JPS6287515A - 細胞保護特性を有する外因的酸性化制酸剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、胃細胞保護特性を有し、外因的に酸性化しＬ
制酸剤組成物に関する。さらに詳しくは、１【発明は、
アルミニウム・イオン成分が可溶化する点上で制酸剤懸
濁液を酸性化し、ついで液体の網形に処方するか、また
は、例えば、噴霧乾燥し、固体の網形に処方する外因的
に酸性化したアルミニウム塩基を含む制酸剤組成物に関
する。

発明の背景 胃酸分泌抑制を伴わない腎細胞保護は公知の現象である
。例えば、プロスタグランノンＦ、は胃酸分泌を抑制し
ないが、該化合物は腎細胞保護を誘発する。他のプロス
タグランジンは、胃酸分泌の抑制に必要な量より６かな
り少ない用量レベルで、腎細胞保護を誘発する。例えば
、ンユライバ−（Ｓ　ｈｒｉｖｅｒ）、米国特許第４３
７０３４８号参照。

制酸剤による細胞保護機構は、まだ明らかに定みされて
いない（１れどｔｌ−そのｓｉｒ贋は冑幻；臓のプロス
タグランジンの放出か部分的に介在するかもしれないと
いう示唆かある（ポラングーら（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ　
　ｅｔ　　ａｔ、）のガスト〔１エンテａｏシイ（Ｇ　
ａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、８６：１１１４．
１９８４Ｓおよびタルノースキーら（Ｔａｒｎａｗｓｋ
ｉ　　ｅｔ　　ａｔ、）のガストロエンテロロジイ８６
：Ｉ２７６．１９８４）。セレンジーら（Ｓ　ｚｅｌｅ
ｎｙｉ　　ｃｔ　　ａｌ）（ガストロエンテロ は、細胞保護に関して、非プロスタグランジンの介在浅
溝を示唆した。

エタノール誘発潰瘍モデルにお＋１′る活性は、該薬剤
の抗分泌特性と関係のない細胞保護の徴候である。Ｈ２
−受容体拮抗剤シメチジン４３よびコリン抑制剤、臭化
プロパンセリンのような抗分泌剤はこのモデルにおいて
は保護しない。ロバートら（Ｒｏｂｃｒｔ　　ｅｔ　　
ａｔ、）のスカンディナヒアン・ジャーナル・オブ・ガ
ストロエンテロ〔ｌンイ（Ｓｃａｎ。

Ｊ　、Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｃｒｏ１．）　Ｉ　９　（Ｓ
ｕｐｐｌ、　Ｉ　Ｏｌ　）＋６９７２．１９８４参照。

制酸剤の細胞保護活性が最近研究されている（へ−ゲル
ら（１−（ａｇｅｌ　　ｅｔ　　ａｌ、）のへバトーガ
ストロエンテａａシイ（Ｈｅｐａｔｏ−ｇａｓｔｒｏｅ
ｎｔｅｒｏｌ、）−２９：　　２７１−２７４．１９８
２．セレンノーらのヨーロピアン・ジャーナル・オブ・
ファーマコロノー（Ｅｕｒ、　Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、）８８　：４０３−４０６、ｌ９８３、ポランジー
らのガストロエンテロロジイを見：１ＩＩ４．１９８４
）。例えば、セレンジーらのガストロエンテロロノイ８
８：５．２巻、ｌ６０４（１９８５）およびタルノース
キーらのガストロエンテロロンイ影晃、５．２巻、１２
７６（１９８５）により、Ａｌ（Ｏ（Ｄ、、、ＭＡＡＬ
ＯＸ■およびＭ　Ｙ　Ｌ　ＡＮ　Ｔ　Ａ■は細胞保護特
性を有することが示された。

本発明者らは、マガルドレート（ｍａｇａｌｄｒａｔｅ
）および他の商業上入手しうるアルミニウム塩基を含ん
でいる制酸剤が、ラットにおけるエタノール誘発潰瘍を
抑制することを証明した。それ故、この試験における酸
性化したマガルドレートの活性は、その酸中和効果に加
え、細胞保護特性を有することを示唆する。

制酸剤は、次に示オ機購のいずれ力用っにより主に抗潰
瘍効果を発揮、ｌ゛る０のと長い間考えられていノリ１
）酸中和、２）ベプノ〉の不活性化（ピペルら（Ｐ　１
ｐｃｌ　　ｅｔ　　ａｌ、）のアメリカン・ツヤ−ナル
・オブ・グイジェスティブ・ディノーズ（ＡｌｌＩ、Ｊ
、Ｄｉｇ、Ｄｉｓ、）６（２）：ｌ　３４−１４１．１
９６１）および３）胆汁塩との結合（ベネイトら（Ｂｅ
ｎｃｙｔ。

ｅｔ　　ａｔ、）のアルッナイミッテル〜ホルシュング
（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｉ　Ｆｏｒｓｅｈｕｎｇ）　
３４　（１１）：１３５０−１３５４．１９８４）。制
酸剤による潰瘍クレータ−の被覆もまた考えられたが、
現実的な機構ではない（ビベルのクリニックス・イン・
ガスト・ロエンテロｏシイ（Ｃ１ｉｎｉｃｓ　ｉｎ　Ｇ
ａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）２（２）：３６１−
３７７．１９７３）。

他の抗潰瘍活性機構と区別し、マガルドレートの細胞保
護活性を実証するために、６Ｎ塩酸をマガルドレートに
加え、その酸中和能力を消去した。

１）Ｈを、市販のマガルドレ−１・懸濁液の約９．０か
ら、酸性化マガルドルート隙用に約２．５に変えた。ｐ
Ｈ２、５で、酸性化マガルドレ−１・は、市販のマガル
ドレート処方よりも、ラットにおけるエタノール誘発潰
瘍の抑制に、著しくａ効であった。

従って、酸性化マガルドレートは、細胞保護剤に関する
ロバート（Ｒｏｂｅｒｔ）の基準を満たしており、すな
わち、抗分泌を示さない用量で、抗潰瘍効果を示す。ま
た、該酸性化マガルドレートは、制酸剤がペブンンを不
活性にずろことができないと報告されている（ウェンガ
ーら（Ｗｅｎｇｅｒ　　ｅｔ　　ａｌ、）のジャーナル
・才ブ・クリニカル・ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　　ｏｆ　　Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ）上ｌ・１３６−１４１．１９７２）、低ｐＨ
（＜　３　、ｇ）で可溶化状態で用いた。さらに、胆汁
塩が、エタノール誘発潰瘍に含まれると報告されていな
いし、胆汁も明らかにエタノール処理したラットの胃に
は存在しない。酸中和、ペプシン不活化、および胆汁結
合か、エタノールモデルにおける酸性化マカルドレート
の抗潰瘍活性に含まれないので、酸性化マガルドレート
の抗潰瘍効果に対する３つの現実的な抗潰瘍機構の寄与
は除かれ、従って、酸性化マガルドルートの抗潰瘍効果
は、その細胞保護効果による乙のとすることができろ。

前記の、［゛ベブンン・アブソーブノミ１ン・・くイ・
コマーノヤル・アンタシソド・ミノケスチャー・イン・
ヒドロ・スタディーズｊ（ＰｅｐｓｉｎＡｂｓｏｒｐｔ
ｉｏｎ　Ｂｙ　Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ　Ａｎｔａｃｉｄ
　Ｍｉｘｔｕｒｅｓｘ　ｎ　ｖ　１ｔｒｏ　ｓ　ｔｕｄ
ｉｅｓ）と題されたウエンカーらのジャーナル・オブ・
クリニカル・ファーマコロンー１２・１３６−１４１．
＋９７２による記７Ｄ’に、ｐＨの影響と独立した種々
の市販制酸剤混合物によるベブンンの吸収か記載されて
いる。この試験において、制酸剤稀薄液は、ｌ００ｑ（
！の蒸留水に、１０９のある種の市販制酸剤混合物を添
加することで製造された。塩酸および蒸留水を用いて、
濃度をさらに！５９／　ｌ　Ｏ（ＪｔｒｒＱに下げたｏ
＆混合物について、４つのフラスコを桑備し、各々の最
終ｐＩ］を１．５．３，０．５．０および６０にｈ亡）
せた。

該制酸剤には、ゲルンル−Ｍ（Ｇｃｌｕｓｉｉ−Ｍ）、
デルジッド（Ｄｅｌｃｉｄ　）、マーロノクス（Ｍａａ
ｌｏｘ）、υオパン（Ｒ１ｏｐａｎ　）およびアンフ十
ノニル（Ａｍｐｈｏｊｅｌ）が挙げられる。該記事は、
同様に酸性化しｆ二制酸剤溶液を記載する他の文献を参
照している。

発明の概要 本発明は、例えば、水酸化アルミニウムのようなアルミ
ニウム塩基を含む市販の制酸剤懸濁液、水酸化アルミニ
ウムまたは水酸化アルミニウムゲルのようなアルミニウ
ム塩基を含む制酸剤粉末または固体を、アルミニウム塩
基が可溶化する点まで酸性化することにより形成される
、外因的に酸性化されたアルミニウム塩基を含む胃細胞
保護組成物を提供する。可溶化に対する終点は、通常、
約ｐＨ２，２５〜３２５の範囲にある。

本発明の他の具体例においては、可溶化したアルミニウ
ム塩基を含む外因的に酸性化した組成物を、さらにシロ
ップのような液体網形に処方するか、または、例えば、
該溶液を噴霧乾燥し、カプセル化または錠剤に圧縮する
ための粉末のような固体網形に処方する。

発明の詳説 水酸化アルミニウムは、アルミニウムー水和物、アルミ
ニウム三水和物または式、八１（０１−１）３て示され
ろ水和アルミナである。水酸化アルミニウムは、背割酸
剤とだけしか記載されていない（メルク・インデックス
、第８版４・１頁参照）。

本発明による酸性化した水酸化アルミニウムは、水酸化
アルミニウムの水性ケルまたは懸濁液を、塩酸水溶液の
ような酸で、該懸濁液が可溶化するまで処理することに
より生成される。

マガルドレートは、ハルマンら（Ｉ（ａｌｌｍａｎｎ　
　ｅｔａｔ、）の米国特許第２９２３６６０号に記載さ
れｆこアルミン酸マグネシウム水和物である。８Ａ強度
マガルドレートおよび再水和マガルドレ−１・が、各々
、ウーら（Ｗｕ　　ｅｔ　　ａｌ、）の１９８４年１０
月１７日出願の米国特許出願第６６１６４８号およびウ
ーらの１９８５年８月１４日出願の米国特許出願第７６
５８９８号に開示されている。

マガルドレートは、米国局方ＸＸ１第３版追捕ＵＳＰ−
ＮＦによると、はぼ化学式ＡＱ　ｓ　Ｍ　ｇ　１ｏ　（
ＯＨ）ｔ＋（Ｓ　０４）２Ｘ　ＨｔＯに相当する水酸化
アルミニウムおよびマグネシウムの化合物であり、分子
量は約１０９７である。また該局方において、マガルド
レートは、時々、水酸化アルミニウムマグネシウム硫酸
塩として記載され、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）を２９
０％以上、４０．０％以下、酸化アルミニウム（Ａｌｚ
Ｏ：＋）を１８．０％以上、２６．０％以下含む。

マガルドレートの製造が、米国特許第２９２３６６０号
に記載されている。商業的に適した方法か、該特許に記
載され、例えば、その第２ｍ、４０行からはじまる。「
すべて硫酸塩」であるマガルドレートを得るために、第
２欄、５８行におけるように硫酸アルミニウムが用いら
れているが、最終生成物で低ナトリウム含有量を維持す
るには、開示された酸化ナトリウムよりも、酸化（また
は水酸化）カリウムの使用か好ましい。典型的には、マ
ガルトルートを沈澱させて、６％重量／容量混合物を得
（最初のうちは流動体）、洗浄にため３％に希釈し、つ
いて、濃縮し、！！！詞液に処方し、懸濁液５ｍρ当り
、１３．５〜１５ｍｅｑのいわゆるンングル・ストレン
グス酸中和能を有する、マガルドレート重量／徂量濃度
が、約１２〜１３％固体の範囲に相当する懸濁液を得る
。この０度においては、非処方マガルドレートは、ペー
スト状ゲルである。処方されたマガルドレートは、りオ
パン（ＲＩ　ＯＰ　Ａ　Ｎ　）という商標名で販売され
る。

前記の水酸化アルミニウムゲルおよびマガルドレートゲ
ルに加え、適当な出発物質には、市販の制酸剤組成物に
処方Ｖる萌の他の水酸化アルミニウムー水酸化マグネシ
ウムゲルおよびそのようなゲルから形成された噴霧乾燥
粉末か挙げられる。

驚くべきことに、リン酸アルミニウムをベースとする制
酸剤組成物は、酸性化してし細胞保護活性を示さない。

塩化アルミニウムらまた、このような活性を示さない。

本発明の酸性化組成物を製造するのに適した市販の液体
制酸剤には、例えば、ベノンルヘニア州フィラデルフィ
アにあるワイス・ラボラトリーズ社（Ｗｙｅｔｈ　Ｌ　
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　ｒ　ｎｅ、）により市販さ
れているアンフォジェル（ＡＭＰ　Ｉ−Ｔｏ　Ｊ　Ｅ　
Ｌ）およびアルドロックス（ＡＬＵＤＲＯＸ）、ニュー
ヨーク州ニューヨークにあるエアスト・ラボラトリーズ
社（Ａｙｅｒｓｔ　　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｉ
　ｎｃ、）により市販されているリオパン（１’？ｌ０
ＰＡＮ）、リオバン・プラス（ＲＩＯＰＡＮ　　ＰＬＵ
Ｓ）おにびリオバンーエクストラ・ストレングス（ＲＩ
　０ＰＡＮ　ＥｘｊｒａＳ　ｉｒｅｎｇｔｈ　）、ベン
ソルベニア州フ十−トワシントンにあるウィリアム・エ
ッチ・ローラー社（Ｗｉｌｌｉａｍ　　Ｈ，Ｒｏｒｅｒ
、　　Ｔ　ｎｅ、）により市販されているマーロツクス
（ＭＡＡＬＯＸ）、マーロックス・プラス（ＭＡＡＬＯ
Ｘ　　ＰＩ、ｔＪｓ）およびマーロツクスＴＣ（ＭＡＡ
ＬＯＸ　ＴＣ）、プラウエア州つィルミントンにあるス
チュアート・ファーマシューティカルズ（Ｓ　ｔｕａｒ
ｔ　Ｐ　ｈａｒｍａｃｅｕｔ　１ｃａｌｓ）により市販
されているマイランク（ＭＹＬＡＮＴＡ）およびマイラ
ンクＩＩ（ＭＹＬＡＮＴＡＩＩ）、およびテネシー州メ
ンフィスにあるプロウス社（Ｐ　Ｉｏｕｇｈ、Ｉｎｃ。

）により市販されているダイゲル（Ｄ　ｉ　−Ｇ　Ｅ　
Ｌ　）が包含される。

マーロソクス懸劇液（ローラー社製、フィディノヤンズ
・デスク・リファレンス・フォー・ノンブレス−クリプ
ション・ドラッグ（Ｐ　ｈｙｓ　ｉｃ　１ａｎｓ’１）
ｅｓｋ　　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　　ｆ’ｏｒ　　Ｎｏｎ
ｐｒｅｓｅｒｉｐｔｉｏｎｌ）　ｒｕｇｓ）　６版、＋
９８５）は、２ｑ液５Ｕ当り、乾燥ゲルＵＳＩ署こ相当
する水酸化アルミニウム２２５ｍｇ、および水酸化マグ
ネシウム２００ｍｇを含む、水酸化マグネシウムとアル
ミニウムの組合Ｕである。各５１のマーロックス懸濁液
は、１３．３ｍｅｑの酸を中和する。マイランク（スチ
ュアート製、フィディシャンズ・デスク・リファレンス
・フィー・ノンプレスクリブション・ドラッグ６版、１
９８５）は、液体５１当り、水酸化アルミニウム２００
ｆ１ｇ、水酸化マグネシラＡ２００ηりおよびシメヂコ
ン２０Ｍ９を含む液体である。各５ｄのマイランク液体
は、１２．７ｍｃｑの酸を中和する。

制酸剤の酸性化は、該２ｇ液が溶液になる、また該水酸
化アルミニウムが可溶化するｐＨより非常に下に終点を
落とさないように、注意して行わなければならない。こ
のことにより、他のアルミニウム種の形成が最小限にな
る。従って、ゲルは、酸性化前に水で希釈するか、水で
再水和された固体であることが好ましい。

酸性化に適した酸には、塩酸、硝酸および硫酸などの鉱
酸、リン酸および酢酸、乳酸、クエン酸、プロピオン酸
、グリコール酸、アジピン酸およびマレイン酸のような
有機酸が挙げられる。該有機酸が、約２．２５〜約３．
２５のｐＨで透明〜半透明の溶液を与えない場合、通常
、少量の塩酸を添加すれば、はぼ透明または半透明な溶
液が得られろ。高濃度の硫酸は、制酸剤懸濁液を炭化す
るはとの発熱反応を生じるので、注へして使用しなけれ
ばならない。

本発明は、細胞保護剤として酸性化した制酸剤の使用も
包含する。細胞保護機能は、十分には明らかではない。

しかしながら、ａ動量は胃酸分泌抑制に要求される用量
より、少ない用量の細胞保護剤が要求されることは明ら
かである。その細胞保護特性のため、外因的に酸性化ｊ
−た制酸剤は、胃および十二指腸潰瘍、限局性回腸炎、
クローン病、磨爛性胃炎、摩燗性食道炎、炎症性腸炎お
よｒｃ丁＆／＋ｌ沃吾メハ山占窺潤ン、−Ｌハ住Ｎハ、
ム出土たは予防に用いろことができる。

該酸性化しノ二制酸剤組成物は、弔独に上ノこはシメチ
ジンおよびラニチジンのようなＨ７−遮断剤、ベラドン
ナアルカロイドのような鎮痙薬、またはアスピリン、イ
ブプロフェン、アセトアミノフィン、およびアズレンの
ような胃陽管を刺激する他の医薬品を包含する他の活性
薬剤と付随的にまたは組合せて投与され得る。

酸性化した制酸剤の存動量を哺乳動物、特にヒトに提供
するためには、どのように適当な網形でも用いることが
できる。例えば、適当な網形には、経口、非軽［Ｊまた
は直腸投与のため、錠剤、１・〔１−ヂ、分散液、懸蜀
液、溶液、坐剤、カプセル剤等が挙げられる。

都合のよい網形は、酸性化１５た制酸剤溶液を直接投与
する乙のである、しかしながら、実際には該酸性化した
制酸剤溶液を噴霧乾燥することらできる。乾燥粉末は活
性成分として、通常の製薬調合技術を用い、医薬担体と
合して均質な混合物とすることがてきる。該担体は、投
与に対し所望された網形に依存しており、広く種々の形
態をとることができる。

経口投与の網形の組成物の製造においては、例えば、懸
濁液、乳濁液および溶液のような経［Ｊ液体製剤の場合
には、例えば、水、グリコール、浦、香味剤、防腐剤、
着色剤等の通常の医薬媒体のいずれでら使用することが
でき；また、例えば、粉末、カプセル剤および錠剤のよ
うな経口固形製剤の場合には、澱粉、ショ糖、希釈剤、
顆粒状佐剤、滑剤、結合剤、崩壊剤等の医薬担体を用い
ることができる。投与の容易さから、錠剤およびハード
またはソフトゼラチンカプセル剤が、最ら有利な経口投
与単位剤形であり、この場合、明らかなごとく、固体医
薬担体が用いられる。所望により、標準的技術により、
錠剤をショ糖または他の物で被覆することもできる。

酸性化した制酸剤に加え、該医薬組成物はまた、非ステ
ロイド系の抗炎症薬、例えば、エトドラク、インドメタ
シン、イブプロフェン、スタンダク、フェンブフェン等
のような他の活性成分を、またゾメビラク、ンフルニザ
ール等の未哨麻酔剤を含有することもできる。

つぎに実施例を）トげて本発明をさらに詳しく説明する
が、これらに限定さＡ１ろらのではない１、実施例Ｉ ウーらの米国特許出願第６６１６４８号の実施例４によ
る１　０８０ｍｉ／　５ａＱのＬ％ｌＧ液で、３０ｍｅ
ｑ１５πρのＡＮＣを存するマガルドレート懸蜀液生成
物を次のように製造し、た。処方は、１リツトル（１，
１８に９）のらのである。これは、市販のリオバン・エ
クストラ・ストレングス懸濁液の概略処方である。

（夕ｒ　　　　　　　　　　配合量 マガルドレートゲル（硫酸塩、　　　２．９３（＊カリ
ウム塩基） 水酸化アルミニウムゲル　　　　　４７．８９（１２，
５％Ａ１２０３） クエン酸カリウム　　　　　　　　　！　９．６９ソル
ビトール溶液（７０％）　　　　　５７．４ｙグリセリ
ン　　　　　　　　　　４７．８９サツカリン　　　　
　　　　　　０．３８３９キサンタンガム　　　　　　
　　　　１４３ｇ天然および人工ペパーミント　　　０
．２８３πσモノクロラミン溶液　　　　　　　１００
ｐ、ｐ、ｎ＋まで（消毒済） 塩素消毒精製水　　　　　　　　　１．１８に９に調整
＊ｌリットル当りの理論配合量は、１００％のマガルド
レート２１６９である。

■、ミキサーを備えた適当なタンクにおいて、ソルビト
ール溶液、水１５．７９およびクエン酸塩を合し、つい
で透明な溶液が得られるまで混合した。水酸化アルミニ
ウムゲルを加え、均質になるまで混合し、使用するまで
混合を続けた。

２、マガルドレートゲルをｅｔ縮する直前に、工程ｌの
混合物１２６ｇを、攪拌器を備えたジャケット付タンク
に加えた。攪拌しながら、該マガルドレートゲルをロー
タリーフィルターを用い、混合物中、２４％Ｗ／Ｗ以上
の濃度になるまで濃縮し、２５℃への冷却を開始した。

濃縮した制酸網金てを加えた後、工程１の混合物の残り
を攪拌しながら加え、均一にした。

３、工程２の混合物を、連続的に攪拌しおよび２５℃に
冷却しながら、ジャケット付タンク中、ホモジナイ４１
１−を通して加工しノｆ：。

４、水およびモノクロラミン以外の、残りの成分を別の
容器中で均一になるまで、混合１−１ついで混合物をマ
ガルドレート混合物に添加し、キサンタンガムが水和さ
れるまで混合した。ついで、水を加え（混合しなから）
、該バッチを約１．１８ｋｓにした。

本発明の酸性化したエクストラ・ストレングスマガルド
レートは、コーニング・モデル７、ｐＨメーター（Ｃｏ
ｒｉｎｇ　　Ｍｏｄｅｌ　７　、ｐｌ−ｔ　　ｍｅｔｅ
ｒ）により測定しながらｐＨ２、５の終点まで６Ｎ塩酸
を添加して製造した。１２時間で平衡に達した。この終
点で、該制酸剤懸濁液は可溶化（また。これは、活性制
酸剤種の溶解を示す。制酸剤の投与量は、懸濁液に添加
した６Ｎ塩酸の容量で調整し）；。

実施例２ 本発明の酸性化したマーロソクスを、コーニング・モデ
ル７、ｐＨメーターを用い測定し、なから、市販のマー
ロツクス試料に、ｐＨ３，０の終点まで６Ｎ塩酸を添加
することにより製造した。１２時間で平衡に達した。こ
の終点で、該制酸剤懸濁液は可溶化し、活性制酸剤種の
溶解を示した。

実施例３ 本発明の酸性化したマイランクは、市販のマイランク液
体の試料を、６Ｎ塩酸でｐＩ−（３，０まで処理するこ
とにより製造した。このｐＨで、該制酸剤懸濁液は可溶
化し、また、活性制酸剤種の溶解を示した。

実施例４ 市販品の水酸化アルミニウムゲルを水と混合し、懸濁さ
せて、ｌ１当りＡＩｔｏ３１３３ｍｙ相当物を含む懸濁
液を得た。ついで、該懸濁液を、６Ｎ塩酸で水酸化アル
ミニウムが可溶化するｐ）（３，０の終点まで酸性化す
る。透明溶液が得られた。

実施例５ ペンシルベニア州フィラデルフィアにあるワイスラボト
リーズ社の市販バサルジェル（Ｂ　Ａ　Ｓ　ＡＬＪＥＬ
）の試料に、コーニング・モデル７、ｐ　）［メーター
を用いて測定しながら、ｐ）ｉ２．５の終点まで６Ｎ塩
酸を添加して酸性化した。バサルジエルは、乾燥塩基性
炭酸アルミニウムを含んでおり、該酸性化は、おびただ
しいガス発生を伴った。酸性化前の該懸濁液は、Ｌ＋ｊ
当り水酸化アルミニウム２００１１ｇ相当物を含Ｈする
。

実施例６ ペンシルベニア州フィラデルフィアにあるワイスラボト
リーズ社の市販フォスフアルジェル（Ｐ　ＨＯＳ　Ｉ）
　ＨＡ　ｌ、　Ｊ　Ｅ　Ｌ　）の試料を、ｐＨ２、５の
終点まで６Ｎ塩酸を添加することにより酸性化した。フ
ォスフアルジェルは、Ｉ＋（ｌ当たり４６．６Ｈのリン
酸アルミニウムを含む。

実施例７ 化合物の細胞保護活性は、動物およびヒトの両方におい
て、強刺激物の打者効果、例えば、アスピリンまたはイ
ンドメタシンの潰瘍誘発作用に対する胃腸粘膜の抵抗増
加を記録することにより観察できる。胃腸管の非ステロ
イド性抗炎症剤の作用を小さくするのに加え、細胞保護
化合物は、強酸、強塩基、エタノール、高張食塩水溶液
等の経口投与により誘発される胃病変を予防することか
動物試験により明らかにされている。

エタノール誘発病変の検定は、細胞保護活性についての
標準的試験であり、ガストロエンテロロンイア７：４３
３−４４３．１９７９に発表されたニー・ロバートら（
Ａ、Ｒｏｂｅｒｔ　　ｅｔ　　ａｌ、）による「シトプ
ロテクション・パイ・プロスタグランジンズ・イン・ラ
ンクＪ（Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　　ＢｙＰｒｏ
ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　　ｉｎ　　Ｒａｔｓ）と題さ
れた記事に記載されている。

エタノール誘発病変の検定を、市販の制酸剤の細胞保護
能力の測定に用いた。体重１２０〜１５０９である雄の
スプラギューダウレーラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−１）　
ａｗｌｅｙ　　ｒａｔｓＸ供給者、マサチューセッツ州
つィルミントン、チャールスリバー）が用いられた。

該ラットは、使用前２４時間絶食させた（水は随意）。

投与前、動物を１つのゲージ毎に２匹入れ、水も与えな
かった。

動物を、エタノール投与の１時間前、リオパン・エクス
トラ・ストレングス懸濁液、マーロツクス懸濁液、Ｐ　
Ｇ　Ｅ　ｔまノこはビヒクルのいずれかを用い、経口的
、すなわち胃内的に前処理した。エタノール投与の１時
間後、該ラットを二酸化炭素窒息で殺した。胃を摘出し
、その病変を評価するまで、食塩水で湿潤状態に保った
。潰瘍は、処理群を知らない検査【１により評価された
（中純盲検）。

潰瘍は、次に示すグレードに従いグレード付けされた。

グレード　　　　　　　　性　状 （病変のおよその長さ） ０　　　　　　　　　　病変なし １　　　　　　　　　　　　２ｍｍ以下２　　　　　　
　　　　　４ｍｍ ３　　　　　　　　　　　６ｍｍ 無水エタノールを、経口的に、１籾２／ラツトで与えた
。マプｊルドレート！　０８０ｍｇ／　５ｍＱのりオパ
ン・エクストラ・ストレングス（ロット３ＲＭ４）、お
よびＭｇ（ＯＨ）ｔ　２００　Ｒ９＋　Ａ　Ｉ（ＯＨ）
３２２５ａ＠１５ｚＣのマーロゾクス（ロフト６４７０
０）が、商業的に入手し、うる懸濁液として経口的に投
与された。投与量容量は、ＥＤ５ｏに括づいた（制酸剤
ｍ（１／　ｋｇ、第１表参照）。

酸性化した制酸剤の投与容量は、該懸濁液に添加した６
Ｎ塩酸の容気で調整された。、ＰＧＥ、は、１００％エ
タノール中で貯蔵され、使用前に生理食塩水で希釈され
た。

実施例１のマガルドレートおよび実施例２のマーロソク
スは、前記のように製造した。非援衝制酸剤の投与容量
は、製造の間に該懸濁液に添加（７た６Ｎ塩酸で調整し
た。Ｐ　Ｇ　Ｅ　２は、１００％エタノール中に貯蔵さ
れ、使用前に生理食塩水で希釈された。

結果 各処理群の平均潰瘍評点を、対照群と比較し、潰瘍形成
抑制パーセントとして表わした。

実施例１のマガルドレート（リオパン・エクストラ・ス
トレングス）、および実施例２のマーロックスに関する
酸性化前後の細胞保護ＥＤ、、を用量一応答データの標
僧的回ム１）９１斤により算定１．ノこ５，９５％の信
頼限界は、統計的識別方法を用い算定しノこ。

各酸性化ｉ’ｉｉＸのリオバン・エクストラ・ストレン
グスおよび実施例２のマー［１ツクスの各々は、潰瘍評
点における用量依存減少を示した（第１表）。

制酸剤投与量に基づいて算定した場合、マガルトレート
およびマーロツクスに関するＥＤ５．は、Ｌｒき差はな
かった（マガルドレートに関しては・１５３　、６　ｒ
ａ９／に９、マーロックスニ関しテ１．ｔ；　３７４　
ｍｇ／ｋｇ、（第１表））。

本発明によると、ｐｌ［２、５で、リオバン・エクスト
ラ・ストレングスは可溶化した。ｒ＋８２．５のリオパ
ン・エクストラ・ストレングスは、潰瘍評点において用
量依存減少を示した（ＥＤ、。＝５８゜３ｍｑ１ｋｇ）
。酸性化したマガルドレートは、市販のマガルドレート
よりａ＠形成抑制において、存意に有効であった（第１
表）。

本発明によると、ｒ）Ｈ３、０で、マーロソクスは可溶
化した。可溶化し、酸性化ｊ−たマーロックスは、用量
に依存してａ瘍評点を減少し、市販のマーロックスより
存意に育効であった（第１表）。酸（′１化したマガル
ドレートおよび酸性化したマーロツタスに関し、算定さ
れた抗潰瘍ＥＤ、。には、統計的差異はみられなかった
（第１表）。

面記のように、ラットにおけるエタノール誘発の胃ａ瘍
に対する通常および酸性化したリオバン・エクストラ・
ストレングス懸濁液およびマーロックス懸濁液の効果を
、後記第１表に示す。

第　　１　　表 リオパン・　　　８　　　　１７２８　　７６　　４５
３．６エクストラ・　　２　　　　　４３２　　４２　
　　（２３７，６ストレングス　０．５　　　１０８　
　３０　　〜７９９．２）（市販品） リオバン・　　　１　　　　２１６　　８６　　　５８
．３エクストラ・　　０．５　　　　１０８　　７７　
　　　（３８，９ストレングス　０．２５　　　５４　
　４４　　　〜８６．４）（酸性化） マーロヅクス　２０　　　　１７００　　８ｊ　　　　
３７４（市販品）　　　５　　　　４２５　　５１　　
　（２１２，５１８５１８〜６４６．０） マーロツクス　１　　　　　８５　　７６　　　４３．
４（酸性化）　　　０．３　　　　２５．５　２４　　
　（２８，＋０．１　　　　８．５　３　　　〜６３８
）＊細胞保護ＥＤ５゜ リオバン・エクストラ・ストレングスお、）；びマーロ
ツクスは、用量依存的に、ラットにおけるエタノール誘
発の胃潰瘍を減少した（各々、ＥＤ、。

＝　４５３．６ｍｇ／ｋＬＰ、ｏ、、ＥＤ５．＝　３７
４．０ｍ９７に９．Ｐ、ｏ、）。推奨できるリオバン・
エクストラ・ストレングス（１０ｆｆ□のヒトに対する
用量は、５０にこのヒトにマガルドレート４３　Ｈｇ／
に！７の経口投与に相当し、マーロソクス（２０−０２
）は、制酸剤３４ｗ９／　ｋｑの経［１投与に相当する
。リオバン・エクストラ・ストレングスおよびマーロソ
クスは、本発明に従いリオパン・エクストラ・ストレン
グスに関してはｐＨ２，５まで、マーロックスに関して
はｐｌ（３、０まで、６Ｎ塩酸を添加することにより酸
性化した。酸性化したすオバン・エクストラ・ストレン
グスおよびマーロツクスは、用量依存的に、エタノール
誘発の胃潰瘍を減少した（各々、ＥＤｓｏ＝５８．９ｍ
９／に９．Ｐ、ｏ、、ＥＤ、、、＝４３．４Ｈ／に９．
　Ｐ　、　０　、）。酸性化したリオバン・エクストラ
・ストレングスおよび酸性化したマーロツクスは、ラソ
Ｉ・におけるエタノール誘発潰瘍の抑制において、市販
のリオパン・エクストラ・ストレングスおよびマーロツ
クスより約８倍の効力があった。リオパン・エクストラ
・ストレングスおよびマーロックスは、ラットにおける
エタノール誘発の胃細胞毒性モデルにおいて細胞保護薬
であった。

市販および酸性化した、リオバン・エクストラ・ストレ
ングスおよびマーロツクスのＥＤ、ｉ、用量で試験した
場合、それらは、ビヒクル（生理食塩水）処理したラッ
トと比較した時、エタノール誘発の胃潰瘍を存意に抑制
した（第２表）。

第２表 ラットにおけるエタノール誘発の胃潰瘍に対する、市販
および酸性化したリオバン・エクストラ・ストレングス
およびマーロックスの経［」的ＥＤＳ、投与の効果を、
っぎの第２表に示す。

制酸剤　　　　　　用量ｕ／ｋｇ経口％抑制りオバン・
エクストラ　　　４５３．６　　６１＊ストレングス（
市販品） リオバン・エクストラ　　　　５８．３　　５０＊スト
レングス（酸性化） マーロヅクス（市販品）　　　３７４．０　　６０＊マ
ーロツクス（酸性化）　　　　　４３．４　　５６＊＊
ｐ＜、ＱＢ、ビヒクル処理群とａ窃に異なる、ダンネッ
ト多数比較試験（Ｄ　ｕｎｎｅｔｔ’　ｓ　　ｍｕｌ目
ｐｌｅｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　　ｔｅｓｔ）。

第３表に、実施例４〜６の制酸剤の内容に関して要約す
る。

第３表 水酸化アルミニ　　　０．１　　　６　　　６６．５ウ
ムゲル（実施例４）　　　０．５　　６５２．０　　７
４ バサルジエル・工　　０．１　　３０　　１２０クスト
ラ・ストレ　　０．５　　６５ ングス（実施例５）　　　　２．０　　７３フオスフア
ルジエル　　０．５　　１２　　　１４（実施例６）　
　　　　　２．０　　２５８．０　　６５ ＊細胞保護Ｅ　Ｄ　ｓ　。

これらのデーターから、制酸剤を含む酸性化したリン酸
アルミニウムは、実施例４および５の生成物に比べ細胞
保護活性が比較的弱いことが分る。

これは、多分、フ］−スフアルジェルは他の物より塩基
性アルミニウムを含む爪が少ないためである。

Ｐ　Ｇ　Ｅ　？は、エタノール誘発の潰瘍形成を抑制し
た（第４表）。酸性化したりオパン・エクストラ・スト
レングスまたは酸性化したマー１１ツクスのいずれも、
Ｐ　Ｇ　Ｅ　２より約１０００倍の効力があった。

第　　４　　表 ラットにおけるエタノール誘発胃潰瘍に対するＰＧＥｔ
の効果 ７５　　　　８０　　３４、Ｉ ＰＧＥ、　　　　５０　　　　６３　　　（２７，３２
５３９〜４２３） 面記のように、酸性化した制酸剤による胃細胞保護の誘
導は、胃酸分泌の抑制とは無関係である。

胃細胞保護機措は、解明されていないけれども、細胞保
護薬である酸性化した制酸剤が、強刺激物の壊死効果に
対し、胃粘膜細胞の抵抗力を強化することは明らかであ
る。従って、胃酸分泌の抑制とは異なる機構により、非
緩衝制酸剤が、胃粘膜の無傷の状態を推持しており、胃
粘膜に損傷があるこれらの病気の治療にａ用であること
を示唆している。

これらの検定で得られたデーターに基づき、市販の制酸
剤から誘導された、外因的に酸性化された水酸化アルミ
とラムを含む本発明の組成物から細胞保護効果を得る有
効経口投与レベルは、各市販制酸剤の活性制酸剤成分の
経［］投与レベルの約８分の１である。市販制酸剤のこ
のような経口投与レベルは、そのラベルに明らかにされ
ており、−４に１回の投与に対し水酸化アルミニウム２
００〜４００巧またはマガルドレート４００〜６０ＣＮ
ｔｒｇの範囲にある。従って、本発明の液体および固体
の細胞保護薬組成物の投与レベルは、前駆体制酸剤また
はアルミニウム塩基の当量用量の約８分のＩの範囲とす
ることができる。

実施例８ 次に示す実施例においては、実施例１〜４の酸性化制酸
剤と同様な制酸剤を噴霧乾燥した。これらの実施例にお
いては、ブチ１９０ミニ・スプレー・ドライヤー（Ｂｕ
ｃｈｉ　　１９０　　Ｍｉｎｉ　　５ｐｒａｙＤ　ｒｙ
ｅｒ）を用いて酸性化制酸剤を乾燥した。この型の噴霧
乾燥器は、ブチ・ラポラトリウムテクニク・アー９ゲー
（Ｂｕｅｔ＋ｉ　　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｉｕｍｓ　−
′Ｉ″ｅｅｈｎｉｋ　　Ａ　Ｇ　）で生産されている。

１．かしなから、マサヂューセッッ州アトレポロにある
アンヒドロ社（Ａｎｈｙｄｒｏ　　Ｃｏｐａｎｙ）およ
びメリーランド州コロンビアにある二口・アトマイザ−
社（Ｎｉｒ。

Ａ　ｔｏｍｉｚｅｒ　　Ｉ　ｎｃ、）により生産された
もののような、噴霧乾燥器が、比較的粘性のある混合物
を処理することができる限り、他の噴霧乾燥器を使用す
ることもできる。ブチ１９０ミニスブＬ／−ドライヤに
関する運転条件は、通常、入口温度２２０℃、出口温度
１３０℃である。該酸性化した制酸剤は腐食性があるの
で、チタンから加工されたノズルのような特殊ノズルを
用いなければならない。

この実施例においては、１２液量オンスの市販のマーロ
ツクスＴＣ懸濁液を、ＩＯＮ塩酸を用い１１１８２．５
まで酸性化し黄色溶液を形成した１、該溶液は、溶液１
００＋ρにっき制酸剤懸濁液を約７２９、溶液１００ｚ
Ｑにつき水酸化アルミニウムを約４３９含有した。該溶
液を噴霧乾燥ｊ７、非流動性白色粉末を生成した。

実施例９ この実施例においては、１２液ｍオンスの市販リオパン
・エクストラ・ストレングス懸濁液を、無定形二酸化ケ
イ素３２９と混合し、ついでＩＯＮ塩酸を用いｐＨ２，
５まで酸性化を行ない、灰白色の分散液を生成した。該
白色分散液は、白色分散液１００ｍＱ、につき制酸剤懸
濁液を約７８９、マガルドレートを約１３９含有した、
該分散液を噴霧乾燥し、粘着性のある白色半固体を生成
した。

実施例１０ マガルドレートおよび水酸化アルミニウムなしでプラセ
ボを、実施例１と略同じ処方で製造した。

この実施例においては、５００酎のブラセボ混合物を、
ＩＯＮ塩酸を用いｐＨ２，５まで酸性化した。

該混合物を噴霧乾燥器を用い加工処理を行なったが、粉
末は得られなかった。

実施例１１ この実施例においては、市販の錠剤製品用にすてに噴霧
乾燥されたマガルドレートゲル６００９を、ＩＯＮ塩酸
を用いｐ！−１２，５まで酸性化を行ない黄色溶液を生
成し、該溶液を噴霧乾燥し綿し状白色粉末を得た。該黄
色溶液は、黄色溶液１Ｏ８ｙ、Ｑにつきマガルドレート
を約８３７含有した。

実施例１２ この実施例においては、１２液…オンスの市販マイラン
ク懸濁液をＩＯＮ塩酸を用いｐＨ２、５まで酸性化し２
、透明な分散液を生成した。透明分散液は、透明分散液
１００マＱにっき制酸剤懸濁液を約８３９、水酸化アル
ミニウムを約３９含１５　した。

該分散液を噴霧乾燥し、灰白色ないし灰色粉末を得た。

実施例１３ この実施例においては、■２液量オンスの市販マーロツ
クス懸蜀液を１．ＯＮ塩酸を用いｐＬｌ　２　、５まで
酸性化を行ない、はとんど透明な分散液を生成した。透
明に近い分散液は、透明分散液＋００ｍＱにつき制酸剤
懸濁液を約６９９、水酸化アルミニウムを約３９含有し
た。該分散液を噴霧乾燥し、綿毛状白色粉末を得た。

実施例１４ この実施例においては、１２液量オンスの市販アンフォ
ジェル＠澗液をＩＯＮ塩酸を用いｒ）Ｉ（２゜５まで酸
性化を行ない、透明な分散液を生成した。

該透明分散液は、透明分散液１００ｍ＆につき制酸剤＠
副液を約８８９、水酸化アルミニウムを約５９含有した
。該分散液を噴霧乾燥し、白色粉末を得た。

実施例１５ この実施例においては、１００９の再水和マガルドレー
ト粉末を使用した。再水和マガルドレート粉末は、次に
示すように、１９８５年８月１４日に出願された米国特
許出願第７６５８９８号の実施例１に従い製造された： 成分　　　　　　　　　　　　配合量 硫酸塩マガルドレートゲル、　　　　９０．０に９カリ
ウム塩基（７，３８％） クエン酸カリウム　　　　　　　　　１．４７ｋｇ水酸
化アルミニウムゲル、　　　　　　１．８５ｋｇグイリ
ニ（Ｇｕｉｌｉｎｉ）、Ａ６７１／４ソルビトール溶液
、［ＪＳ［’　　　　　　２．８５ｋｌ？而記の成分は
、以下のように加工処理された。

加工処理の間、連続攪拌が維持されなければならない。

工程１．攪拌器を備えた適当なタンクに、ソルビトール
溶液［ＪＳＰを加える。

工程２．クエン酸カリウムＮＦを加え、ついで、均質に
なるまで混合する。

工程３．硫酸塩、カリウム塩基のマガルドレートゲルを
、２４％マガルドし・−ト以上まで濃縮し、工程２にお
けるタンクに 添加する。

工程４、濃縮ゲルの約半分を該バッチに加えた時、水酸
化アルミニウムゲルを工程３ の混合物に加える。

工程５．該ゲル物をすべて加えてから、マガルドレート
含量の検定を行ない、理論比 率に合うようすべての成分の量を調整 する。各々の成分を添加した後、５分 間混合する。

工程６．工毘５のゲル混合物を、次に示す条件で噴霧乾
燥する 人口温度　　　４００℃ 出口温度　　　１３０℃ 回転速度　　　２００００１’（ＰＭ この再水和マガルドレート粉末１００ｇの試料を、ＩＯ
Ｎ塩酸を用いｐＨ２、５まで酸性化し不透明な液体を生
成した。該不透明液体は、不透明液体１００＋ｄにつき
再水和マガルドレートを約９５９、マガルドレートを６
２９含有した。該液体を噴霧乾燥し、白色粉末を得た。

第５表は、実施例８−１５の制酸剤の内容物に関して要
約したしのである。

第５表 リオバン・エフ　　７８　　　　　　　　　１３ストラ
・ストレ ングス 噴霧乾燥マガル　　８３　　　　　　　　　８３ドレー
トゲル マイランタ　　　　８３　　　　３ マーロツクス　　　６９　　　　３ アンフオジエル　　８８　　　　５ 再水和マガルド　　９５　　　　　　　　　６２レート
粉未 実施例８−１５に記載されているような酸性化した液体
の噴霧乾燥の代イつりに、該液体を、液体または固体賦
形剤と混合し、トレイ、ドラム、スピンまたはフラッシ
ュ乾燥に付すこともできる。

実施例１６ 実施例８−１５の噴霧乾燥粉末を、実施例７に記載した
と同様なエタノール誘発病変検定において、細胞保護活
性について試験した。

各粉末を十分な水と混合し液体を形成させ、動物の体ｍ
　１　ｋ＠当り、粉末４００ＩｌＩｙで投′手した。結
果を第６表に示ず： 剃−ルー表 Ｘ旌刑−制御狸　　　　　　　　仰ｔ↓人８　　マーロ
ツクス　ＴＣ８７％ ９　　リオバン・エクストラ・　　　８９％ストレング
ス ＩＯブラセボ　　　　　　　　　　　０％ＩＩ　　　噴
霧乾燥マガルドレートゲル　９７％１２　　マイランク
　　　　　　　　　　８２％１３　　マーロックス　　
　　　　　　　９８％１４　　アンフォジェル　　　　
　　　９８％１５　再水和マガルドレート　　　　８０
％実施例１７ この実施例においては、市販マガルドレート錠剤を製造
するため噴霧乾燥された、１００９のマガルドレートゲ
ル試料を、第７表に示すように種々の酸を用いｐＨ２，
５まで酸性化した。

第７表 塩酸：　　黄色溶液を生成する。

リン酸　　透明白色水溶液を生成する。

硫酸二　　発熱反応で、透明白色水溶液を生成する。高
濃度の酸は、炭化物質を生成す る。

硝酸：　　透明に近い白色分散液を生成する。

酢酸：　　半透明から不透明である分散液を生成する。

この分散液を、さらに塩酸で処 理すると透明に近い淡黄色分散液を生 成する。

乳酸；　　不透明ｔＪ液を生成４”る。

クエン酸：半透明から不透明である２ｇ液を生成する。

実施例１８ この実施例においては、以下の成分と一緒にアスピリン
および実施例１１の噴霧乾燥し酸性化したマガルドレー
トゲルの指示した量を、ハードゼラチンカプセル剤に充
填した併用剤形を製造する。

幻１　　　　　　　　　　　　　配合９１アスピリン　
ＵＳＰ　　　　　　　　６００＊９実施例１１の生成物
　　　　　　　　１００ｖ９ラクトース　ＵＳＰ　　　
　　　　　　２００尻９前記成分を、Ｖ型ブレンダーで
混合し、ついで圧縮し、Ｎｏ、０ハードゼラチンカプセ
ル剤に充填する。

実施例１９ この実施例においては、以下の成分と一緒にアセトアミ
ノフィンおよび実施例１１の噴霧乾燥し、酸性化したマ
ガルドレートゲルを錠剤中に圧縮した併用剤形を製造す
る。

成分　　　　　　　　　　　　　配合量アセトアミノフ
ィン　ＵＳＰ　　　　３２５＊９実施例＋１の生成物　
　　　　　　　＋００３Ｉ５／微結晶セルロース　ＮＦ
　　　　　　　２００ｕステアリン酸　ＮＦ　　　　　
　　　　　ｔｏ次９前記成分を、Ｖ型ブレンダーで混合
し、ついでタブレット成形機で圧縮され錠剤を形成する
。

実施例２０ この実施例においては、以下の成分と一緒にイブプロフ
ェンおよび実施例１１の噴霧乾燥し、酸性化したマガル
ドレートゲルの指示した量を、ハードゼラチンカプセル
に充填した併用投与形を製造する。

成分　　　　　　　　　　　　　配合量イブプロフェン
　　　　　　　　　２００１１１１？実施例２の生成物
　　　　　　　　１００′Ｒ９澱粉　　　　　　　　　
　　　　　２００ｇｙ前記成分を、Ｖ型ブレンダーで混
合し、ついで圧縮してＮｏ、４ハードゼラチンカプセル
剤に詰める。

特許出願人　アメリカン・ボーム・プロダクツ・コーポ
レイション

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. （１）外因的に酸性化されたアルミニウム塩基を含有す
   る細胞保護薬である医薬組成物であって、該アルミニウ
   ム塩基成分が可溶化するｐＨまで酸性化され、酸性化し
   た組成物１００ｍｌ当り、酸性化前、前駆体であるアル
   ミニウム塩基を含む組成物を約５０〜９８ｇの濃度で有
   することを特徴とする細胞保護薬組成物。
2. （２）アルミニウム塩基が、水酸化アルミニウムである
   前記第（１）項の細胞保護薬組成物。
3. （３）可溶化水酸化マグネシウムも含む前記第（２）項
   の細胞保護薬組成物。
4. （４）外因的に酸性化されたアルミニウム塩基を含有す
   る細胞保護薬である医薬組成物であって、該アルミニウ
   ム塩基成分が可溶化するｐＨまで酸性化され、前駆体で
   あるアルミニウム塩基を含む制酸剤組成物の外因的酸性
   化により得られ、酸性化した組成物１００ｍｌ当り、酸
   性化前、前駆体である制酸剤組成物を約５０〜９８ｇの
   濃度で有することを特徴とする細胞保護薬組成物。
5. （５）アルミニウム塩基が、水酸化アルミニウムである
   前記第（４）項の細胞保護薬組成物。
6. （６）可溶化水酸化マグネシウムも含む前記第（５）項
   の細胞保護薬組成物。
7. （７）約２．２５〜３．２５のｐＨに酸性化された前記
   第（４）項の細胞保護薬組成物。
8. （８）塩酸を用い酸性化された前記第（４）項の細胞保
   護薬組成物。
9. （９）制酸剤組成物が、市販制酸剤組成物である前記第
   （４）項の細胞保護薬組成物。
10. （１０）制酸剤組成物が、マガルドレートである前記第
    （９）項の細胞保護薬組成物。
11. （１１）市販制酸剤組成物が、水酸化アルミニウムおよ
    び水酸化マグネシウムを含む前記第（９）項の細胞保護
    薬組成物。
12. （１２）制酸剤組成物が、水酸化アルミニウムゲルであ
    る前記第（４）項の細胞保護薬組成物。
13. （１３）制酸剤組成物が、マガルドレートゲルである前
    記第（４）項の細胞保護薬組成物。
14. （１４）外因的に酸性化された液体水酸化アルミニウム
    含有組成物から、それを水酸化アルミニウム含有物が可
    溶化するｐＨまで酸性化し、ついで噴霧乾燥して形成さ
    れたことを特徴とする細胞保護薬噴霧乾燥固体。
15. （１５）外因的に酸性化された液体水酸化アルミニウム
    含有組成物から、それを水酸化アルミニウム含有物が可
    溶化するｐＨまで酸性化し、前駆体であるアルミニウム
    塩基を含む制酸剤組成物の外因的酸性化、ついで噴霧乾
    燥して形成されたことを特徴とする細胞保護薬噴霧乾燥
    固体。
16. （１６）アルミニウム塩基を含む制酸剤組成物に、水酸
    化マグネシウムも含まれる前記第（１５）項の細胞保護
    薬噴霧乾燥固体。
17. （１７）アルミニウム塩基を含む制酸剤組成物が、マガ
    ルドレートゲルである前記第（１５）項の細胞保護薬で
    ある噴霧乾燥固体。
18. （１８）アルミニウム塩基を含む制酸剤組成物が、水酸
    化アルミニウムゲルである前記第（１５）項の細胞保護
    薬噴霧乾燥固体。
19. （１９）マガルドレートゲル、水酸化アルミニウムゲル
    または水酸化アルミニウムを含む懸濁水溶液からなる群
    より選ばれる物質に、約２．２５〜３．２５のｐＨまで
    酸を加えて可溶化する工程より成ることを特徴とする外
    因的に酸性化された水酸化アルミニウム含有細胞保護薬
    組成物の製造法。
20. （２０）水酸化アルミニウムを含む懸濁水溶液に、水酸
    化マグネシウムも含まれる前記第（１９）項の細胞保護
    薬組成物の製造法。
21. （２１）可溶化物質を含む組成物を噴霧乾燥し、固体を
    提供する前記第（１９）項の細胞保護薬組成物の製造法
    。
22. （２２）外因的に酸性化された水酸化アルミニウムを含
    む組成物であって、水酸化アルミニウム含有物が可溶化
    するｐＨまで酸性化された組成物の細胞保護有効量を、
    このような治療を必要とするヒトに投与することを特徴
    とする胃腸粘膜の自然防御の増加によるヒトにおける細
    胞保護誘発方法。