JP2006131581A

JP2006131581A - 崩壊剤及びこれを含有する崩壊性成形物

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Publication number: JP2006131581A
Application number: JP2004324672A
Authority: JP
Inventors: Tomoko Tatefuji; 智子立藤; Hitoshi Anabuki; 仁穴吹
Original assignee: Kyowa Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kyowa Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2004-11-09
Filing date: 2004-11-09
Publication date: 2006-05-25

Abstract

【課題】成形物の崩壊時間を短縮し、水中分散性を高める崩壊効果と高配合しても成形物の強度を損なうことがない賦形効果とを併せ持つ崩壊剤を提供する。
【解決手段】下記式(1)で表されるハイドロタルサイト類化合物を崩壊剤として添加する。
(M²⁺)_1-x(M³⁺)_x(OH)₂(SO₄)_0.5x・mH₂O …(1)
（但しこれら式中、M²⁺は2価の金属イオン、M³⁺は3価の金属イオンを示し、A^n-はｎ価のアニオンを示す。また式中、x、a、bおよびmは下記条件を満足する。
0＜x＜0.6，0≦m＜2）
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬製剤、栄養補助剤（サプリメント）、食品、食品素材、農薬、肥料、土壌改良材、人工土壌、薬品担体、顔料担体／分散剤、染料担体／分散剤、洗剤、浴用剤、または香料等の分野で用いられる成形物の崩壊剤に関する。

医薬製剤、栄養補助剤（サプリメント）、食品、食品素材、農薬、肥料、土壌改良材、人工土壌、薬品担体、顔料担体／分散剤、染料担体／分散剤、洗剤、入浴剤、または香料の形状は、錠剤（圧縮成型物）、カプセル剤、造粒物（顆粒状、細粒状を含む）等様々である。これらは取り扱い時の利便性から前記形状に加工されているが、有効性を十分に発揮させるためには、成形物の崩壊性が重要となってくる。

そこで、これら成形物の崩壊性を改善するために崩壊剤を添加することが一般的となっており、カルボキシメチルセルロース、CMC-Ca、CMC-Na、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン等の水膨潤性崩壊剤や糖、糖アルコールなどの水溶性崩壊剤がよく用いられている。

また無機天然鉱物でもベントナイトは、吸水により体積が10倍以上に膨張するという高い膨潤性から、農薬用崩壊性担体として広く使用されている。

しかし、水膨潤性崩壊剤は極めて良好な崩壊性を有するが、その高い体積膨張率から形状安定性に不安があり、特に配合量が多いと錠剤のひび割れ、破裂などが生じる問題があると特許文献１や特許文献２で指摘されている。またベントナイトのようにチキソトロピック性があるものは一度水系に拡散すると、その分離回収・脱水は困難であることから、農薬等での大量使用、大量排出は環境への影響が懸念されるところである。
再表99／36097号公報特開2000-239186号公報

また一般にハイドロタルサイト類化合物は医薬用の制酸剤や賦形剤、また酸性物質の吸着剤等に利用されているが、それはCO₃型ハイドロタルサイト類化合物が主流で、SO₄型ハイドロタルサイト類化合物特有の崩壊性に着目した研究はなされていなかった。

本発明は吸湿や水との接触等による体積膨張率が抑えられたうえで、優れた崩壊性を有し、また成形物の強度を損なわない新たな崩壊剤を提供することを目的とする。また水系に分散しても、必要により分離回収が可能である新たな崩壊剤を提供することも目的としている。

本発明者らは、SO₄型ハイドロタルサイト類化合物造粒品が水中投下と同時に崩壊する現象に着目し、このSO₄型ハイドロタルサイト類化合物特有の性質が崩壊剤として応用可能であることを見出し本発明をなした。

本発明によれば、下記式(1)で表されるハイドロタルサイト類化合物粒子よりなる崩壊剤が提供される。
(M²⁺)_1-x(M³⁺)_x(OH)₂(SO₄)_0.5x・mH₂O …(1)
但しこれら式中、M²⁺は2価の金属イオン、M³⁺は3価の金属イオンを示し、A^n-はｎ価のアニオンを示す。また式中、x、a、b、およびmは下記条件を満足する。
0＜x＜0.6
0≦m＜2

また本発明は有効成分及びその他配合成分からなる成形物において、崩壊剤として式（１）に示された崩壊剤を含有させたことを特徴とする成形物及び該成形物が、医薬製剤、栄養補助剤（サプリメント）、食品、食品素材、農薬、肥料、土壌改良材、人工土壌、薬品担体、顔料担体／分散剤、染料担体／分散剤、洗剤、浴用剤、または香料として用いられる成形物であることを特徴とする。

さらに本発明の崩壊剤は制酸力を有するため、前記崩壊剤を成形することにより崩壊性制酸剤または崩壊性pH調整剤としても利用される。

本発明により、吸湿や水との接触等による体積膨張がないが優れた崩壊性を有し、かつ成形物の強度を損なわない新たな崩壊剤を提供することができた。また本発明の崩壊剤は優れた制酸力、pH調整能を有するため、崩壊性制酸剤または崩壊性pH調整剤としても利用することができる。

本発明は、式（1）に示されたハイドロタルサイト類化合物粒子を崩壊剤として用いることよりなる。なお、SO₄型ハイドロタルサイト類化合物が合わせ持つ制酸力を活用し、崩壊性制酸剤または崩壊性pH調整剤として利用することもできる。

本発明の崩壊剤は、2価の金属イオン、3価の金属イオンおよび硫酸イオンを含む反応系で容易に合成できる。ハイドロタルサイト類化合物の合成方法としては、特公昭46-2280号公報、特公昭47-32198号公報、特公昭50-30039号公報などに記載の公知の方法を例示することができる。2価および3価の金属イオンはそれぞれ1種類または2種類以上を組み合わせてもよい。ただし、反応系に共存する硫酸イオン以外のアニオンは1価のアニオンが好ましい。なぜなら、硫酸イオンと同じ2価やそれ以上の電荷を持つアニオンが存在すると、荷電の高いアニオンが優先的にハイドロタルサイト類化合物の結晶構造に組み込まれ、目的とするSO₄型ハイドロタルサイト類化合物の生成量が低下するからである。通常、原料中のアニオンが硫酸イオンのみの反応系でも大気開放系で反応や乾燥をおこなうと、空気中および水中のCO₂が一部炭酸イオンとしてハイドロタルサイト類化合物の結晶構造に組み込まれる。しかし、SO₄型ハイドロタルサイト類化合物の崩壊性は強いので、SO₄型ハイドロタルサイト類化合物そのものが含まれていれば他のアニオンが多少含まれていても使用上特に支障はない。また反応系にナトリウムイオンが存在する場合、SO₄型ハイドロタルサイト類化合物の合成過程でMotukoreaite（NaMg₆Al₃(SO₄)₂(OH)₁₈・12H₂O）が生成する場合がある。しかし、このMotukoreaite化合物は熱に弱いため、反応スラリーをアセトン置換した後に天日乾燥を行えばその存在を確認できるが、通常の熱風乾燥を行うと容易にSO₄型ハイドロタルサイト類化合物に変化する。なおMotukoreaite化合物を熱風乾燥して得られたSO₄型ハイドロタルサイト類化合物にはMotukoreaite化合物に由来してNa、SO₄が通常より多く含まれるが、崩壊剤としての使用には特に問題はない。また乾燥不十分でMotukoreaite化合物が多少残留していても特に問題はない。

また本発明の崩壊剤は賦形剤として利用されているハイドロタルサイト類化合物に属するため、高配合しても成形物の強度を損なうことがない。従って成形物中の配合量に特に上限はなく、崩壊剤の粒子径を調節することにより、崩壊剤単独でも強度をもった成形物を得ることができる。

より具体的に説明すると、本発明の崩壊剤は、配合量が少ない場合あるいは成形物にそれほど強度を必要としない場合には、未加熱あるいは100℃以下の低温加熱処理により合成したものが好ましい。なぜなら未加熱品あるいは100℃以下の低温加熱処理品の方が高い崩壊作用を有しているからである。しかし、高配合で使用し、なおかつ成形物に高い強度を要する場合には、100℃以上の高温加熱処理により合成したもの若しくは、未加熱品あるいは100℃以下の低温加熱処理品と100℃以上の高温加熱処理品とを混合して使用するのが成形物強度の面から好ましい。

崩壊剤が効果を発揮する配合量は、崩壊させるものや崩壊させる環境により異なるが、0.5重量％以上が好ましく、配合量を増やすほど崩壊効果は上昇する。

本発明の崩壊剤を用いて、崩壊性成形物を調製する場合には、通常その分野で用いられる成形物の調製方法が用いられる。例えば、医薬製剤のような固形製剤では、有効成分とともに、賦形剤、結合剤、滑沢剤、各種添加剤等と本発明の崩壊剤を配合し、これを湿式あるいは乾式造粒法や直接粉末圧縮法のような造粒法等で造粒し、顆粒や錠剤のような固形製剤として成形することができる。

本発明における崩壊性成形物の調製に際しては、通常用いられている公知の崩壊剤および／または崩壊助剤と併用することができる。公知の崩壊剤としては、医薬用ではアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、トウモロコシデンプン、トラガント末、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化デンプン等が挙げられる。農薬用では、ステアリン酸金属塩、トリポリリン酸ソーダ、ヘキサメタリン酸ソーダ、ベントナイト等が挙げられる。これらの崩壊剤は、単独または2種類以上を組み合わせて用いることができる。

崩壊助剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート80、マクロゴール6000、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。また一般的には無機電解質にも崩壊作用があり、粒剤に硫安、塩化カリウム、食塩などを1％程度添加すると、さらに崩壊時間を短縮することができる。

1.356mol/l塩化マグネシウム水溶液467mlと1.025mol/l硫酸アルミニウム水溶液140mlの混液607mlに18.65N水酸化ナトリウム水溶液91mlを撹拌下添加し30分反応をおこなった。得られた反応スラリーを濾過、通水洗浄後、脱水し、棚式乾燥機にて95℃で12時間乾燥した。乾燥物を粉砕後、目開き150μmの金網を通して、BET比表面積2.2m²/g、平均粒子径12.33μmのハイドロタルサイト類化合物粒子Mg_0.645Al_0.355(OH)₂(SO₄)_0.150(CO₃)_0.006(OH)_0.043・1.09H₂Oを65.1g得た。この式中の炭酸イオンは脱水、水洗、乾燥の過程で水中および空気中のCO₂が混入したものである。

実施例1の反応スラリーを90℃で12時間加熱処理した後、実施例1と同様に脱水、水洗、乾燥および粉砕篩過を行い、BET比表面積1.2m²/g、平均粒子径17.82μmのハイドロタルサイト類化合物粒子Mg_0.659Al_0.340(OH)₂(SO₄)_0.166(CO₃)_0.004・1.50H₂O／0.024 Na₂SO₄を62.8g得た。この式中の炭酸イオンは脱水、水洗、乾燥の過程で水中および空気中のCO₂が混入したものである。また式中のNa₂SO₄は乾燥工程前まで存在していたMotukoreaite化合物に由来している。

実施例1の反応スラリーを170℃で12時間水熱処理した後、実施例1と同様に脱水、水洗、乾燥および粉砕篩過を行い、BET比表面積11.6m²/g、平均粒子径1.02μmのハイドロタルサイト類化合物粒子Mg_0.664Al_0.336(OH)₂(SO₄)_0.166(CO₃)_0.002・0.64H₂O／0.024 Na₂SO₄を64.9g得た。この式中の炭酸イオンは脱水、水洗、乾燥の過程で水中および空気中のCO₂が混入したものである。また式中のNa₂SO₄は乾燥工程前まで存在していたMotukoreaite化合物に由来している。

0.155mol/l硫酸アルミニウム水溶液700mlに工業用酸化マグネシウム粉末（純度97.4%）17.38gを撹拌下添加し、その後90℃で12時間加熱処理した。得られたスラリーを濾過、通水洗浄後、脱水し、棚式乾燥機にて95℃で12時間乾燥した。乾燥物を粉砕後、目開き150μmの金網を通して、BET比表面積7.6m²/g、平均粒子径5.56μmのハイドロタルサイト類化合物粒子
Mg_0.527Al_0.473(OH)₂(SO₄)_0.142(CO₃)_0.004(OH)_0.182・0.51H₂Oを34.5g得た。この式中の炭酸イオンは脱水、水洗、乾燥の過程で水中および空気中のCO₂が混入したものである。

356mol/l塩化マグネシウム水溶液129ml、1.001mol/l塩化亜鉛水溶液173ml及び1.025mol/l硫酸アルミニウム水溶液86mlの混液388mlに3.365N水酸化ナトリウム水溶液312mlを撹拌下添加し、その後90℃で5時間加熱処理した。得られたスラリーを濾過、通水洗浄後、脱水し、棚式乾燥機にて95℃で12時間乾燥した。乾燥物を粉砕後、目開き150μmの金網を通して、BET比表面積0.4m²/g、平均粒子径18.34μmのハイドロタルサイト類化合物粒子
Mg_0.323Zn_0.326Al_0.350(OH)₂(SO₄)_0.161(CO₃)_0.006(OH)_0.013・1.16H₂O／0.019 Na₂SO₄を53.4g得た。この式中の炭酸イオンは脱水、水洗、乾燥の過程で水中および空気中のCO₂が混入したものである。また式中のNa₂SO₄は乾燥工程前まで存在していたMotukoreaite化合物に由来している。

上記、実施例を用いて本発明をより詳細に説明したが、本発明は実施例の範囲に限定されるものではない。

（比較例1）
市販のCO₃型合成ハイドロタルサイトの乾燥粉砕品であるMg_0.75Al_0.25(OH)₂(CO₃)_0.125・0.625H₂O（キョーワード500-PL：協和化学工業（株）製）を用いた。BET比表面積は124.9 m²/gであった。

（比較例2）
市販の天然ベントナイト粉末（クニピア-F：クニミネ工業（株）製）を用いた。BET比表面積4.5 m²/gであった。

（比較例3）
市販の膨潤型崩壊剤カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ac-Di-Sol：旭化成工業（株）製）を用いた。BET比表面積は0.8m²/gであった。

物理化学的試験１
実施例1〜5及び比較例1〜3で得られた組成物の崩壊剤及び賦形剤としての機能を評価するために下記に示す製剤特性について試験をおこなった。
（1）打錠
得られた粉末について崩壊剤単独錠剤ならびに3%崩壊剤含有錠剤（3重量％崩壊剤+97重量%リン酸水素カルシウム（リカミットU-100：協和化学工業（株）製））の二種類の錠剤を作製した。直径10mm隅丸平面の杵を用い、単発打錠機（エナパックSE簡易電動油圧プレス：東洋油圧機械（株））にて成型圧力1.0tで圧縮成型し、崩壊剤単独錠剤は1錠250mg、3%崩壊剤含有錠は1錠300mgの錠剤を調製した。
（2）錠剤硬度
錠剤硬度計（シュロイニゲル錠剤硬度計：フロイント産業（株））を用いて、直径方向の硬度を測定した。試験は10錠について行い、その平均値を表1に示す。
（3）崩壊試験
日本薬局方13崩壊試験法に従い、試験液に精製水を用いて崩壊時間測定を行った（崩壊試験器：富山産業（株））。試験は5錠について行い、その平均値を表1に示す。

表1から、実施例1〜5のSO₄型ハイドロタルサイト類化合物単体が極めて良好な崩壊性と成型強度をあわせ持ち、3%崩壊剤含有錠剤においてもその崩壊効果を発揮できることが示された。

物理化学的試験２
実施例1及び実施例3について、リン酸水素カルシウム（リカミットU-100：協和化学工業（株）製）に対する配合量（重量％）を変えて、物理化学的試験１と同様に錠剤硬度及び崩壊時間の測定を行った。その結果を表2に示す。

表2から、配合量3％では若干崩壊効果が低かった実施例3も10％以上配合すれば良好な崩壊作用を示すとともに極めて優れた成形物強度を持つことが示された。

膨潤力試験
実施例1、実施例3、比較例3及び比較例4について、ベントナイト工業会標準試験方法「ベントナイトの膨潤試験方法（JBAS-104-77）」に従い、膨潤力の測定を行った。その結果を崩壊剤粉末自体の嵩とともに表3に示す。

表3から、実施例1及び実施例3のSO₄型ハイドロタルサイト類化合物が比較例2や比較例3のような膨潤型の崩壊剤ではないことが示された。

制酸性試験
実施例1及び実施例3について、制酸力測定及びフックス変法制酸性試験を行い、SO₄型ハイドロタルサイト類化合物が有するpH調整能を測定した。その結果を表4及び図1に示す。

（図1）
表4及び図1から、実施例1及び実施例3のSO₄型ハイドロタルサイト類化合物が大きな制酸力を持つとともにpH3〜4付近のpH調整能が非常に優れていることが示された。

Claims

下記式(1)で表されるハイドロタルサイト類化合物粒子からなる崩壊剤。
(M²⁺)_1-x(M³⁺)_x(OH)₂(SO₄)_0.5x・mH₂O …(1)
但しこれら式中、M²⁺は2価の金属イオン、M³⁺は3価の金属イオンを示し、A^n-はｎ価のアニオンを示す。また式中、x、a、bおよびmは下記条件を満足する。
0＜x＜0.6
0≦m＜2
前記式(1)中M²⁺がMg²⁺、Zn²⁺、Ca²⁺、Fe²⁺、Cu²⁺、Ni²⁺、Mn²⁺およびCo²⁺からなる群から選ばれた少なくとも一種の2価の金属イオンであり、M³⁺がAl³⁺、Fe³⁺、Ni³⁺、Mn³⁺、Co³⁺、Cr³⁺およびTi³⁺からなる群から選ばれた少なくとも一種の3価の金属イオンである請求項1記載の崩壊剤。
前記式(1)中M²⁺がMg²⁺、M³⁺がAl³⁺である請求項1記載の崩壊剤。
前記式(1)で表されるハイドロタルサイト類化合物粒子を少なくとも0.5重量%乃至100重量%含有する崩壊性成形物。
前記式(1)で表されるハイドロタルサイト類化合物粒子を有効成分とする崩壊性制酸剤。
前記式(1)で表されるハイドロタルサイト類化合物粒子を有効成分とする崩壊性pH調整剤。
成形物が、医薬製剤、栄養補助剤（サプリメント）、食品、食品素材、農薬、肥料、土壌改良材、人工土壌、薬品担体、顔料担体／分散剤、染料担体／分散剤、洗剤、浴用剤、または香料として用いられることを特徴とする請求項4記載の崩壊性成形物。
成形物の形状が錠剤（圧縮成型物）、造粒物（顆粒状、細粒状を含む）である請求項7記載の崩壊性成型物。