KR890000208B1 - 마갈드레이트 조성물의 제조방법 - Google Patents

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Description

마갈드레이트 조성물의 제조방법

본 발명은 경구투여용의 재현탁 가능한, 약학적으로 우수한 고농도, 저점성, 수성 제산제 현탁액 복용형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 경구투여용의 약학적으로 우수한 고농도 및 저농도, 유동성, 수성 제산제 현탁액 복용형을 생성시키기 위한, 재수화 가능한 마갈드레이트(magaldrate) 제산제 분말 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

제산제는 위장 질병을 치료하는 데에 널리 사용한다. 제산제는 위 및 십이지장 궤양의 치료를 촉진시키는 데에 유효하다고 잘 알려져 있다. 본래, 제산제는 위에서서 분비된 위산을 중화시킴으로써 완전한 효과를 발휘한다. 위 내용물의 pH가 3을 넘으면, 대부분의 위산을 중화시키고 펩신의 단백질 분해작용을 억제한다. 단순히 완화시키는 역할보다, 특히 궤양 치료에서 주요한 치료적 역활에 대해 최근의 제산제에 대한 경향은 준화(및 완충) 용량이 높고 위산중화 속도가 신속한 제산제를 제공하는 중요성이 강조되고 있다. 비 반응된 제산제는 정상적인 위 공복에 의해 제거될 것 같지 않기 때문에, 이러한 특성, 특히 제산제의 중화용량에 대해 중화속도가 신속한 특성은 생체내에서 더욱 유효한 제산제임을 나타낸다.

대부분의 제산제는 액체 및 고체 복용형으로 사용할 수 있다. 수령 현탁액같은 액체 제산제는 일반적으로 고체복용형 제산제보다 더 효과적이며, 통상적으로 병원에서 처방한다. 액체 제산제가 더욱 효과적인 것은 부분적으로는 위산과 반응하는, 액체 현탁액중 이용할 수 있는 표면적이 크기 때문이고 부분적으로는 치료가 필요한 이환지역에 더 쉽게 도달할 수 있는, 액체 현탁제중 콜로이드 입자의 양이 많기 때문이다. 또한, 비탈수된 제산제의 수성 현탁액은 무수 또는 고체 제산제보다 더욱 반응적이다.

액체 제산제는 이러한 이점을 갖는 반면, 비교적 다량의 액체 현탁액을 투여할 필요가 있다. 이와 같이 다량으로 복용하는 것은 불편하지만, 병원 외부에서 환자의 요구에 따르는 문제는 더욱 어렵다. 최근에 액체 제산제를 규칙적으로 다량 복용하는 것은 십이지장 궤양의 치료를 촉진시키고 위독한 환자의 급성 상부 위장 출혈을 방지하는 데에 유효한 것으로 밝혀졌으므로, 통상적인 고체 제산제 함량이 6 내지 12%인 일반적인 액체 제산제 현탁액을 사용하면 치료에 더욱 비실용적으로 된다.

가장 널리 사용되는 제산제는 수화되고 콜로이드 성질을 가지며, 예를들면, 알루미늄, 마그네슘, 비스무트등을 함유하는, 무기물 형태의 불용성 무기염이다. 새로 제조되고 수화물 형태이며 현탁액상태의 상기 무기물 종류의 화합물은 제산제에 바람직한 여러가지 특성을 갖는다. 액체 제산제에 높은 중화용량을 부여하기 위하여, 제산제 성분의 고체 농도를 증가시킬 필요가 있다. 그러나, 이러한 농도의 증가는 점성이 지수적으로 증가되고, 콜로이드 성질이 상실되며 유동성 또는 가동성이 상실되는 더 높은 수준에서 수행된다. 유동성이 초기에 유지되거나 성취되는 경우에도, 약학적으로 허용되는 제산제 현탁액에 대한 요건에는 현탁 및 재현탁을 위한 겔구조의 유지 및 부드러운(모래같지 않은) 입술 촉감을 필요로 한다. 일반적으로, 재현탁 가능한 수성 제산제 현탁액은 응괴 또는 응결 및 침강을 저지하거나 억제하기 위하여 해교제 또는 현탁제를 함유하는 해교된 생성물이 대표적이다. 해교제 또는 현탁제 형태의 첨가제가 없을 경우, 현탁액 제산제는 원래 바람직한 이의 특성과 함께 더이상 재현탁될 수 없는 겔구조 또는 견고한 케익을 생성시킨다. 이러한 케익 또는 겔구조의 생성은 농도가 낮은 경우를 제외하고 제산제의 농도와는 무관하다.

따라서 해교제 및 현탁제는 종종 응결을 방지하기 위하여 고체 제산제 약 6 내지 12%를 함유하는 수성 제산제 현탁액 제형에 포함된다. 더욱 큰 산 중화용량을 갖는 제산제 현탁액 복용형의 제조에 관심이 커지면서, 고농축되지만 유동성인 계를 제공하기 위한 방법이 강구되었다.

포장, 수송 및 저장 비용은 고체 제산제보다 액체 제산제의 경우 더욱 비싸다. 그러므로, 물로 적시면 거꾸로 원래의 콜로이드 상태로 전환될 수 있는 제산제 분말을 개발하는 것이 유용할 것이다.

마그네슘 염을 알칼리 알루미네이트 용액에 가하여 마갈드레이트를 침전시키면, 고체를 6 내지 15% 함유하는 횐색의 겔이 수득된다. 이러한 겔의 분무 건조된 분말은 부드러운 현탁액으로 재수화될 수 없다. 물로 습윤시킬 경우, 분말은 그대로 보존되고 콜로이드 상태로 되돌아갈 수 없다. 이 분말은 덜 효과적으로 보이며 모래와 같은 거친 맛이 난다. 그러므로, 용이하게 제형화할 수 있고, 원거리를 편리하게 수송할 수 있고, 장시간 보관가능하며, 필요한 경우 콜로이드 현탁액으로 재생시킬 수 있는, 완전히 재수화 가능한 마갈드레이트 분말이 본 분야에 요구되고 있다. 다가 알코올을 가한후, 본 명세서에 기술된 액체 마갈드레이트 조성물은 탈수되어 무수 재수화 가능한 마갈드레이트 조성물로 생성될 수 있는 것으로 현재 밝혀졌다.

본 발명의 목적은 높은 제산 용량 및 우수한 입술 촉감 특성을 갖는 수성 제산제 현탁액인 마갈드레이트를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 높은 제산 용량을 가지며 그 농도에서 바람직한 신속한 산 중화 특성을 유지하며 산성 용액중에서 확실히 균질한 반응을 유지하는 수성 제산제 현탁액인 마갈드레이트를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 유동성, 주입성 및 현탁 특성이 우수하며, 시판 수성 제산 현탁액에 대한 대표적인 저장수명 조건하에 충분한 재현탁성을 갖는, 높은 제산 용량의 수성 마갈드레이트 현탁액을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 물과 혼합하면 유동성, 주입성 및 현탁특성이 우수한 현탁액이 생성되며, 시판되는 수성 제산 현탁액에 대한 대표적 저장수명 조건하에 충분한 재현탁성을 제공하며, 복용하면 모래 같은 거친 맛이 감소된, 씹을수 있는 정제로 제형화할 수 있는, 높은 제산 용량을 갖는 고체 분말 형태의 재수화 가능한 마갈드레이트 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명에 따라서, 높은 제산 용량을 갖는 유동성의 재현탁 가능한, 약학적으로 우수한 제산제 현탁액을 제공함을 특징으로 하는 수성 제산제 조성물이 제공된다. 이 조성물은 침전 및 비건조된 마갈드레이트 겔 및 제1유동체로서 콜로이드 특성을 갖는 알루미늄 겔과 시트르산 및 약학적으로 허용되는 시트레이트 이온 공급원으로 이루어진 그룹중 1종 이상으로부터 선택된 제2유동체와의 유동화 양의 조합물로 이루어진다.

또한 본 발명에 따라서, 물과 혼합하면 높은 제산 능력을 갖는 유동성의 재현탁 가능한 약학적으로 우수한 제산제 현탁액이 제공되는 수성의 제산제 조성물이 생성되는, 고체 분말 형태의 재수화 가능한 마갈드레이트 조성물이 제공된다. 이 조성물은 침전 및 공건조된(codried) 마갈드레이트 겔, 및 제1유동체로서 콜로이드 성질을 갖는 수산화알루미늄 겔과 시트르산 및 약학적으로 허용되는 시트레이트 이온 공급원으로 이루어진 그룹중 1종 이상으로부터 선택된 제2유동체와의 유동화 양의 조합물 및 다가 알코올로 이루어진다.

다른 태양에서, 본 발명은 유동성의 재현탁 가능한, 약학적으로 우수한 마갈드레이트의 제산제 현탁액을 제공함을 특징으로 하는 높은 제산 능력을 갖는 수성 제산제 조성물을 제조하는 방법을 포함한다. 이 방법은 침전 및 비건조된 마갈드레이트 겔을 제1 및 제2유동체의 유동화 조합물과 혼합시킴으로써 이루어진다. 제1유동체는 콜로이드 성질을 갖는 수산화알루미늄 겔로부터 선택되고, 제2유동체는 시트르산 및 약학적으로 허용되는 시트레이트 이온 공급원으로 이루어진 그룹중 1종 이상으로부터 선택된다. 본 발명의 높은 제산 용량을 갖는 수성 제산제 조성물을 제조하는 방법은, 예를들면, 먼저 마갈드레이트 겔 케익을 고농도 페이스트로 농축시킨후, 유동화 양의 제1 및 제2유동체의 조합물로 유동화시키거나, 제1 및 제2유동체의 유동화 양의 조합물과 미리 혼합된 유동성의 비교적 저농도 마갈드레이트 겔 케익을 농축시켜 개괄적으로 이루어질 수 있다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 높은 제산 용량의 재수화 가능한 제산제 조성물을 제조하는 방법을 포함하며, 이는 마갈드레이트의 유동성이며 재현탁 가능한 약학적으로 우수한 제산제 현탁액을 제공함을 특징으로 한다. 이 방법은 침전 및 비건조된 마갈드레이트 겔을 제1 및 제2유동체의 유동화 조합물 및 다가 알코올과 혼합시키는 것으로 이루어진다. 이 공정은 생성된 혼합물을 탈수시키거나 건조시켜 목적한 재수화 가능한 제산제 조성물을 생성시키는 이외는 전술한 바와 동일하다.

본 발명의 마갈드레이트는 제산제의 침전, 비건조된 형태이다. 본 명세서는 수화된, 무수형태로 미리 건조시키지 않은 마갈드레이트 겔에 관하여 기술하고 있다.

마갈드레이트는 공식 논문 uspxx, 제3증보판 usp-NF에 따라서, 일반식 Al₅Mg₁₀(OH)₃₁(SO₄)_2xH₂O에 거의 상응하는 수산화알루미늄 및 마그네슘의 화학적 조합물이며, 분자량은 약 1097.4이다. 또한 상기 논문에서 가끔 알루미늄 마그네슘 하이드록사이드-설페이트로 언급되는 마갈드레이트는 산화마그네슘(MgO) 29.0% 내지 40.0% 및 산화알루미늄(Aℓ₂O₃) 18.0% 내지 26.0%를 함유한다.

마갈드레이트의 제조는 미합중국 특허 제 2,923,660호에 기술되어 있다. 최종 생성물에 대한 나트륨 함량을 낮게 유지하기 위하여 산화(또는 수산화) 칼륨이 기술된 산화나트륨에 비해 바람직하지만, 상업적으로 적합한 공정은 상기 특허에, 예를들면, 2칼럼 40줄에서 시작하여 기술되어 있다. 대표적으로, 마갈드레이트를 침전시켜, 6%중량/용적 혼합물(초기일 경우 유동성임)을 수득하고 세척하여 3%로 희석시킨후, 현탁액으로 농축 및 제형화시켜 소위 단일 강도 중화용량(ANC)이 13.5 내지 15meg/5ml인 현탁액 (이는 고체 12내지 13%의 마갈드레이트 중량/중량 농도와 같다)을 수득한다. 이 농도에서, 비제형화된 마갈드레이트는 페이스트 같은 겔이다. 상표명 RIOPAN하에 시판되는 한가지 태양에서, 마갈드레이트를 아카시아 검으로 제형화시켜 겔 점성을 감소시켜 만족스러운 유동성을 달성한다. 아카시아는 이른바 단일 강도 마갈드레이트 생성물에 대한 유동체로서 적합하며, 수산화알루미늄 또는 마그네슘 또는 두 수산화물의 물리적 혼합물로 이루어진 농축된 시판 수성 제산제 겔 케익의 점성을 감소시키는 데에 적합하다고 알려져 있는 반면, 아카시아는 ANC가 약 22meg/5ml 보다 크고 높은 제산 용량을 갖는 본 발명의 조성물을 제공하는 마갈드레이트 생성물을 제공하기에는 부적합하다. 마갈드레이트의 결정 구조는 독특하다고 알려져 있기 때문에, 수산화알루미늄 또는 마그네슘제산제 또는 이의 혼합물을 용해시키는 데에 있어서, 아카시아에 대한 유용성은 마갈드레이트에 적용되지 않는다는 것은 놀라운 일이 아니다. 따라서, 마갈드레이트는 천연 발생 광물인 하이드로탤사이드(hydrotalcite)및 모튜코레아이트(motukoreaite)와 구조적으로 매우 유사하며, 소량의 카보네이트 불순물과 함께 주요한 중간층으로서 설페이트를 함유한다고 믿어지는 반면, 수산화마그네슘은 대부분 광물 브루사이트(brucite)와 유사하고 수산화알루미늄은 무질서한 무정형 중합체 구조를 갖는다. 일부 수산화알루미늄 및 마그네슘의 물리적 혼합물은 많은 브루사이트 특성을 보유하는 한편, 숙성시키면 하이드로탤사이트 형태의 구조를 형성한다고 알려져 있다.

그러나, 단순히 수성 현탁액 복용형의 유동성 또는 해교성은 수성 제산제 현탁액 제형중 단지 한가지 요인이다. 따라서, 즉시 또는 숙성시킬 경우, 재현탁성 또는 산 중화용량 또는 산 완충용량의 정도 또는 비율의 손실을 무릅쓰고 유동성을 이룬다면, 더 많이 농축된 현탁액의 증가된 유동성으로부터 어떠한 이점도 생기지 않는다. 이러한 점은 단일 화합물 내의 바람직한 제산성질(즉, 신속한 반응속도, 치료적으로 목적한 범위내의 지연된 완충작용 및 우수한 산 소모용량)의 예외적인 균형 때문에 주요한 제산제로서 마갈드레이트로 이루어지는 수성 제산제 현탁액에 대해 특히 심하다. 본 발명으로, 마갈드레이트 겔의 유동학적 성질이 매우 변화되는 동시에 마갈드레이트 제산 성질의 바람직한 성질이 보유됨으로써 농축된, 높은 제산 용량 마갈드레이트 현탁액을 공급할 수 있다. 본 발명에 수반되는 다른 이점은 수득된 바람직한 유동학적 성질의 균질성인데, 이는 일반적으로 유동화 및 비유동화된 마갈드레이트 겔의 유동학적 성질에 부여된 비예측 가능성을 처리하는데 요구되는 뱃치 대 뱃치 파인 튜닝(batch to batch fine tuning)을 감소시키거나 제거시킨다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 마갈드레이트 겔은 수화된 무수형태로 미리 건조되지 않은 침전된 마갈드레이트 겔을 말한다. 본 발명의 조성물중에 함유된 유동화 조합물은 무수 마갈드레이트 겔을 사용하여 수성 혼합물을 매우 잘 유동화시킬 수 있는 반면, 조성물은 본 발명의 조성물에 의해 제공되는 현탁성, 재현탁가능성, 콜로이드 및 제산 성질의 바람직한 조합물을 갖지 않는다. 또한, 오래된 겔을 사용하면 새로 침전된 마갈드레이트 겔로 이루어진 동일한 조성물보다 비교적 더 높은 비율의 유동화 조합물을 필요로 하는 것 같으므로, 새로 침전된 마갈드레이트 겔을 사용하는 것이 본 발명에 바람직하다.

대부분의 현재 사용할 수 있는 제산제 현탁액 및 ANC가 약 13.5meg,/5ml인 시판 마갈드레이트 제산제 현탁액과 비교하여, 본 발명의 조성물은 25 내지 30meg/5mℓ이상 또는 약 17 내지 18% 내지 약 20% 중량/중량 이상 또는 약 18% 내지 약 22% 중량/용적의 산 중화용량(이중 강도)를 용이하게 제공한다. 또한, 저농도의 현탁액(예 : ANC 13.5meg/5ml)도 본 발명의 방법 및 조성물에 의해 용이하게 제조될 수 있다. ANC 및 본 발병의 조성물의 농도에 대한 상한선은 오직 사용 가능한 장치에 의해 제한되지만, 50 내지 60meg/5ml 정도라고 생각된다.

유동화 조합물에 대한 마갈드레이트의 비율(무수 기준)은 약 25 : 1 내지 약 2 : 1, 바람직하게는 약 8 : 1 내지 약 4 : 1이다. 예를들면, 현탁액 1l당 216g의 마갈드레이트를 함유하는 조성물에서, 25 : 1 내지 2 : 1의 비율은 약 8.0g/l 내지 약 104g/l의 유동체에 상응한다.

제2유동체에 대한 제1유동체(산화알루미늄으로서 계산한 수산화알루미늄 겔)의 비율(무수 기준)은 약 1 : 15 내지 약 1 : 1, 바람직하게는 약 1 : 6 내지 약 1 : 2, 가장 바람직하게는 약 1 : 4이다. 예를들면, 8 : 1 또는 27g/l의 유동체의 비율로 현탁액 1l당 216g의 마갈드레이트를 함유하는 조성물에서, 제2유동체에 대한 제1유동체의 비율 1 : 4는 약 5.4g/l의 제1유동체와 21.6g/l의 제2유동체에 상응한다.

본 발명의 재수화 가능한 마갈드레이트 조성물에 사용하기 적합한 다가 알코올에는 2 내지 6의 유리 하이드록실 그룹을 갖는 알코올이 포함되며, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 리비톨, 크실리톨, 아라비니톨, 글리시톨, 소르비톨, 만니롤 및 둘시톨이 포함된다. 다가 알코올은 조성물의 약 5 내지 약 10중량%의 양으로 존재할 수 있다. 바람직한 다가 알코올은 소르비톨이다.

한가지 실시양태에서, 본 발명은 마갈드레이트의 유동성, 재현탁 가능한, 약학적으로 우수한 제산제 현탁액을 제공함을 특징으로 하는, 높은 제산 용량의 수성 제산제 조성물을 제공 또는 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 대체로, 침전 및 비건조된 마갈드레이트 겔을 본 발명의 제1 및 제2유동체의 유동화 조합물과 혼합시키는 것으로 이루어진다. 또한, 혼합은 마갈드레이트 겔을 농축시키기 전 또는 후에 수행할 수 있다.

따라서, 한가지 태양에서 본 발명의 방법은(a) 저농도의 침전 및 비건조된 마갈드레이트 겔을 제1유동체로서 콜로이드 성질을 갖는 수산화알루미늄 겔, 및 시트르산 및 약학적으로 허용되는 시트레이트 이온 공급원으로 이루어진 그룹중 1종 이상으로부터 선택된 제2유동체의 유동화 양의 조합물과 혼합시키고, (b)(a) 단계의 혼합물을 유동성의 높은 제산 용량의 수성 마갈드레이트 현탁액으로 농축시키는 것으로 이루어진다.

또한, 본 발명 방법의 단계는 역으로 하여 먼저 마갈드레이트 겔을 높은 제산 용량을 제공하는 농도까지 농축시킨후, 농축된 마갈드레이트 겔을 본 발명의 제1 및 제2유동체의 유동화 양의 조합물과 혼한시킬 수 있다.

바람직한 실시양태에서 본 발명의 방법은 (a) 첫번째 유동체로서 콜로이드 성질을 갖는 수산화알루미늄 겔과 시트르산 및 약학적으로 허용되는 시트레이트 이온 공급원으로 이루어진 그룹중 1종 이상으로부터 선택된 제2유동체와의 유동화 양의 조합물을 함유하는 수성 혼합물을 생성시키고, (b) 침전 및 비건조된 마갈드레이트 겔을 높은 제산 용량으로 농축시키고, (c) 농축된 마갈드레이트 겔을 상기 유동체를 함유하는 혼합물 스트림에 증진적으로, 연속적으로 주입 및 혼합시켜 농축된 겔을 유동성 현탁액으로 유동화시키고, (d) 추가의 농축된 마갈드레이트 겔을 증진적으로 농축된 유동화된 현탁액의 연속 재순환된 스트림에 증진적으로, 연속적으로 주입 및 혼합시켜 유동화된 높은 제산 용량의 마갈드레이트 현탁액을 수득하는 것으로 이루어진다.

본 발명의 방법에서 사용되는 물질의 농도 및 비율은 본 발명의 조성물에 대해 기술한 바와 동일하며, 유동화된 현탁액의 마갈드레이트 농도를 기준으로 한 것이다. 따라서, 상기 방법의 (b) 단계에서 마갈드레이트 농도는 현탁액의 최종 농도를 초과할 것이다. 또한, 본 발명의 조성물에서와 같이 본 발명의 방법은 새로 침전된 마갈드레이트 겔을 사용하는 것이 바람직하다.

재수화 가능한 분말 실시양태에서, 본 발명은 물과 혼합하면 마갈드레이트의 유동성의 재현탁 가능한 약학적으로 우수한 제산제 현탁액이 생성되는 재수화 가능한 마갈드레이트 조성물이 제공됨을 특징으로 하는, 높은 제산 용량의 수성 제산제 조성물을 제공 또는 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 대체적으로, 침전 및 비건조된 마갈드레이트 겔을 다가 알코올 및 본 발명의 제1 및 제2유동체의 유동화 조합물과 혼합시키는 것으로 이루어진다. 또한, 혼합은 마갈드레이트 겔을 농축시키기 전 또는 후에 수행할 수 있다.

따라서, 한가지 태양에서 본 발명은 (a) 저농도의 침전 및 비건조된 마갈드레이트 겔을 다가 알코올 및 제1유동체로서 콜로이드 성질을 갖는 수산화알루미늄 겔과 시트르산 및 약학적으로 허용되는 시트레이트 이온공급원으로 이루어진 그룹중 하나 이상으로부터 선택된 제2유동체와의 유동화 양의 조합물의 혼합물과 혼합시키고, (b)(a) 단계의 혼합물을 유동성의 높은 제산 용량을 갖는 수성 마갈드레이트 조성물로 농축시키고, (c)(b) 단계의 혼합물을 분무 건조기로 건조시키는 것으로 이루어진다.

또한, 본 발명의 방법중 첫번째 두 단계는 역으로 즉, 먼저 마갈드레이트 겔을 높은 제산 용량을 제공하는 농도로 농축시킨후, 농축된 마갈드레이트 겔을 본 발명의 제1 및 제2유동체의 유동화 양의 조합물과 혼합시킬 수 있다.

바람직한 실시양태에서 본 발명의 방법은 (a) 다가 알코올 및 제1유동체로서 콜로이드 성질을 갖는 수산화알루미늄 겔과 시트르산 및 약학적으로 허용되는 시트레이트 이온 공급원으로 이루어진 그룹중 1종 이상으로부터 선택된 제2유동체의 유동화 양의 조합물을 함유하는 수성의 혼합물을 생성시키고, (b) 침전 및 비건조된 마갈드레이트 겔을 높은 제산 용량으로 농축시키고, (c) 농축된 마갈드레이트 겔을 상기 유동체를 함유하는 혼합물의 스트림에 증진적으로, 연속적으로 주입 및 혼합시켜 농축된 겔을 유동성의 현탁액으로 유동화시키고, (d)(c) 단계의 혼합물을 분무 건조기로 건조시키는 것으로 이루어진다.

또한, 본 발명의 조성물은 수성 제산제 현탁액 분야에 통상적이며, 본 발명의 일부분을 형성하지 않는, 약학적으로 허용되는 많은 부형제를 포함할 수 있고, 통상적으로 포함한다. 이러한 부형제에는 1종 이상의 향미제(예 : 박하 등), 감미제(예 : 사카린, 소르비톨, 보존제), 소독제, 보디-빌딩제(body-building agent)등이 포함된다.

새로운 또는 재수화된 본 발명의 액체 조성물은 또한, 가스제거제(예 : 시메티콘), 식도 역류 치료용 알긴유도체, 진통제(예 : 아세트 아미노펜, 이부프로펜 및 보호된 아스피린), 여러가지 지사제 또는 부교감신경 차단제, 궤양치료제(예 : 시메티딘, 라니티딘 및 수크랄페이트) 등과 같은 다른 치료적으로 활성물질을 함유할수 있다.

새로운 또는 재수화된 본 발명의 조성물은 인간 또는 동물의 여러가지 십이지장 질병을 치료하는 데에 유용하다. 대표적인 질병은 위산과다증, 소화성궤양, 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 식도염, 열공 헤르니아 및 기타 소화장애이다. 전술한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 단순한 완화적 작용보다 치료작용을 하는 제산제를 요구하는 질병의 치료에 특히 유용하다. 본 발명의 조성물의 복용형은 일반적으로 경구로 투여한다. 일반적으로, 조성물의 치료용량은 공지의 제산제 복용형의 치료용량과 동일한 ANC에 대한 관계로 측정할 수 있다.

본 발명의 어떤 가설로 제한하려는 것은 아니지만, 전술한 공정에 의해 제조된 마갈드레이트는 작은 입자를 함유하여 표면적이 더 커지고 표면충전양이 더 높아진다고 가정된다. 유용한 저장수명에 걸쳐서 가장 효과적인 값을 보증하도록 마갈드레이트의 콜로이드 성질을 유지시키는 것이 필수적인, 상술한 바와같은 물질로는 점성의 조절이 중요하며 증진적인 농도에서는 더욱 어려워진다. 이러한 조정은 제1및 제2유동체의 유동화 양의 조합물로 달성되며, 이에 의하여 제2유동체는 바람직한 음전하 감응이 생기도록 마갈드레이트의 표면충전을 명백히 통제하며, 한편 제1유동체는 음이온 흡수공정을 명백히 향상시키고 마갈드레이트와 경쟁적인 기질을 제공함으로써 음전하 감응의 평형을 유지시킨다. 따라서, 제타 전위 측정에 의해 측정될수 있는 음전하 감응은 마갈드레이트 현탁액을 바람직한 성질의 보유를 위해 제공되는 평형을 갖는 유동화 가능한 겔로 유동화시킨다.

본 발명은 하기 실시예로 더 구체적으로 설명할 수 있다. 실시예 1 내지 3에서 먼저 마갈드레이트 겔(칼륨염기)을 약 24% w/w 강도(여기서, 겔은 단단한 비유동성 페이스트이다)로 농축시킨후, 기술된 조성물을 제조한다.

[실시예 1]

이 조성물은 ANC가 약 20meg/5ml인 마갈드레이트 고체 15.2%를 함유하는 본 발명의 마갈드레이트 현탁액을 제공한다.

시트레이트를 충분량의 물에 용해시켜 80% w/w 용액을 만든다. 시트레이트 용액 및 페이스트로서 제공되는 수산화알루미늄(12.5 내지 13.5% Al₂O₃)을 농축된 마갈드레이트 겔 페이스트에 가한다. 혼합물을 유동성 액체 현탁액이 될때까지 혼합시킨다. 이어서, 다른 성분을 현탁액에 가하고, 물을 가하여 최종중량으로 만든다. 혼합물을 더 혼합하여 균질한 현탁액을 수득한다. 이어서, 유동성의 현탁액을 균질화시키고 맛좋은 현탁액을 안정성을 위해 12 유동액 온스 용기에 충진시킨다.

현탁액을 4달에 걸쳐서 평가한다. 각 평가시에, 현탁액은 초기 ANC, 물리적 외관, 입자크기 분산, 유동성 및 재현탁 가능성(5회 손으로 진탕시켰을때)이 유지되는 것으로 밝혀졌다.

[실시예 2]

본 실시 예에서 본 발명의 마갈드레이트 조성물은 ANC가 약 24meg/5ml인 마갈드레이트 고체 약 17.1%를 갖는 현탁액을 제공한다.

이 실시예의 조성물은 실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조하며 동일한 결과를 수득한다.

[실시예 3]

상기 20.1% w/w 마갈드레이트 조성물의 ANC는 약 29meg/5ml이다.

또한, 이 실시예의 조성물은 유동성 현탁액을 제공하며 실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조하며 동일한 결과를 얻는다.

[실시예 4]

30meg/5ml의 ANC 또는 현탁액 5ml당 마갈드레이트 1080mg을 함유하는 본 발명의 마갈드레이트 현탁액 생성물을 하기와 같이 제조한다.

* 1당 이론적 투입량은 100%에서 마갈드레이트 216g이다.

1. 혼합기가 장치된 적절한 탱크에서 소르비톨 용액, 15.7g의 물 및 시트레이트를 합한 후, 투명한 용액이 수득될때까지 혼합한다. 수산화알루미늄 겔을 가하고 균질해질때까지 혼합하고 사용할때까지 계속 혼합한다.

2. 마갈드레이트 겔을 농축시키기 직전에 126g의 1단계의 혼합물을 교반기가 장치된 쟈켓이 덮인 탱크에 가한다. 계속 교반하면서, 마갈드레이트 겔을 혼합물의 24% w/w 이상의 농도까지 회전여과기 상에서 농축시키고 25℃로 냉각시킨다. 모든 농축된 마갈드레이트 겔을 가한후, 1단계 혼합물의 잔류물을 교반하면서 가하여 균질화시킨다.

3. 2단계의 혼합물을 교반하면서 쟈켓이 덮힌 탱크에 균질화장치를 통해 붓고 25℃로 계속 냉각시킨다.

4. 물 및 모노클로르아민을 제외한 잔류성분을 균질하게 될때까지 분리된 용기에서 혼합시킨후, 이를 마갈드레이트 혼합물에 가하고 산탄검이 수화될때가지 혼합시킨다. 이어서, 물을 혼합하면서 가하여 뱃치를 약 1.18kg이 되게 한다

5. 현탁액을 충진시키기 전에, 충분한 모노클로르아민을 가하고 벌크 물질로 혼합하여 현탁액중 85ppm 이상을 수득한다.

6. 이어서, 현탁액을 뚜껑이 있고 거꾸로 된 무균용기에 충진시킨후, 바른 위치로 돌린다.

본 실시예의 현탁액을 각각 24시간의 반복된 동결-용해 순환시키면, 각 순환후 물리 및 제산 성질을 보유한다. 대조적으로, 해교제로서 아카시아와 함께 13.5meg/5ml에서 통상적인 마갈드레이트 현탁액은 단지 1 순환후에 모든 성질을 보유하지 않는다.

[실시예 5]

실시예 4의 공정을 사용하여, 약 45meg/5ml의 ANC를 갖는 본 발명의 마갈드레이트 현탁액을 제조할 수 있다.

[실시예 6]

시메티콘을 가하여 ANC가 30meg/5ml이고 30mg/5ml의 시메티콘을 함유하는 현탁액을 제공하는 이외는, 실시예 4에 기술된 공정 및 성분식으로 본 발명의 마갈드레이트 조성물을 제조한다.

[실시예 7]

이 실험에서, 지정된 %에서 2개의 상이한 새로 농축된 마갈드레이트 겔을 사용하여 ANC가 30meg/5ml인 현탁액을 제조한다. 소르비톨, 시트레이트 및 수산화알루미늄 겔을 교반기가 장치된 용기에 가하고 혼합시킨다. 마갈드레이트를 동일한 용기에 가하고, 바람직하게는 증진적으로 균질해질때까지 혼합시킨다. 사카린 및 향미료를 글리세린에 현탁시킨후, 산탄검을 가하고 균질해질때까지 혼합한다. 이어서, 향미된 현탁액을 혼합하면서 유동화된 마갈드레이트에 가하여 혼합물을 균질화시키고 검을 수화시킨다. 약 100ppm 염소가 제공되는 많은 염소 소독용액으로서 충분량의 증류수를 혼합하면서 가한다. 이어서, 약 1 : 8.8 내지 약 1 : 3.95의 시트레이트에 대한 산화알루미늄 비율을 갖는 현탁액(12)을 용기에 충진시킨다. 모든 제형은 재현탁 가능성을 포함한 바람직한 물리적 및 제산 성질을 갖는 현탁액을 제공한다.

[실시예 8]

선행 실시예 일부에서 언급한 모노클로르아민 용액에 대한 대표적인 제형은 다음과 같다.

하기 실시예에서, 부치(Buchi) 190 미니 분무 건조기를 사용하여 마갈드레이트, 다가 알코올 및 제1 및 제2유동체를 함유하는 초기 혼합물을 건조시킨다. 이 모델 분무 건조기는 하기 회사에서 제조된다. [참조 : Buchi Laboratoriums Technik AG] . 그러나, 분무 건조기가 비교적 점성 혼합물을 처리할 수 있다면, 하기 회사에서 제조한 것과 같은 다른 분무 건조기를 사용할 수 있다. [참조 : Anhydro Company of Attleboro, Massachusetts and Niro Atomizer Inc., of Columbia, Maryland]. 분무 건조기의 조작 조건은 통상적으로 입구온도 130℃, 출구온도 400℃ 및 회전속도 20,000 RPM이다.

[실시예 9]

본 실시예에서, 하기 제형을 갖는 본 발명의 재수화 가능한 마갈드레이트 분말을 제조한다.

상기에 기재된 성분을 하기에 기술하는 바와 같이 처리한다. 공정중에 계속 진탕시켜야만 한다.

1단계 : 소르비톨 용액, USP를 교반기가 장치된 적절한 탱크에 가한다.

2단계 : 이어서, 균질해질때까지 칼륨 시트레이트, NF를 가한다.

3단계 : 마갈드레이트 겔 설페이트, 칼륨 염기를 24% 마갈드레이트까지 농축시키고 2단계의 탱크에 가한다.

4단계 :농축된 겔의 약 1/2을 뱃치에 가하고, 수산화알루미늄 겔을 3단계의 혼합물에 가한다.

5단계 :모든 겔을 가했을때, 마갈드레이트 함량을 시험하고 모든 성분의 양을 이론적 비율로 조절한다. 각각의 참가후 5분간 혼합시킨다.

6단계 : 하기 조건에서 5단계의 겔 혼합물을 분무 건조시킨다.

[실시예 10]

본 실시예에서, 실시예 1의 재수화가능한 마갈드레이트 분말을 제형 5ml당 15meg의 마갈드레이트를 함유하는 경구 투여용의 안정한, 액체 마갈드레이트 제형으로 재생시킨다. 본 실시예 및 다음 실시예에서 사용되는 모노클로르아민 용액은 하기 성분으로부터 다음 방법으로 제조한 원액이다.

60% 칼슘 하이포클로라이트를 1.97kg의 물에 가하고 10분 이상 격렬히 교반하여 혼합시킨다. 암모니아 용액을 28.0g의 물에 가하고 잠시 교반한다. 이어서, 암모니아 용액을 염소용액에 가하고 균질해질때까지 격렬히 교반하면서 혼합하고 1시간 후에 여과한다.

실시예 1에서 제조한 재수화가능한 마갈드레이트 분말, 상기에 나타난 바와 같이 제조한 모노클로르아민용액 및 하기에 나타난 다른 성분을 사용하여, 재생된 마갈드레이트를 다음과 같이 제조한다.

* 1당 이론적 투입량은 100%에서 마갈드레이트 108g이다.

상기 성분을 하기에 기술한 바와 같이 처리한다. 처리공정동안 장치는 박테리아 성장을 최소화시키기 위해 청결히 해야만 하고 처리공정은 실용적인 만큼 무균적으로 수행한다. 완성된 현탁액은 충진시킬 동안 모노클로르아민의 손실을 최소화하기 위하여 밀봉된 탱크에 보존해야만 한다. 또한, 계속 교반시켜야만 한다.

1단계 : 700g의 염소처리된 물을 혼합기가 장치된 적절한 혼합탱크에 넣는다.

2단계 : 계속 교반하면서 마갈드레이트 분말을 서서히 가하고, 완전히 수화될때까지 약 1시간 동안 혼합한다.

3단계 :교반기가 장치된 용기에 글리세린, 사카린, 산탄검 및 박하 향미료를 가하고 균질해질때까지 혼합한후, 30^oC 또는 그 이하로 냉각시킨다.

4단계 : 3단계의 혼합물을 2단계의 혼합물에 가하고 산탄검이 수화될때까지 혼합한다.

5단계 :충분한 물을 가하여 뱃치를 1.0774kg으로 만든다.

6단계 : 현탁액을 계속 교반하면서 쟈켓이 덮힌 탱크에 100PSIG ±100의 균등기 사이로 통과시킨다.

7단계 : 충진시키기 직전에, 체적 현탁액중에서의 분석의 의해 100PPM(NLT 85)이 되도록 6,000 PPM에서 모노클로르아민을 가하고 30분간 교반한다. 7단계의 현탁액은 모노클로르아민을 가하기 전에 25℃ 미만이어야 한다.

8단계 : 완성된 현탁액을 미리 멸균시킨, 스크류우 캡이 장치된 병에 충진시킨다.

9단계 : 각 병의 현탁액을 2초이상(NMT 1시간) 도립시킨후, 바른 위치로 만든다.

[실시예 11]

본 실시예에서, 실시예 1의 재수화가능한 마갈드레이트 분말을 제형 5ml당 30meg의 마갈드레이트를 함유하는, 경구투여용의 안정한, 액체 마갈드레이트 제형으로 재생시킨다.

실시예 1에서 제조한 재수화가능한 마갈드레이트 분말, 실시예 2에서 나타난 바와 같이 제조한 모노클로르아민 용액 및 하기에 나타난 기타 성분을 사용하여, 재생된 마갈드레이트를 다음과 같이 제조한다.

* 1당 이론적 투입량은 100%에서 마갈드레이트 216g이다.

1단계에서 오직 500g의 염소처리된 물을 혼합기에 넣고, 4단계후에 시메티콘을 가하여 혼합시키고, 5단계에서 충분한 물을 가하여 뱃치를 1.0774kg으로 하는 이외는 실시예 2에서와 동일한 방법으로 상기 기술한 성분을 처리한다.

[실시예 12]

본 실시예에서, 하기 제형을 갖는 본 발명의 재수화가능한 마갈드레이트 조성물을 제조하여 100kg의 마갈드레이트 분말을 수득한다.

생성된 분말의 마갈드레이트 농도는 대표적으로 65 내지 68%이다.

[실시예 13]

1000개의 직접 압축 정제를 제조하기에 충분한 실시예 4의 재수화 가능한 분말로부터 제조한 마갈드레이트 씹는 정제를 하기에 나타낸다.

본 생성물에 대해 직접 압축 가능한 정제성분의 다른 예는 덱스트레이트, 소르비톨 및 기타 직접 압축 가능한 슈가[예 : 뉴욕의 암스타 코포레이션 (Amstar Corporation)에 의해 제조된 압축 가능한 슈크로우즈, Di-Pac]이다. 또한, 아연 스테아레이트도 마그네슘 스테아레이트에 대한 윤활제로서 대용할 수 있다. 씹는 정제보다 함당정제형은 소르비톨 같은 적절한 정제성분을 사용하여 제조할 수 있다.

[실시예 14]

마갈드레이트 재수화가능한 과립은 실시예 4의 재수화 가능한 분말로부터 제조하여 다음과 같은 과립 1kg을 수득한다.

상기 분말을 물을 가함으로써 적절한 혼합기에서 덩어리로 만든다. 생성된 과립을 습윤 분류시키고 유동화된 베드 건조기에서 건조시킨후 건조분류시킨다. 상기 생성된 과립의 효능은 46.9% 마갈드레이트이다.

[실시예 15]

실시예 6에서 제조한 바와 같은 재수화 가능한 마갈드레이트 과립은 포장하여 5ml당 30meg의 마갈드레이트를 갖는, 다음과 같은 경구 복용형을 제조할 수 있다.

상기 혼합물에 5ml의 물을 가하고 진탕하여 재수화시킨다. 단일 30meg 용량을 수득한다.

[실시예 16]

실시예 6에서 제조한 바와 같은 재수화 가능한 마갈드레이트 과립은 또한 고체 밀크와 함께 포장하여 20ml당 30meg의 마갈드레이트를 갖는 다음과 같은 경구복용형을 제조할 수 있다.

단일 용량용으로 다시, 20ml의 물을 상기 혼합물에 가하여 재수화시킨다. 고체 밀크를 가하여 더 크림같고 맛 좋은 생성품을 수득한다.

[실시예 17]

실시예 6에서 제조한 바와 같은 재수화가능한 마갈드레이트 과립은 다음과 같이 지사제 (예 : 흡착제 및 콜린억제제)같은 다른 약학제와 함께 포장시킬 수 있다.

혼합물은 단일용량(ANC 15meg)을 위해 20ml의 물로 재수화 및 재현탁된다.

실시예 7 내지 9조성물의 포장은 박 또는 기밀 단위형태가 바람직하다. 재수화가능한 마갈드레이트 분말의 다른 제형은 표1에 나타낸다.

[표 1]

각 성분식에서, 새롭게 만든 1kg의 13.6% 마갈드레이트 겔을 사용한다. 다른 성분은 g으로 나타낸다.

[공정]

1. 작은 호바트(Hobart) 혼합용기에 마갈드레이트 겔, 칼륨 시트레이트, Al(OH)₃, 소르비톨 및 사카린을 가하여 균질해질때까지 혼합한다.

2. 100PPM의 모노클로르아민을 1단계의 흔합물에 가하여 혼합한다.

3. 부치 190미니 분무 건조기상에서 건조시킨다.

표1의 재수화 가능한 마갈드레이트 분말 조성물중에서, 8성분식은 씹히는 맛의 견지에서 가장 좋은 입술 촉감을 나타내며 6성분식이 다음으로 좋다. 모든 성분식은 용이하게 재수화될 수 있다.

Claims (20)

1. 침전 및 비건조된 마갈드레이트 겔의 수성 혼합물을 제1유동체로서 콜로이드 성질을 갖는 수산화알루미늄 겔과 시트르산, 약학적으로 허용되는 시트레이트 이온 공급원 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2유동체와의 유동화양의 조합물과 혼합시키는 것을 포함하는, 재현탁가능한 약학적으로 우수한 유동성 현탁액을 제공함을 특징으로 하여, 마갈드레이트 겔의 수성 제산제 조성물을 제조하는 방법.
2. 제1유동체로서 콜로이드 성질을 갖는 수산화알루미늄 겔과 시트르산, 약학적으로 허용되는 시트레이트 이온 공급원 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2유동체와의 유동화 양의 조합물을 함유하는 수성 혼합물을 생성시키고 : 침전 및 비건조된 마갈드레이트 겔을 10% 이상의 중량/용적 농도로 농축시킨 다음 : 농축된 마갈드레이트 겔을 상기 유동체를 함유하는 혼합물 스트림에 증진적, 연속적으로 주입 및 혼합시켜 농축된 겔을 유동성 현탁액으로 유동화시키고 : 이어서 추가의 농축된 마갈드레이트 겔을 증진적으로 농축된 유동화된 현탁액의 계속 재순환되는 스트림에 증진적, 연속적으로 주입 및 혼합시켜 유동화된 높은 제산 용량의 마갈드레이트 현탁액을 제조하는 단계를 포함하는, 제현탁 가능한, 약학적으로 우수한 유동성 현탁액을 제공함을 특징으로 하여, 마갈드레이트 겔의 수성 제산제 조성물을 제조하는 방법.
3. 제2항에 있어서, 유동체와 혼합시키기 전에 상기 마갈드레이트 겔이 단단하고 비유동성의 페이스트 형태인 방법.
4. 제2항에 있어서, 유동체와 혼합시키기 전에 마갈드레이트 겔은 묽은 농도이며, 유동체와 혼합시킨후 물을 제거하여 수성 혼합물을 농축시키는 방법.
5. 침전 및 비건조된 마갈드레이트 겔의 수성 혼합물을, 제1유동체로서 콜로이드 성질을 갖는 수산화알루미늄 겔과 시트르산, 약학적으로 허용되는 시트레이트 이온 공급원 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2유동체와의 유동화 양의 조합물 및 다가 알콜과 혼합시키고, 마갈드레이트 겔, 제1 및 제2유동체 및 다가 알콜의 혼합물을 건조시키는 것을 포함하는, 물과 혼합했을때 유동성의 재현탁 가능한 약학적으로 우수한 현탁액이 제공됨을 특징으로 하여, 재수화 가능한 마갈드레이트 제산제 조성물을 제조하는 방법.
6. 다가 알콜 및 제1유동체로서 콜로이드 성질을 갖는 수산화알루미늄 겔과 시트르산 약학적으로 허용되는 시트레이트 이온 공급원 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2유동체와의 유동화 양의 조합물을 함유하는 수성 혼합물을 생성시키고 : 침전 및 비건조된 마갈드레이트 겔을 10%이상의 중량/용적 농도로 농축시킨 다음 농축된 마갈드레이트 겔을 상기 유동체를 함유하는 혼합물 스트림에 증진적, 연속적으로 주입 및 혼합시켜 농축된 겔을 유동성의 현탁액으로 유동화시키고 : 이어서 마갈드레이트 겔과 제1 및 제2유동체의 혼합물을 건조시키는 단계를 포함하는, 재현탁가능한, 약학적으로 우수한 유동성 현탁액을 제공함을 특징으로 하여, 재수화가능한 마갈드레이트 제산제 조성물을 제조하는 방법.
7. 침전 및 비건조된 마갈드레이트 겔 및 제1유동체로서 콜로이드 성질을 갖는 수산화알루미늄 겔과, 시트르산 및 약학적으로 허용되는 시트레이트 이온 공급원 중에서 선택된 하나 이상의 제2유동체와의 유동화양의 조합물을 함유하는, 높은 제산 능력을 지니며 재현탁가능한, 약학적으로 우수한 유동성 제산제 현탁액을 제공함을 특징으로 하는 수성 제산제 조성물.
8. 제7항에 있어서, 시트레이트 이온 공급원이 시트르산, 칼륨 시트레이트, 나트륨 시트레이트 또는 알루미늄 시트레이트인 조성물.
9. 제7항에 있어서, 제2유동체가 칼륨 시트레이트인 조성물.
10. 제7항에 있어서, 유동체 조합물에 대한 마갈드레이트의 무수 상태에서의 비가 약 25 : 1 내지 2 : 1인 조성물.
11. 제7항에 있어서, 제2유동체에 대한 제1유동체의 무수 상태에서의 비가 약 1 : 15 내지 약 1 : 1인 조성물.
12. 제7항에 있어서, 제2유동체로서 칼륨 시트레이트를 함유하며, 유동체 조합들에 대한 마갈드레이트의 무수 상태에서의 비가 약 8 : 1 내지 약 4 : 1이고, 제2유동체에 대한 제1유동체의 무수 상태에서의 비가 약 1 : 6 내지 약 1 : 2인 조성물.
13. 제7항에 있어서, 상기 마갈드레이트 약 10중량/용적% 이상을 함유하는 조성물.
14. 제7항에 있어서, 상기 마갈드레이트 약 18중량/용적% 이상을 함유하는 조성물.
15. 갓 침전되어 습윤상태에 있는 마갈드레이트 겔, 다가 알콜 및 제1유동체로서 콜로이드 성질을 갖는 수산화알루미늄 겔의 공유동화(Co-fluidizing)양, 및 시트르산과 약학적으로 허용되는 시트레이트 이온 공급원으로 이루어진 그룹중에서 선택된 공유동화 양의 제2유동체의 공-건조(Co-dried)조합물을 함유하는 높은 제산효과를 가지며 물과 혼합했을때 재현탁가능한, 약학적으로 우수한 유동성 현탁액을 제공함을 특징으로 하는, 고체분말 형태의 제산제 조성물.
16. 제15항에 있어서, 시트레이트 이온 공급원이 시트르산, 칼륨 시트레이트, 나트륨 시트레이트 및 알루미늄 시트레이트중에서 선택된 조성물.
17. 제15항에 있어서, 다가 알콜이 2 내지 6개의 유리 하이드록실 그룹을 함유하는 조성물.
18. 제15항에 있어서, 제2유동체가 칼륨 시트레이트이고, 다가 알콜이 소르비톨인 조성물.
19. 제7항에 있어서, 제2유동체로서 칼륨 시트레이트를 함유하며, 유동체 조합물에 대한 마갈드레이트의 무수 상태에서의 비가 약 8 : 1 내지 약 4 : 1이고, 제2유동체에 대한 제1유동체의 무수 상태에서의 비가 약 1 : 6 내지 약 1 : 2인 조성물.
20. 제6항의 방법에 의해 제조된 조성물.