaldrato preci pitado e não seco para grande capacidade antiácida;

(c) a carga e mistura crescentes e contínuas do gel de magaldrato concentrado numa corrente da mistura que contém os referidos fluidificantes, fluidificando por este meio o gel concentrado para uma suspensão fluida; e

(d) a carga e a mistura crescentes e contínuas de gel de magaldrato concentrado adicional numa corrente continuamente reciclada da suspensão fluificada cada vez mais concentra da para proporcionar uma suspensão de magaldrato fluidificada com grande capacidade antiácida.

i

j As concentrações e proporções de ma

teriais utilizados no processo de acordo com a presente in venção são iguais às descritas para a composição de acordo

| com a presente invenção e basear-se-ão na concentração de ma galdrato da suspensão fluidificada. Assim, a concentração do magaldrato na fase (b) do processo descrito acima excederá a concentração final das suspensões. Além disso, tal como sucede com a composição de acordo com a presente invenção, o processo da presente invenção emprega preferivelmente gel de magaldrato acabado de precipitar.

Na forma de realização pó reidratá' vel, a presente invenção refere-se a um processo para propor

ί cionar ou preparar composições antiácidas aquosas com grande ΐ

j capacidade antiácida e que são também caracterizadas por pro i ' _z i

porcionar composições de magaldrato reidrataveis que, quando >

i j

são misturadas com água, formam suspensões de magaldrato antiácidas fluidas, que podem ser postas de novo em suspensão

1

ί e são farmaceuticamente aceitáveis. 0 processo compreende

1

em termos gerais a mistura de um gel de magaldrato precipita do e não seco com um álcool poliídrico e uma combinação flui^ dificante dos primeiro e segundo fluidificantes da presente invenção. Além disso, a mistura pode ser feita antes ou de pois da concentração do gel de magaldrato.

Desta maneira, num aspecto, o pro cesso da presente invenção compreende:

(a) a mistura de uma pequena concentração de um gel de magaldrato precipitado e não seco com uma mistura de um álcool poliídrico e uma quantidade fluidificante de uma combinação de um gel de hidróxido de alumínio que tem propriedades coloidais como primeiro fluidi^ ficante e um segundo fluidificante escolhido em pelo menos um do grupo constituído por ácido cítrico e uma fonte de ião citrato fa£ maceuticamente aceitável;

(b) concentração da mistura da fase (a) para uma suspensão de magaldrato fluida com grande c_a pacidade antiácida.

(c) a secagem da mistura da fase (b) num secador de aspersão.

Como variante, as primeiras duas fa ses do processo de acordo com a presente invenção podem ser invertidas de maneira que o gel de magaldrato seja primeiramente concentrado para uma concentração que proporcione uma grande capacidade antiácida e em seguida fluidificado por meio da mistura do gel de magaldrato com uma quantidade flui_ dificante de uma combinação dos primeiro e segundo fluidificantes da presente invenção.

Numa forma de realização preferida, o processo de acordo com a presente invenção compreende:

(a) a formação de uma mistura aquosa que contém um álcool poliídrico e uma quantidade fluidi^ ficante de uma combinação de um gel de hidr£ xido de alumínio que tem propriedades coloidais como primeiro fluidificante e um segundo fluidificante escolhido em pelo menos um do grupo constituído por ácido cítrico e uma fonte de iao citrato farmaceuticamente aceitável ;

(b) a concentração de um gel de magaldrato prec_i pitado e não seco para grande capacidade antiácida;

(c) a carga e a mistura crescente e contínuas do gel de magaldrato concentrado numa corrente da mistura que contém os referidos fluidificantes, fluidificando por este meio o gel concentrado numa suspensão fluida; e

(d) a secagem da mistura da fase (c) num secador por aspersão.

A composição de acordo com a presen te invenção também pode incluir e geralmente inclui alguns excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são convencio nais na técnica da suspensão antiácida aquosa e não fazem parte da presente invenção. Esses excipientes incluem um ou mais agentes aromatizantes, por exemplo hortelã-pimenta, etc. agentes edulcorantes, por exemplo sacarina, sorbitol, presei? vantes; saneadores; agentes engrossadores, etc.

A composição líquida de acordo com a presente invenção, quer seja acabada de preparar quer seja reidratada, pode conter também outras substâncias tera peuticamente activas, por exemplo antiflatulentos, por exem pio simeticone; derivados de algina, para tratamento de refluxo esofágico; analgésicos, por exemplo acetaminofeno, ibuprofeno e aspirina protegida; vários agentes antidiarrei^ cos ou parasimpatolíticos; agentes antiúlceras, por exemplo cimetidina, ranitidina e sucralfato; e outros.

As composições de acordo com a presente invenção, quer sejam acabadas de preparar quer sejam reidratadas, são úteis no tratamento de diversos desarranjos gastrointestinais em homens e animais. São típicos desses desarranjos hipercloridria, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, gastritie, esofagite, hérnia hiatal, e ou tras pertubações digestivas. Conforme se observou anterior- ;

t

mente, a composição de acordo com a presente invenção é espe i

t

cialmente útil no tratamento de desarranjos que precisam de ( que o antiácido desempenhe um papel terapêutico em vez de um simples papel paliativo. A forma de dosagem para a composi- ^!ção de acordo com a presente invenção será normalmente admi- j nistrada por via oral. Em geral, a dosagem terapêutica da ΐ composição pode ser determinada pela relação para a CNA da mesma ou de formas de dosagem antiácidas conhecidas. ;

Embora não se deseje ser limitado por qualquer teoria da presente invenção, formula-se a hipótese de que magaldrato preparado pelos processos descritos anteriormente contém pequenas partículas, do que resulta

i maior área superficial e maiores cargas superficiais. Com um '

1 ;

: material como o que acaba de ser descrito, em que é essen - í

j i

= ciai manter as propriedades coloidais do magaldrato para gai rantir os seus valores mais eficazes durante o tempo de vida I útil em armazém, o controlo da viscosidade é decisivo e torna-se mais difícil à medida que as concentrações aumentam.

I 6.οφο& |

Este controlo obtém-se com uma quantidade fluidificante de uma combinação dos primeiro e segundo fluidificantes, pelo que o segundo fluidificante controla aparentemente a carga superficial do magaldrato para criar uma influência negativa desejável, enquanto o primeiro fluidificante parece acentuar o processo de absorção de anião e proporcionar um substrato concorrencial com o magaldrato, mantendo por este meio um equilíbrio da influência negativa. A influência negativa, que pode ser determinada por meio de medições de potencial zeta, fluidifica assim a suspensão de magaldrato para um gel mobilizável que tem um equilíbrio que parece proporcionar r_e tenção de propriedades desejáveis.

A presente invenção pode ser des crita de maneira mais pormenorizada pelos exemplos que se s_e guem. Nos exemplos 1 a 3, o gel de magaldrato (base potássio) foi primeiramente concentrado para cerca de 24% p/p de resis- i tência, ponto em que era uma massa imóvel dura, e em seguida I

;i utilizado para preparar a composição indicada. i

EXEMPLO 1

Ingredientes

Quantidade (mg)

Gel de Magaldrato

Hidróxido de Alumínio (coloidal)

Citrato de Potássio

Sacarina

Solução de Sorbitol (70%)

Aroma de Hortelã-Pimenta Aroma de Laranja Ãgua q.b.

152.5

7.4

30.8

0.4

100.0

0.2

2.0

1000.0

9Ε1—.-.

Esta composição proporcionou uma suspensão de magaldrato de acordo com a presente invenção com 15,2% de sólidos de magaldrato que proporcionam aproximada mente 20 meq/5ml de CNA.

O citrato foi dissolvido em água su ficiente para preparar uma solução a 80% p/p. A solução de citrato e hidróxido de alumínio que é proporcionado como uma massa (12,5-13,5% A^O^) foram adicionados à massa de gel de magaldrato concentrado. A mistura foi mexida até se tornar uma suspensão líquida móvel. Os outros ingredientes foram seguidamente adicionados à suspensão, sendo a água a última a proporcionar o peso final. A mistura foi depois mexida até dar uma suspensão homogénea. A suspensão fluida foi depois ainda mais homogeneizada antes de encher com a suspen são saborosa 12 recipientes de 28,35 g (1 onça) para observa^ ção da estabilidade.

A suspensão foi avaliada durante um periodo de um mês. Em cada momento de observação, verificou -se que a suspensão mantivera a sua CNA inicial, o aspecto

partículas, mobilidade em suspensão (5 sacudi

físico, a distribuição da dimensão de e possibilidade de voltar a ser posta ' delas manuais).

EXEMPLO 2

Ingredientes ; Gel de Magaldrato

; Hidróxido de Alumínio (coloidal) 3 Citrato de Potássio

Sacarina

j Solução de Sorbitol (70%)

I Glicerina

Quantidade (mg)

170.8

8.1

34.2

0.4

50.0

ι

-21Aroma de Hortelã-Pimenta 0.3

Agua q.b. 1000.0

com a

cerca

da de

A composição magaldrato de acordo presente invenção proporcionou uma suspensão que tinha de 17,1% de sólidos de magaldrato com uma CNA aproxima24 meq/5ml.

| A composição deste exemplo foi preparada conforme descrito no Exemplo 1 e com os mesmos resulta dos.

EXEMPLO 3
Ingredientes	Quantidade (mg)
Gel de Magaldrato	201.3
Hidróxido de Alumínio (coloidal)	10.5
Citrato de Potássio	40.1
Sacarina	0.4
Solução de Sorbitol (70%)	80.0
Glicerina	20.0
Aroma de Limão	2.7
Aroma de Hortelã-Pimenta	0.2
Ãgua q.b.	1000.0

A CNA aproximada desta composição com 20,1% p/p é de cerca de 29 meq/5ml.

A composição deste exemplo também proporcionou uma suspensão fluida e foi preparada conforme descrito no Exemplo 1 com os mesmos resultados.

il

*

-ZTj EXEMPLO 4

Um produto de suspensão de magal drato, de acordo com a presente invenção, com uma CNA de 30 meq/5ml ou suspensão de magaldrato de 1080 mg/5ml foi preparada como segue. A fórmula indicada refere-se a 1 litro

| (1,18 kg).

Ingrediente Quantidade

Gel de Magaldrato 2.93 1*

Gel de Hidróxido de Alumínio 47.8 g

(12,5% Al₂0₃)

Citrato de Potássio 19.6 g

Solução de Sorbitol (70%) 57.4 g

Glicerina 47.8 g

Sacarina 0.383 g

Goma Xantan 1.43 g

Hortelã-Pimenta, Natural e Artificial 0.283 ml Solução de Monocloramina q.b.

Agua, purificada, Clorada q.b. 1.18 kg.

I

!

j

í

* Entrada teórica por litro é 216 g de Magaldrato a 100%.

1. Num depósito apropriado equipa ί do com um misturador, combinaram-se a solução de sorbitol, |

5

}

15,7 g da água e o citrato e em seguida misturaram-se até se i obter uma solução límpida. Juntou-se o gel de hidróxido de j alumínio e misturou-se até se obter uniformidade e a agitação · prosseguiu até à utilização. i

2. Imediatamente antes da concentração do gel de magaldrato, juntaram-se 126 g da mistura da Fase 1 a um depósito revestido equipado com um agitador. ManI

I

tendo sempre agitação, concentrou-se o gel de magaldrato num filtro rotativo até uma concentração não inferior a 24% p/p na mistura e iniciou-se arrefecimento para 25°C. Depois de todo o concentrado ter sido adicionado, juntou-se o remanescente da Fase 1, mantendo sempre agitação, para se obter un_i formidade.

3. Despejou-se a mistura da Fase 2 através de um homogeneizador num depósito revestido com agitação permanente e arrefecimento contínuo para 25°C.

4. Os restantes ingredientes, ex cepto a água e a monocloramina, foram misturados num recipien te separado até se obter uniformidade, após o que foram adi cionados à mistura de magaldrato e misturados até a goma xan tan ficar hidratada. Em seguida juntou-se água (com mistu ra) para levar a fornada até cerca de 1,18 kg.

5. Antes do enchimento com a suspensão, juntou-se monocloramina suficiente e misturou-se no material total para proporcionar pelo menos 85 ppm na suspen são.

j

6. Em seguida encheram-se com a suspensão recipientes esterilizados que foram tapados, mver

í tidos e colocados de novo em pé.

! A suspensão deste exemplo foi subme

í tida a ciclos repetidos de congelação-descongelação de 24 ho ΐ ras cada um, e depois de cada ciclo notaram-se as propriedaI des físicas e antiácidas. Em contraste, uma suspensão de ma ' galdrato convencional, mesmo com 13,5 meq/5ml, com acácia co i mo desfloculante, não manteve todas as propriedades logo a

seguir a um desses ciclos.

EXEMPLO 5

Seguindo o processo descrito no Exemplo 4, pode preparar-se uma suspensão de magaldrato de acordo com a presente invenção, com uma CNA de aproximadamen te 45 meq/5ml.

Ingredientes

Gel de Magaldrato (a cerca de 34%) Gel de Hidróxido de Alumínio (Al20gl2,5%) Citrato de Potássio

Solução de Sorbitol (70%)

Glicerina

Sacarina

Goma Xantan

Aroma de Hortelã-Pimenta

Solução de Monocloramina q.b.

Ãgua, purificada, clorada, q.b. para

Quantidade

985.0 g 47.8 g 39.2 g 57.4 g 47.8 g

0.383 g 1.43 g 0.283 ml

100 ppm 1.0 L

i

EXEMPLO 6

j Preparou-se uma suspensão de magali drato, de acordo com a presente invenção, com a fórmula e o ; í ' I

processo descritos no Exemplo 4, mas com a adição de simetico j

) ne para proporcionar uma suspensão com uma CNA de 30 meq/5ml e j

I

30 mg/5ml de simeticone. I

i }

ί i

i

I

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-25

EXEMPLO 7

Ingrediente

Quantidade

A B

Gel de Magaldrato a 27,6% p/p ou 24,14% p/p	1565 g		1789 g
Gel de Hidróxido de Alumínio (13,5% A^Og)	86.04		100.4g
Solução de Citrato de Potássio (80%)	61.9		137.6g
Solução de Sorbitol (70%)	114.8 g
Glicerina	96.6 g
Sacarina	.766	g
Goma Xantan	2.86		3.43<
Aroma de Hortelã-Pimenta	0.57	ml
Solução de monocloramina q.b.	100 ppm
Água, destilada q.b.	2.321	kg

Nesta experiência, empregaram-se i dois geles de magaldrato diferentes e acabados de concentrar nas percentagens indicadas para preparar suspensões com uma CNA de 30 meq/5ml. O sorbitol, citrato e gel de hidróxido í

de alumínio foram colocados num recipiente equipado com um ;

! agitador e iniciou-se a mistura. Adicionou-se o magaldrato ¹

ί ao mesmo recipiente, de preferência de maneira crescente e i I _z j

' misturou-se até se obter uniformidade. Misturaram-se a sacari ι j na e o aroma na glicerina, após o que se juntou a goma xantan ; e se misturou até se obter uniformidade. A composição aroma- i tizada foi depois adicionada ao magaldrato fluidificado com i l mistura até esta se tornar uniforme e a goma ficar hidratada, i

í

j Juntou-se água destilada suficiente com mistura, assim como

i í

i uma quantidade da solução saneada de cloro para se obterem ί

; i

i cerca de 100 ppm de cloro. As suspensões (12) que tinham uma

proporção de óxido de alumínio para citrato desde cerca de ; j 1:8,8 até cerca de 1:3,85 foram em seguida introduzidas em re _:cipientes. Todas as formulações proporcionaram suspensões !

I

com as propriedades físicas e antiácidas desejadas, incluindo J a possibilidade de voltarem a ser postas em suspensão.

EXEMPLO 8

Uma formulação típica da solução de monocloramina mencionada nalguns dos exemplos anteriores é a seguinte:

Hipoclorito de Cálcio 60% 14.0 g

Solução de Amoníaco, Forte 7.4 g

Água, purificada, clorada 1998. g

Nos exemplos que se seguem utili zou-se um Mini Secador por Aspersão Buchi 190 para secar a j mistura adicional que contém magaldrato, o álcool poliídrico í e o primeiro e segundo fluidificantes. Este modelo de secador por aspersão é fabricado por Buchi Laboratoriums-Technik

AG. Podem empregar-se, no entanto, outros secadores por as- ’

ΐ

persão, por exemplo os fabricados por Anhydro Company, de >

ί Attleboro, Massachusetts e Niro Atomizer Inc., de Columbia,

i Maryland, desde que o secador por aspersão possa tratar a { i

' mistura relativamente viscosa. As condições de operação para j [ !

o secador por aspersão são geralmente uma temperatura de en- j trada de 130°C, uma temperatura de saída de 400°C e uma velo- j cidade de roda de 20.000 RPM.

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I EXEMPLO 9 '

! |

! i

t <

; Neste exemplo, preparou-se um pó de

magaldrato de acordo com a presente invenção com a seguinte

í composição:

í

i

Sulfato de Gel de Magaldrato, 90.0 kg

I Baseado em Potássio (7,38%)

Citrato de Potássio, NF	1.47	kg
Gel de Hidróxido de Alumínio,
Giulini, Gel de Hidróxido, A671/4	1.85	kg
Solução de Sorbitol, FEU	2.85	kg

Os ingredientes mencionados acima foram tratados da maneira descrita a seguir. Deve manter-se agitação permanente durante todo o processo.

Fase 1. Adicionar a solução de sorbitol, FEU a um depósito equipado com um agitador.

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í

I

Fase 2. Adicionar o citrato de potássio, NF e em seguida mi£3

í

turar até se obter uniformidade. '

Fase 3. Concentrar o sulfato de gel de magaldrato, base po - I tássio, para 24% ou mais de magaldrato e adicionar j ao depósito na Fase 2. :

Fase 4. Quando se adicionou aproximadamente metade do gel !

concentrado à fornada, adicionar o gel de hidróxido j

i

de alumínio à mistura da Fase 3. í

ΐ Fase 5. Quando se adicionou todo o gel, obter uma avaliação > do conteúdo de magaldrato a ajustar as quantidades ⁵i de todos os ingredientes à proporções teóricas. Mis- j

j turar durante 5 minutos depois de cada adição. !

ι

-28Fase 6. Secar por aspersão a mistura de gel da Fase 5 nas seguintes condições:

Entrada 400°C

Saída 130°C

Velocidade de Roda 20.000 RPM

EXEMPLO 10

Neste exemplo, o pó de magaldrato reidratável do Exemplo 1 foi reconstituído numa formulação de magaldrato estável líquida para administração por via oral que continha 15 miliequivalentes de magaldrato por 5 m_i llitros de formulação. Neste exemplo e nos seguintes, a solução de monocloramina utilizada foi uma solução de reserva preparada da maneira seguinte a partir dos ingredientes indi_ cados.

Solução de Monocloramina

Ingredientes Quantidade

Hipoclorito de Cálcio, 60% 14.00 g

Solução de Amoníaco, Forte, NF 7.4 g

Agua, Purificada, FEU, Clorada 28.0 g

Agua, Purificada, FEU, Clorada 1.97 kg

O hipoclorito de cálcio a 60% foi adicionado a 1,97 kg de água e misturado com agitação forte durante 10 minutos pelo menos. A solução de amoníaco foi adicionada a 28,0 g de água e agitada durante pouco tempo. Adicionou-se depois a solução de amoníaco à solução de cloro e misturou-se com agitação forte até se obter uniformidade e

-292

filtrou-se uma hora depois.

Utilizando o pó de magaldrato rei dratável preparado no Exemplo 1, a solução de monocloramina indicada acima e os outros ingredientes indicados a seguir, preparou-se o magaldrato reconstituído como segue:

Ingredientes

Magaldrato Reidratável

Seco por Aspersão 64% p/p Glicerina, FEU Sacarina, NF

Aroma de Hortelã-Pimenta No.5917 Goma Xantan, FCC Solução de Monocloramina, q.b. Agua Purificada, Clorada FEU

Quantidade

168.75 g*

23.9 g 0.383 g 0.283 ml 3.0 g

QS 100 PPM QS 1000 ml=

1100 g

* Entrada teórica por litro é 108 g Magaldrato. 100%

3

S

í S

J i

I | Os ingredientes indicados acima foram J

tratados conforme é descrito a seguir. Durante o tratamento,o

equipamento deve ser mantido limpo para minimizar o crescimen ι ^- I

to bacteriano e o tratamento deve ser executado tão assepti y ΐ

camente quanto possível na pratica. A suspensão acabada deve ; | ser mantida num depósito fechado para minimizar as perdas de f

i. monocloramina durante o enchimento. Também se deve manter >

I _f

í

I agitação durante todo o processo. :

! Fase 1. Colocar 700 g de água clorada num depósito de compo- j

i ~ <

; siçao equipado com um misturador. .

t ;

Fase 2. Adicionar lentamente o pó de magaldrato com agita ção constante, misturar durante aproximadamente 1 '

ί

-30- , ,

hora ou até se obter hidratação completa.

Fase 3. A um depósito separado equipado com um agitador, adicionar a glicerina, sacarina, goma xantan e o aroma hortelã-pimenta e misturar até se obter uni formidade, e em seguida arrefecer para 30°C ou me nos.

Fase 4. Adicionar a mistura da Fase 3 à mistura da Fase 2 e misturar até a goma xantan estar hidratada.

Fase 5. Adicionar água suficiente para levar a fornada até 1,0774 kg.

Fase 6. Passar a suspensão através de um homogeneizador a 454 kg í 45,4 (1000 PSIG-100) para um depósito com agitação permanente.

Fase 7. Imediatamente antes do início do enchimento, adicio nar monocloramina a 6.000 ppm para se obterem 100

j ppm (NLT 85) por avaliação na suspensão total e mi£3

turar durante 30 minutos. A suspensão da fase 7 d_e ve estar abaixo de 25°C antes da adição da monocloramina.

Fase 8. Introduzir a suspensão acabada em frascos com tampa ΐ roscada que podem ter sido previamente esteriliza - í

dos. j

í

Fase 9. Inverter cada frasco de suspensão durante 2 segun -

dos ou mais (NMT 1 hora), e em seguida colocá-los ^;

i

de novo em pé. ;

I

í

EXEMPLO 11

Neste exemplo, o pó de magaldrato reidratável do Exemplo 1 foi reconstituído numa formulação es. tável líquida para administração por via oral que continha 30 miliequivalentes de magaldrato por 5 mililitros de formula ção.

Utilizando o pó de magaldrato reidratável preparado no Exemplo 1, a solução de monocloroamina preparada conforme descrito no Exemplo 2, e os outros ingredientes indicados adiante, preparou-se o magaldrato reconsti tuído como segue:

Ingredientes

Magaldrato Reidratável

Seco por Aspersão 64% p/p

Glicerina, FEU

Simeticone 95% p/p

Sacarina, NF

Aroma de Hortelã-Pimenta No.5917 i Goma Xantan, FCC j Solução de Monocloroamina q.b.

Agua Purificada, FEU, Clorada

* Entrada teórica por litro é 216

Quantidade

337.55 g* * !

t

47.8 g ^!

6.3 2 g j

0.383 g ΐ

0.283 ml !

3.5 g QS 100 PPM ί

QS 1000 ml=

1200 g

g de Magaldrato 100%

‘ Os ingredientes mencionados acima

1

ι foram tratados da mesma maneira que no Exemplo 2, excepto que ΐ na Fase 1 apenas se colocaram 500 g de água clorada no mistu^: rador, se adicionou e misturou simeticone depois da Fase 4,

e, na Fase 5, se adicionou água suficiente para levar a forna da apenas até 1,0774 kg.

-32EXEMPLO 12

Neste exemplo, preparou-se uma compo sição de magaldrato reidratável com a seguinte formulação para produzir 100 kg de pó de magaldrato.

Ingredientes Quantidade

Sulfato de Gel de Magaldrato, 908 kg

Baseado em Potássio (7,38%)

Citrato de Potássio, NF, Granular 9.4 kg

Gel de Hidróxido de Alumínio,

Giulini A671/4 12% 11.8 kg

Solução de Sorbitol, FEU 29.4 kg

Agua, Purificada, FEU, Clorada 5.7 kg

Condição típica para secagem por aspersão:

Temperatura de Entrada - 400°C Temperatura de Saída - 130°C Velocidade da Roda Atomizadora 16.000 rpm

j . ’

ί A concentração de magaldrato do pó

I

h resultante deve variar em geral entre 65 e 68%.

I

ι

I

EXEMPLO 13

Preparou-se uma pastilha de mastigar j de magaldrato a partir do pó reidratável do Exemplo 4 sufi ; ciente para fabricar 1000 pastilhas comprimidas directamente i com a composição indicada a seguir:

-33tf.

Ingredientes

Quantidade

Aspersão Reidratável de Magaldrato

Pó Seco 67%	806.0	g
Manitol, FEU	290.5	g
Nu-tab (um açúcar directamente compressível)	290.5	g
Aroma de Hortelã Verde, Aromalok	6.0	g
Estearato de Magnésio	7.0	g
Peso da Pastilha Teórico	1,400 mg

Outros exemplos de ingredientes directamente compressíveis para a fabricação de pastilhas deste produto são dextratos, sorbitol e outros açúcares di rectamente compressíveis, por exemplo um Di-Pac, sacarose compressível fabricada por Amstar Corporation, de Nova York, N.Y. Também se pode empregar Estearato de Zinco como lubrificante, em vez de Estearato de Magnésio. Pode preparar-se i uma forma de dosagem de comprimido em vez de pastilha masti- , gável, utilizando ingredientes apropriados para a fabricação ! de comprimidos, por exemplo sorbitol.

EXEMPLO 14

Podem preparar-se grânulos reidra- í

táveis a partir do pó reidratável do Exemplo 4 para proporcio j

ί

nar 1 kg de granulação como segue: i

Ingedientes

Aspersão Reidratável de Magaldrato Pó Seco 67%

Açúcar de Confeitaria, NF

Agua, Purificada, FEU, Clorada

Quantidade

700.0 g 300.0 g 150.0 ml

-34Os pós mencionados acima são amassa dos em húmido num misturador apropriado por meio da adição de água. A granulação resultante é dimensionada em húmido, seca num secador de leito fluidificado e depois dimensionada a seco. A concentração da granulação resultante acima é de 46,9% de magaldrato.

EXEMPLO 15

Os grânulos de magaldrato reidratáveis preparados no Exemplo 5 podem ser embalados para propor cionar uma dose de 30 miliequivalentes por 5 mililitros de forma de dosagem oral como segue:

Ingredientes

Grânulos Reidratáveis Magaldrato 46,9%

Aroma, Hortelã Verde, Aromalok

Quantidade

2.3 g 0.004 g

À mistura acima, juntam-se 5 ml de água, sacode-se e reidrata-se. Isto dá uma dose de 30 mEq simples.

EXEMPLO 16

Os grânulos de magaldrato reidratá - i ! veis preparados no Exemplo 6 também podem ser embalados com

i f

! sólidos de leite para proporcionar uma dose de magaldrato de j ! í

i 30 miliequivalentes por 20 mililitros de forma de dosagem oral í i como segue: ‘

i

I

-35fj]

Ingredientes Quantidade

Grânulos Reidratáveis de Magaldrato

46,9% 2.3 g

Sólidos de Leite (Leite Seco Não Gordo

Instantâneo) 0.7 g

Aroma de Hortelã Verde, Aromalok 0.006 g

Também para uma só dose, adicio nam-se 20 ml de água à mistura acima para permitir reidratação. Os sólidos de leite são adicionados para dar um produto com sabor mais suave e mais agradável.

EXEMPLO 17

Os grânulos de magaldrato reidratá veis preparados no Exemplo 6 podem também ser embalados com outros agentes farmacêuticos, por exemplo agentes antidiarrei. cos, isto é, adsorventes e anticolinérgicos, como segue:

Ingredientes

Quantidade

Grânulos Reidratáveis de Magaldrato 46,9%

Caulino (silicato de alumínio hidratado) Adsorvente

Sulfato de Hiosciamina

Bromidrato de Hioscina

anticolinérgicos

1.150 mg

1.000 mg

0.035 mg

0.002 mg

A mistura é reidratada e posta de novo em suspensão com 20 ml de água para uma só dose (CNA de 15 mEq).

P03TUGA!

I Μ. *1.1* ·, Λ -

Α embalagem das composições dos Exemplos 7 a 9 deve ser preferivelmente do tipo de folha ou unidade hermética.

No Quadro 1 estão indicadas fórmu lações adicionais de pó de magaldrato reidratável.

-37QUADRO

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Das composições de pó magaldrato reidratáveis do Quadro I, a Fórmula 8 deu o melhor sabor em termos de ausência de aspereza e a Fórmula 6 colocou-se imediatamente a seguir. Todas as fórmulas foram fácilmente rei. dratáveis.

Claims

REIVINDICAÇÕES:

lê. - Processo para a preparação de uma composição antiácida de gel magaldrato, que proporcic^ na uma suspensão fluida, que pode ser posta de novo em sus pensão e é farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a mistura de uma mistura aquosa de um gel magal drato precipitado e não seco com uma quantidade fluidificante de uma combinação de um gel hidróxido de alumínio que tem propriedades coloidais como primeiro fluidificante e de um segundo f luidif icante escolhido no grupo constituído por áci do cítrico, uma fonte de ião citrato farmaceuticamente aceitável e misturas destes.
2ã. - Processo de acordo com a re_i vindicação 1, caracterizado pelo facto de antes de se misturarem os fluidificantes, o referido gel magaldrato estar na forma de uma pasta dura e não fluente.
3ê. - Processo de acordo com a rei^ vindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido gel magaldrato, antes de ser misturado com os fluidificantes, estarem concentração diluída e depois de ser misturado com os fluidificantes, a referida mistura aquosa ser concentrada por meio de remoção de água.
4ã. - Processo para a preparação de uma composição antiácida aquosa de gel magaldrato, que proporciona uma suspensão fluida, que pode ser posta de novo em suspensão e é farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender os passos de:

(a) formação de uma mistura aquosa que contém uma quantidade fluidificante de uma combinação de um gel hidróxido de alumínio que tem propriedades coloidais como primeiro

fluidificante e um segundo fluidificante escolhido no grupo constituído por ácido cítrico, uma fonte de ião ci. trato farmaceuticamente aceitável e misturas destes;

(b) concentração de um gel magaldrato precipitado e não seco até uma concentração peso/volume de pelo menos 10%;

(c) carga e mistura progressivas e contínuas do gel magaldra to concentrado numa corrente da mistura que contém o referido fluidificante, fluidificando por este meio o gel concentrado até uma suspensão fluida; e

(d) carga e misturas progressivas e contínuas de gel magal drato concentrado adicional numa corrente continuamente reciclada da suspensão fluidificada cada vez mais concen trada para proporcionar uma suspensão de magaldrato flui, difiçada com grande capacidade antiácida.
5§. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a '4 caracterizado por a fonte de ião citrato ser escolhida no grupo constituído por ácido cítrico, citrato de potássio, citrato de sódio e citrato de alumínio.
6§. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado por o segundo fluidi ficante ser citrato de potássio.
7â. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado por a proporção, numa base seca, de magaldrato para a combinação de fluidificantes, variar desde cerca de 25:1 até 2:1.
8ã. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado por a proporção, numa base seca, do primeiro fluidificante para o segundo fluidificante variar desde cerca de 1:15 até cerca de 1:1.

41-......
9ã. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado por a composição pre parada conter citrato de potássio como segundo fluidificante e a proporção, numa base seca, de magaldrato para a combina ção de fluidificantes ser desde cerca de 8:1 até cerca de 4:1 e a proporção, numa base seca, do primeiro fluidificante para o segundo fluidificante ser desde cerca de 1:6 até cerca de 1:2.

lOã. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado por a composição prepa rada conter pelo menos cerca de
10% p/v do referido magaldrato .
11§. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado por a composição pre parada conter pelo menos cerca de 18% p/v do referido magal drato.
12§. - Processo para a preparação de uma composição antiácida em forma de pó sólido, que se propor ciona quando misturada com água, uma suspensão antiácida flui

I da, que pode ser posta de novo em suspensão, é farmacêutica mente aceitável e tem grande capacidade antiácida, caracterizado por compreender a combinação seca conjuntamente de gel magaldrato no seu estado molhado acabado de precipitar, um álcool poli-hidrico e uma quantidade cofluidizante de um pri) meiro fluidificante, gel hidróxido de alumínio que tem pro priedades colóidais.e uma quantidade cofluidificante de um se gundo fluidificante escolhido no grupo constituido por ácido cítrico e uma fonte de ião citrato farmaceuticamente aceita vel.
13ã. - Processo de acordo com a reivin dicação 12 caracterizado por a fonte de ião citrato ser escolhida no grupo constituido por ácido citrico, citrato de po -

tássio, citrato de sódio e citrato de alumínio.

145. - Processo de acordo com a rei. vindicação 12, caracterizado por o álcool poli-hidrico con ter 2 a 6 grupos hidroxilo livres.

151. - Processo de acordo com a rei. vindicação 12, caracterizado por o segundo fluidificante ser citrato de potássio e o álcool poli-hidrico ser sorbitol.

161. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado por se incluir citrato de potássio como segundo fluidificante e por a proporção em base seca de magaldrato para a combinação de fluidificantes ser de cerca de 8:1 até cerca de 4:1 e a proporção em ba. se seca de primeiro fluidificante para o segundo fluidifican te ser de cerca de 1:6 até cerca de 1:2.

171. - Processo para a preparação de uma composição antiácida magaldrato reidratável, que proporciona, quando misturada com água, uma suspensão fluida, que pode ser posta de novo em suspensão, é farmaceuticamente aceitável e caracterizado por compreender a mistura de uma mistura aquosa de gel magaldrato precipitado e não seco com uma quantidade fluidificante de uma combinação de um gel hidróxido de alumínio que tem propriedades coloidais como primeiro fluidificante e um segundo fluidificante escolhido no grupo constituido por ácido citrico, uma fonte de ião citrato farmaceuticamente aceitável e misturas destes e um álcool poli-hidrico, e secar a mistura de gel magaldrato, primeiro e segundo fluidificantes e álcool poli-hidrico.

181. - Processo para a preparação de uma composição antiácida magaldrato reidratável, que propor ciona uma suspensão fluida, que pode ser posta de novo em sus pensão e é farmaceuticamente aceitável, e caracterizado por

-43compreender os passos de:

(a) formação de uma mistura aquosa que contém uma quantidade fluidificante de uma combinação de um gel hidróxido de alumínio que tem propriedades coloidais como primeiro

fluidificante e um segundo fluidificante escolhido no grupo constituido por ácido cítrico, uma fonte de ião ci trato farmaceuticamente aceitável e misturas destes;

(b) concentração de um gel magaldrato precipitado e não seco até uma concentração peso/volume de pelo menos 10%;

(c) carga e mistura progressivas e contínuas do gel magaldra^ to concentrado numa corrente da mistura que contém o referido fluidificante, fluidificando por este meio o gel concentrado até uma suspensão fluida; e

(d) secagem da mistura de gel magaldrato e primeiro e segundo fluidificante.