JP5249105B2

JP5249105B2 - 新規合成ハイドロタルサイト粒子

Info

Publication number: JP5249105B2
Application number: JP2009079651A
Authority: JP
Inventors: 鈴木隆文; 木村邦弘
Original assignee: Kyowa Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kyowa Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2009-03-27
Filing date: 2009-03-27
Publication date: 2013-07-31
Anticipated expiration: 2029-03-27
Also published as: JP2010228987A

Description

本発明は新規で、特殊な形状、すなわち球状を有する合成ハイドロタルサイト粒子に関する。

合成ハイドロタルサイト粒子は、陰イオン交換による酸の不活性化や優れた酸中和能を有しており、更に、構成元素の置換及び陰イオンの種類を変換できる等の特異な性質を活用し、医薬用制酸剤（特許文献１，２）、吸着剤（特許文献３，４）、ポリオレフィン系樹脂の触媒残分の中和剤（特許文献５）、塩素系樹脂の安定剤（特許文献６）等多岐にわたる分野で利用されている。しかしながら、従来のハイドロタルサイト粒子はカサが３〜６ｍＬ／ｇと高く、更に錠剤としたとき硬度が高くなりやすい。よって、目標とする硬度の錠剤を得るために打錠時の圧力を低くしなければならなく、結果として得られた錠剤は厚みが厚く大きなものとなり服用しにくいという欠点があった。従って、カサが低く、打錠したとき小さな錠剤が得られる合成ハイドロタルサイトが求められてきたが、これらの課題を解決するまでに至っていない。

特公昭４６−２２８０号公報特公昭５０−３００３９号公報特開２００４−２８５４８５号公報特開２００６−２３９６６１号公報特開昭５７−１９１３３号公報特開昭５５−８０４４５号公報

本発明の目的は、カサが低く、打錠したときに小さい錠剤が得られるハイドロタルサイト粒子を提供することである。すなわち、新規形状を有し、カサが低く、特に錠剤としたときその錠剤サイズが小さいものとなる、ハイドロタルサイト粒子を提供できることである。

前記のように、合成ハイドロタルサイト粒子については多くの検討がなされているが、いずれもカサが高く、特に医薬用制酸剤錠剤用に利用するに当たっては錠剤サイズが大きく服用しにくいものであった。従って、カサが低く打錠したときの錠剤サイズの小さい、合成ハイドロタルサイト粒子が嘱望されている。
本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ハイドロタルサイト製造時の原料を特定することにより、目的の合成ハイドロタルサイト粒子が得られることを見出した。すなわち、形状が球状の合成ハイドロタルサイト粒子が得られ、従来の合成ハイドロタルサイト粒子に比べカサが低く、例えば錠剤としたときサイズの小さい錠剤が得られ、更に、比較的安価に目的のハイドロタルサイト粒子が得られることを見出し本発明を完成した。

本発明によれば下記合成ハイドロタルサイト粒子が提供される。
（１）顕微鏡観察下における形状が球状であり、この球状の形状の長径をａ、短径をｂとしたときに、ｂ／ａ≧０．８の球状もしくは回転楕円体であり、前記球状粒子の平均粒径が１０〜１００μｍであり、且つ下記式（1）を満足する新規合成ハイドロタルサイト粒子。
Mg_ｘAl_２(OH)_{２(ｘ‐ｙ＋３)}(CO₃)_y・mH₂O （1）
（式中ｘ、ｙおよびｍは５．２≦ｘ≦６．３，１≦ｙ≦２．０，３≦ｍ≦８を満足する値とする。）
（２）錠剤としたときの硬度が２０〜２００Ｎである前記（１）項記載の合成ハイドロタルサイト粒子。
（３）見掛け比容が１．５〜３ｍＬ／ｇである前記（１）項記載の合成ハイドロタルサイト粒子。
（４）ＢＥＴ法で測定された比表面積が、３０〜２００ｍ^２／ｇである前記（１）項記載の合成ハイドロタルサイト粒子。
（５）日本薬局方外医薬品規格２００２年収載規格に適合することを特徴とする前記（１）項記載の合成ハイドロタルサイト粒子。

本発明の形状が球状である合成ハイドロタルサイト粒子は、日本薬局方外医薬品規格２００２年収載規格に適合することを特徴とし、更に、該ハイドロタルサイト粒子はカサが低く、錠剤としたときサイズが小さいものとなるので制酸剤として有効で、さらにその他利用範囲の広いものとなる。

本発明の製造方法は下記である。
<製造方法>
本発明の形状が球状のハイドロタルサイトは、以下の工程により製造することができる。
（１）塩基性炭酸マグネシウム粒子の水懸濁液と水酸化アルミニウムの水懸濁液とを、マグネシウム原子とアルミニウム原子との比(Ｍｇ／Ａｌ)が２．６〜３．２となる割合で混合し、さらに苛性アルカリを加えて該液ｐＨ８．５〜１２．５で、０〜４０℃の温度、好ましくは５〜３５℃の温度で反応させる工程、
（２）得られた反応液を５０〜１００℃で０.５〜２０時間加熱熟成する工程、
（３）熟成後液からハイドロタルサイト粒子を固液分離する工程。

（反応）
水酸化アルミニウム粒子は、日本薬局方第十五改正適合の乾燥水酸化アルミニウムゲル粒子であり、乾燥品または乾燥前スラリーであってもよい。炭酸マグネシウム粒子は、形状が球状であり、長径をａ、短径をｂとしたときに、ｂ／ａ≧０．７の球状もしくは回転楕円体であり、前記球状粒子の粒径が１０〜１００μｍである塩基性炭酸マグネシウムであり、このような形状の塩基性炭酸マグネシウムは特開昭６０−５４９１５号公報、特開昭６１−６３５２６号公報等の方法により得られたものを用いる。ｂ／ａの下限についてはこれ以下であると目的のハイドロタルサイト粒子を得ることができない。また、粒径についても前記上下限を逸脱すると目的とするハイドロタルサイト粒子を得ることができない。
また、用いるマグネシウム原子とアルミニウム原子の混合比率（Ａｌ／Ｍｇ）２．６〜３．２は、得られたハイドロタルサイト粒子が日本薬局方外医薬品規格のモル比規格に適合する範囲である。
苛性アルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウムなる群から選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
反応ｐＨは、８．５〜１２．５好ましくは１０．０〜１２．０である。反応ｐＨが８．５以下であるとハイドロタルサイト生成率が低くなり、また後工程の熟成に多大のエネルギーを必要とするので不利である。逆に反応ｐＨ１２．５以上では、ｐＨ調整のための苛性アルカリの使用量が多大となりこれもまた不利である。
なお、反応温度に関しては特に限定するものではないが、０〜４０℃、好ましくは１５〜３５℃の範囲であれば十分である。

（熟成）
熟成は、得られた反応液を５０〜１００℃、好ましくは７０〜９０℃で維持することにより行う。また、熟成時間は０．５〜２０時間、好ましくは１〜３時間である。
（固液分離、）
熟成後反応液を、固液分離する。通常ろ過、洗浄、脱水及び乾燥させる。

本発明の合成ハイドロタルサイト粒子は、平均粒径が好ましくは２０〜８０μｍである。また錠剤としたときの硬度が、好ましくは４０〜１５０Ｎである。

本発明により、形状が球状で日本薬局方外医薬品規格２００２年収載規格に適合し、更に、カサが低く、打錠したとき、錠剤のサイズの小さい剤形となる合成ハイドロタルサイト粒子が得られる。

図１は実施例３に係る球状ハイドロタルサイト粒子の走査型電子顕微鏡写真である。図２は比較例１に係る不定形ハイドロタルサイト粒子の走査型電子顕微鏡写真である。図３は実施例３に係る球状ハイドロタルサイト粒子のＸ線回折図である。

本発明のハイドロタルサイト粒子は、前記式１で示され形状が球状であることを特徴とし、医薬用の制酸剤として利用する合成ハイドロタルサイト粒子である。
本発明の方法によれば、前記式１におけるｘの範囲が上記範囲外の既知のハイドロタルサイトであっても形状を球状とすることが可能である。さらに、Ｍｇの一部を他のＭ^２＋イオンで置換させたり、Ａｌを他のＭ^３＋イオンと置換することが可能であり、ＣＯ_３と他の陰イオンとのイオン交換も可能である。
従って、本発明によれば医薬用制酸剤のみならず多岐わたる用途、例えば吸着剤、樹脂用安定剤および担体等に使用可能な球状ハイドロタルサイトを合成することができる。

本発明の合成ハイドロタルサイト粒子は形状が球状であり、長径をａ、短径をｂとしたきに、ｂ／ａ≧０．８の球状もしくは回転楕円体であり、前記球状粒子の粒径が１０〜１００μｍである。ｂ／ａが０．８以下になると目的とするハイドロタルサイト粒子が得られない。粒径に関しては、長径の平均値として１０μｍ以下および１００μｍ以上になるとこれも目的とするハイドロタルサイト粒子が得られない。

本発明の合成ハイドロタルサイト粒子は、カサが低く、錠剤にしたとき、錠剤の容積を小さく出来る。そのため、合成ハイドロタルサイト粒子を主成分とする径が小さい錠剤を提供できる。主成分とは合成ハイドロタルサイト粒子が７０重量％以上、好ましくは８０重量％〜１００重量％の含有量をいう。
錠剤としたときの硬度は２０〜２００Ｎであるが、２０Ｎ以下となると錠剤用としての利用価値がなくなり、２００Ｎ以上となると打錠により得られる錠剤が大きなものとなる。

見掛け比容については、１．５〜３ｍＬ／ｇであり低い側については特に限定しないが、１．５ｍＬ／ｇ以下のものは得ることが困難である。一方、３ｍＬ／ｇ以上については、カサが高くなりすぎることにより、打錠したときの錠剤が厚くなる。

ＢＥＴ法で測定された比表面積は３０〜２００ｍ^２／ｇであるが、３０ｍ^２／ｇ以下とするとハイドロタルサイト粒子の制酸剤としての特徴である酸反応性が悪くなる。また、２００ｍ^２／ｇ以上のものは合成が困難である。

また本発明のハイドロタルサイト粒子は、表１に示す日本薬局方外医薬品規格２００２に適合するものである。更に、本発明のハイドロタルサイト粒子は、粉末Ｘ線回折法による測定に基づいて、ハイドロタルサイト粒子と同じパターンを示し、これ以外のパターンを示さない。

（実施例）
以下に実施例に基づき本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。また、ハイドロタルサイト粒子の特性は以下の方法により測定した。
（１）粒子形状：走査型電子顕微鏡（ＪＳＭ−６３００／日本電子）で倍率２０００倍の写真を撮り、個々の粒子の長径ａおよび短径ｂの長さ測定し、その値からｂ／ａ（球形度）を計算で求め、平均値で示した。
（２）日本薬局方外医薬品規格２００２合成ハイドロタルサイト規格：日本薬局法外医薬品合成ハイドロタルサイトに準じて測定した。
（３）ＣＯ_３：ＪＩＳＲ９１０１のＡＧＫ法に準じて測定した。
（４）見かけ比容：ＪＩＳＫ５１０１に準じて測定した。
（５）ＢＥＴ法比表面積：ハイドロタルサイト粒子を真空圧１００ｍｍＴｏｒｒで、１０５℃×３時間処理し、ＱＵＡＮＴＡ
ＣＨＲＯＭＥ社製ＮＯＶＡ２０００を用いてＢＥＴ法により測定した。
（６）打錠試験：(株)前川試験機製作所製ＴＹＰE Ｍ型静的圧縮機を用いて、錠剤径１０ｍｍ、試料量２００ｍｇ、打錠圧０．２５ｔで打錠した。錠剤の厚みはＭｉｔｕｔｏｙｏ製ノギス６５を用いて測定し、錠剤の硬度はフロイント産業工業(株)製ＴａｂｌｅＴｅｓｔｅｒ８Ｍを用いて測定した。
（７）Ｘ線回折：理学電気(株)製ＲＩＮＴ２２００Ｖを用いてＣＵ−Kαにて測定した。
（８）実施例において使用した形状が球状の塩基性炭酸マグネシウムは、特開昭６０−５４９１５号公報、特開昭６１−６３５２６号公報等の方法により得られた各種球状塩基性炭酸マグネシウムを用いた。
（９）比較例において使用した塩基性炭酸マグネシウムは、株式会社トクヤマ製炭酸マグネシウム(炭マＴＴ)を用いた。なお、同塩基性炭酸マグネシウムの形状は不定形であった。
（１０）実施例、比較例において使用した水酸化アルミニウムは、協和化学工業(株)製乾燥水酸化アルミニウムゲル(銘柄：Ｓ−１００)および同水酸化アルミニウムゲルの乾燥前スラリーを用いた。

６Ｌ容ステンレス製反応容器に水道水３.８Ｌを投入し、攪拌下に、特開昭６０−５４９１５号公報により得た、粒径２７μｍ、球形度０．９の塩基性炭酸マグネシウムを４２４ｇ(ＭｇＯとして４．５モル)投入し、炭酸マグネシウム懸濁液を作成する。続いて攪拌下に、前記乾燥水酸化アルミニウムゲル１４０ｇ(Ａｌ_２O_３として０．７４モル)および３．３５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．７９Ｌを投入した。得られた混合液の液温は２５℃、液ｐＨは１１．６５であった。続いて、液温を５０℃に昇温し、５０℃で２４時間熟成した。冷後、固液分離、洗浄、脱水、乾燥、粉砕することにより、ハイドロタルサイト粒子を得た。得られたハイドロタルサイト粒子の特性を表２に示す。

実施例１において、熟成温度を７０℃とし、熟成時間を７時間とした以外は実施例１と同操作としハイドロタルサイト粒子を得た。なお、塩基性炭酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲルおよび水酸化ナトリウム水溶液を混合した液のｐＨは１１．５３であった。得られたハイドロタルサイト粒子の特性を表２に示す。

実施例１において、熟成温度を９０℃とし、熟成時間を３時間とした以外は実施例１と同操作としハイドロタルサイト粒子を得た。なお、塩基性炭酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲルおよび水酸化ナトリウム水溶液を混合した液のｐＨは１１．５４であった。得られたハイドロタルサイト粒子の特性を表２に、電子顕微鏡写真を図１に、およびＸ線回折パターンを図３に示す。

実施例１において、アルミニウム原料として乾燥前水酸化アルミニウムゲルスラリーを用い、熟成温度を９０℃とし、熟成時間を３時間とした以外は実施例１と同操作としハイドロタルサイト粒子を得た。なお、塩基性炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウムゲルスラリーおよび水酸化ナトリウム水溶液を混合した液のｐＨは１１．３２であった。得られたハイドロタルサイト粒子の特性を表２に示す。

６Ｌ容ステンレス製反応容器に水道水３.８Ｌを投入し、攪拌下に、特開昭６０−５４９１５号公報により得た、粒径５５．７μｍ、球形度０．９３の塩基性炭酸マグネシウムを４２４ｇ(ＭｇＯとして４．５モル)投入し、炭酸マグネシウム懸濁液を作成する。続いて攪拌下に、前記乾燥水酸化アルミニウムゲル１４０ｇ(Ａｌ_２O_３として０．７４モル)および３．３５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．７９Ｌを投入した。得られた混合液の液温は２４℃、液ｐＨは１１．５１であった。続いて、液温を９０℃に昇温し、９０℃で３時間熟成した。冷後、固液分離、洗浄、脱水、乾燥、粉砕することにより、ハイドロタルサイト粒子を得た。得られたハイドロタルサイト粒子の特性を表２に示す。

実施例４において、用いた塩基性炭酸マグネシウムを粒径９０μｍ、球形度０．８９とした以外は実施例４同操作としハイドロタルサイト粒子を得た。なお、塩基性炭酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲルおよび水酸化ナトリウム水溶液を混合した液のｐＨは１１．９５であった。得られたハイドロタルサイト粒子の特性を表２示す。

（比較例１）
実施例３において、塩基性炭酸マグネシウムを前記株式会社トクヤマ製炭酸マグネシウムとした以外は実施例３と同操作を行いハイドロタルサイト粒子を得た。なお、塩基性炭酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲルおよび水酸化ナトリウム水溶液を混合した液のｐＨは１０．８６であった。得られたハイドロタルサイト粒子の、電子顕微鏡観察下における粒子形状は不定形であった。なお、得られたハイドロタルサイト粒子のその他の特性を表２に、電子顕微鏡写真を図２に示す。

（比較例２）
協和化学工業株式会社製市販品ハイドロタルサイト粒子(銘柄：アルカマックＳＨ)の特性を表２に示す。

本発明のハイドロタルサイト粒子は形状が球状で、見かけ比容が低く、日本薬局方外医薬品規格２００２に適合し、さらに、打錠された錠剤の厚みが薄く硬度が低いものであることが分かる。

Claims

顕微鏡観察下における形状が球状であり、この球状の形状の長径をａ、短径をｂとしたときに、ｂ／ａ≧０．８の球状もしくは回転楕円体であり、前記球状粒子の平均粒径が１０〜１００μｍであり、且つ下記式（1）を満足する新規合成ハイドロタルサイト粒子。
Mg_ｘAl_２(OH)_{２(ｘ‐ｙ＋３)}(CO₃)_y・mH₂O （1）
（式中ｘ、ｙおよびｍは５．２≦ｘ≦６．３，１≦ｙ≦２．０，３≦ｍ≦８を満足する値とする。）
錠剤としたときの硬度が２０〜２００Ｎである請求項１記載の合成ハイドロタルサイト粒子。
見掛け比容が１．５〜３ｍＬ／ｇである請求項１記載の合成ハイドロタルサイト粒子。
ＢＥＴ法で測定された比表面積が、３０〜２００ｍ^２／ｇである請求項１記載の合成ハイドロタルサイト粒子。
日本薬局方外医薬品規格２００２年収載規格に適合することを特徴とする請求項１記載の合成ハイドロタルサイト粒子。