TWI448299B - 錠劑成形用結合劑 - Google Patents

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Description

錠劑成形用結合劑
本發明係關於在醫藥品、食品或農藥等之固形製劑的製造中，為了賦予結合性而添加之結合劑及使用其之壓縮成形物。再者，本發明係關於以結合劑與崩壞劑或水溶性賦形劑為處方的崩壞性壓縮成形物。
醫藥品或食品等之固形製劑，係為了改善製造時之差劣產率、提升成形物之機械強度，大多添加具有使粉末粒子彼此連結作用的結合劑(黏結劑)進行成形。作為此等固形製劑所使用的結合劑，可舉例如澱粉或明膠、阿拉伯膠、三仙膠、糊精、聚葡萄糖、聚三葡萄糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、結晶纖維素等。如此，有機結合劑有許多種類，但其中有些並不適合直接打錠，或有在以少量水吞服錠劑時錠劑表面具有黏著性而附著於食道黏膜的可能性，或者有引起過敏的可能性，或屬於高價者。
另一方面，作為無機結合劑(賦形劑)，可舉例如磷酸氫鈣、甲基矽酸鋁酸鎂、水滑石等，相較於有機結合劑，其種類較少。
專利文獻1中揭示有使磷酸與鹼性鈣在多元有機酸存在下進行反應而作成柱狀的磷酸氫鈣，將該柱狀之磷酸氫鈣以 60℃以上進行水熱處理，而得到結合性優越之鱗片狀之磷酸氫鈣。相對於習知市售之磷酸氫鈣的BET法比表面積為1m2 /g以下，該鱗片狀之磷酸氫鈣的BET法比表面積為20~60m2 /g，故被記載為結合性優越的賦形劑。
甲基矽酸鋁酸鎂或水滑石已作為具有制酸活性的賦形劑而市售。雖然甲基矽酸鋁酸鎂或水滑石之BET法比表面積均大至150m2 /g左右而成形性非常優越，但若為含有鋁之化合物，則亦有未能受到消費者青睞的問題。
另外，鎂化合物中，矽酸鎂之BET法比表面積較大，有高達600m2 /g以上者。然而，雖然矽酸鎂之比表面積大，但粒子彼此的結合力低，故並不適合作為賦形劑/結合劑。
專利文獻2中記載有使鎂鹽溶液與鹼物質在CO3 離子存在下進行反應，得到BET法比表面積較大之含碳酸基氫氧化鎂。該含碳酸基氫氧化鎂之BET法比表面積為80m2 /g以上，亦可為200m2 /g以上(專利文獻2)。
氫氧化鎂等之鹼性物質於醫藥用方面主要利用於制酸劑，亦可利用作為用於使對酸呈不安定的藥劑安定化的添加劑。專利文獻3中揭示有一種口腔內速崩壞錠，其含有將對酸不安定之苯并咪唑系化合物與鎂或鈣之無機鹽藉腸溶性被膜層所被覆的細粒、與水溶性糖醇。
專利文獻4~5中揭示有一種混合了苯并咪唑系化合物與氧化鎂之貯藏安定性優越的製劑。
同樣地，專利文獻6係藉由氫氧化鎂進行對酸不安定之藥劑的安定化。
另外，專利文獻7中揭示有調配苯海拉明(Diphenhydramine)或其之酸加成鹽與制酸劑，使苯海拉明或其之酸加成鹽的吸收性安全地提升的速吸收性經口投予製劑。如此，無機鹼性物質雖具有結晶纖維素般之中性物質所無法獲得的效果，但至今尚未有藉少量添加即可提升成形物結合性的鎂化合物。
(專利文獻1)日本專利特開平7-118005號公報
(專利文獻2)國際公開WO2008/123566號公報
(專利文獻3)日本專利第3746167號公報
(專利文獻4)日本專利特開2009-209048號公報
(專利文獻5)日本專利特開2010-47553號公報
(專利文獻6)日本專利特開2008-255088號公報
(專利文獻7)日本專利特開2008-174500號公報
本發明之目的在於提供一種結合劑，可有效作為對醫藥品、食品等之固形製劑進行成形時所添加的結合劑，流動性優越，且不致使崩壞性延遲。
為了達成上述目的，本發明者等人著眼於BET法比表面積較大之含有碳酸基之氫氧化鎂粒子，針對作為製造固形製劑時之結合劑的有用性進行研討。其結果發現，BET法比 表面積較大之含有碳酸基之氫氧化鎂粒子雖屬於鎂化合物，但具有與結晶纖維素同等或其以上的高結合性。再者，發現由上述含有碳酸基之氫氧化鎂粒子所構成的結合劑係在與崩壞劑一起調配時，可成為不致使崩壞延遲的結合劑，遂完成本發明。
本發明為一種結合劑，係BET法所得之比表面積為80~400m2 /g，且由下式(1)所示之含有碳酸基之氫氧化鎂粒子所構成；Mg(OH)2-x (CO3 )0.5x ‧mH2 O (1)其中，式中x及m滿足下述條件；0.02≦x≦0.7 0≦m≦1。
 (結合劑)
本發明之結合劑係由下式(1)所示之含有碳酸基之氫氧化鎂粒子所構成。
Mg(OH)2-x (CO3 )0.5x ‧mH2 O (1)
其中，式中x及m滿足下述條件。
0.02≦x≦0.7
0≦m≦1
式中x滿足0.02≦x≦0.7。x較佳係滿足0.04≦x≦0.6、更佳0.06≦x≦0.3。式中m滿足0≦m≦1。m較佳係滿足 0≦m≦0.5。
本發明之結合劑的BET法比表面積為80~400m2 /g。本發明之結合劑的BET法比表面積的下限為80m2 /g、較佳100m2 /g、更佳120m2 /g。
另一方面，BET法比表面積之上限為400m2 /g、較佳350m2 /g、更佳300m2 /g。本發明之結合劑的BET法比表面積較佳為80~350m2 /g。
本發明之結合劑係於粒子中含有以CO2 換算計為約0.75~23wt%的CO3 離子，並於X射線繞射像或示差熱分析(DTA)中顯示氫氧化鎂特有的特徵，且BET法比表面積為80~400m2 /g。CO3 離子之含量越多，則越阻礙氫氧化鎂粒子的結晶成長，而所得之氫氧化鎂粒子的BET法比表面積變大。然而，若CO2 含量超過23wt%，則在X射線繞射像或示差熱分析(DTA)中確認到碳酸鎂的生成，而且此時CO3 離子朝向使碳酸鎂進行結晶成長的方向作用，而降低BET法比表面積，故不佳。
本發明之結合劑的平均粒徑為5~1000μm，由藉由直接打錠進行成型時流動性或均一分佈的觀點而言，平均粒徑較佳為20~500μm、更佳50~200μm。
(氫氧化鎂粒子之製造方法)
構成本發明之結合劑的氫氧化鎂粒子，可藉由於CO3 離子存在下，使Mg離子與OH離子於水中接觸而製造。
Mg離子較佳係依鎂鹽水溶液的形態使用。作為鎂鹽，可舉例如氯化鎂(包括去除了Ca的苦滷)、硫酸鎂、硝酸鎂、醋酸鎂等。
由於在阻礙氫氧化鎂粒子之結晶成長的目的下添加CO3 離子，故較佳係鎂鹽水溶液儘可能地不含有Ca離子。此係因為若於反應系統中存在Ca離子，則與在阻礙氫氧化鎂粒子之結晶成長的目的下所添加之CO3 離子進行反應而生成CaCO3 所致。另外，由於屬於二價陰離子之SO4 離子亦與CO3 離子同樣地具有阻礙氫氧化鎂粒子之結晶成長的作用，故在鎂鹽水溶液為硫酸鎂水溶液時，即使僅有苛性鈉與硫酸鎂水溶液進行反應，仍可得到比表面積某程度大的氫氧化鎂粒子。然而，若添加CO3 離子，則可進一步使比表面積特別增大。
OH離子較佳係依鹼金屬氫氧化物、氫氧化銨等之水溶液的形態使用。作為鹼金屬氫氧化物，較佳為苛性鈉。
CO3 離子可由鹼金屬碳酸鹽或碳酸銨等之碳酸鹽類水溶液或CO2 氣體的形態供給，但為了控制OH離子與CO3 離子的存在比率，較佳為碳酸鹽類水溶液。
氫氧化鎂粒子較佳係於鹼金屬碳酸鹽的存在下，使鎂鹽水溶液與鹼金屬氫氧化物之水溶液接觸而製造。
於製造氫氧化鎂粒子時，要點在於OH離子與CO3 離子間的反應時的存在比率。其理由在於係藉由OH離子與CO3 離子的存在比率決定結合劑的化學組成所致。CO3 離子較多時，當然會產生碳酸鎂，由X射線繞射像或示差熱分析(DTA)可確認其存在，導致所生成之氫氧化鎂粒子的比表面積降低。根據本發明者等人的研究，發現若為2(OH)：CO3 =99：1~65：35之範圍的莫耳比，則氫氧化鎂粒子之比表面積較大，且於X射線繞射像或示差熱分析(DTA)中可得到氫氧化鎂粒子的特徵。莫耳比較佳為2(OH)：CO3 =98：2~70：30、更佳2(OH)：CO3 =97：3~75：25。
CO3 離子係在生成氫氧化鎂粒子時與OH離子一起被攝取而阻礙氫氧化鎂粒子的結晶成長，故於生成了氫氧化鎂粒子後，即使添加CO3 離子，仍無法得到本發明般之具有高BET法比表面積的氫氧化鎂粒子。因此，使OH離子與CO3 離子依一定比率安定供給係十分重要，因此，較佳係調製OH離子與CO3 離子的混合溶液而用於反應。作為OH離子與CO3 離子的混合溶液，可舉例如苛性鈉與碳酸鈉之混合水溶液或氨與碳酸銨之混合水溶液等，由氫氧化鎂粒子之產率方面而言，較佳為苛性鈉與碳酸鈉的混合水溶液。
另外，於鎂鹽水溶液中，在攪拌下同時連續地加注OH離子與CO2 氣體，亦可得到本發明之氫氧化鎂粒子。此時，重要的是控制CO2 氣體濃度與流量，將OH離子與CO3 離子於反應系統中的存在比率保持為一定。
反應溫度較佳為0~100℃、更佳10~80℃。反應時間較佳 為120分鐘以內、更佳60分鐘以內。結合劑例如可藉由將鎂鹽水溶液(Mg離子)與苛性鈉(OH離子)及碳酸鈉(CO3 離子)的混合水溶液，連續供給至反應槽，由反應槽連續地取出生成物的連續攪拌槽反應(continuous stirred tank reaction)而製造。此反應中之滯留時間較佳為120分鐘以內、更佳60分鐘以內。
另外，亦可藉由於反應槽中之鎂鹽水溶液(Mg離子)中，添加苛性鈉(OH離子)及碳酸鈉(CO3 離子)之混合水溶液的批次反應進行製造。
作為原料之鎂鹽水溶液，在使用氯化鎂(包括去除了Ca的苦滷)或硫酸鎂時，有於藉反應所得之氫氧化鎂粒子中含有雜質之Cl離子或SO4 離子的情形。Cl離子之含量較佳為0.5wt%以下、更佳0.3wt%以下。SO4 離子之含量較佳為2wt%以下、更佳1.5wt%以下。
藉反應所得之漿料生成物，較佳係於過濾後，藉水或鹼性稀釋水溶液進行洗淨，予以乾燥。乾燥可藉由棚式熱風乾燥、噴霧乾燥等而進行。此時之乾燥係為了去除水，故較佳為依80~250℃進行。又，亦可將水分藉有機溶劑所置換且不施加熱而進行真空乾燥。棚式熱風乾燥物或真空乾燥物由於為塊狀，故較佳係配合使用目的進行粉碎而予以粉體化。
(造粒結合劑)
可對上述結合劑進行造粒而作成造粒結合劑。造粒結合劑 之平均二次粒徑較佳為20~1000μm、更佳20~500μm。
造粒可對上述結合劑之漿料進行噴霧乾燥而進行。
於進行噴霧乾燥時之漿料濃度並無特別限制，若濃度過低，則生產能力降低，相反地若過高，則漿料黏度變得過高而無法送液，故較佳係固形份濃度為10~1000g/L。更佳係100~500g/L。由於本發明之結合劑的造粒性優越，故即使不添加黏結劑，藉由噴霧乾燥仍可得到良好球狀造粒粒子。又，由於漿料濃度越高、球狀造粒粒子的平均二次粒徑變越大，故藉由漿料濃度亦可某程度地控制粒徑。
噴霧乾燥係藉由公知方法進行。在需要較大粒子時，可進行噴嘴之噴霧乾燥，在需要較小粒子時，可進行霧化機之噴霧乾燥。
另外，造粒亦可對上述結合劑藉由使用輾壓機的乾式造粒或使用擠出造粒機的濕式造粒而進行。
(壓縮成形物(固形製劑))
本發明包括含有上述結合劑之至少一種的壓縮成形物。
含有本發明之結合劑的壓縮成形物由於具有優越的強度，故若不含有崩壞劑則不易崩解。於農藥、肥料等之用途，在欲使水溶性之藥效成分慢慢釋出時，若不配合崩壞劑而進行壓縮成形，則可長期間維持成形物形狀。
相反地，在如醫藥品或食品般需要於胃腸內或水中立即崩壞的用途上，較佳係含有崩壞劑。作為崩壞劑，可舉例如澱 粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(Crospovidone)、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、低取代度羥丙基纖維素、羧基甲基澱粉鈉等。崩壞劑之含量係相對於100重量份的結合劑，較佳為5~150重量份、更佳10~100重量份。
另外，在不使用崩壞劑而欲使其具有崩壞性的情況，較佳係含有水溶性賦形劑。作為水溶性賦形劑，可舉例如糖、澱粉、糖醇、水溶性鹽。水溶性賦形劑之含量係相對於100重量份之結合劑，較佳為10~1000重量份、更佳50~800重量份。
壓縮成形物之製作方法並無特別限制，由作業效率方面而言，較佳為直接打錠。壓縮成形物之錠劑強度較佳為20N以上、更佳30N以上。壓縮成形物之磨損度較佳為0.5%以下。
本發明係包括含有上述結合劑及藥效成分的壓縮成形物(固形製劑)。作為藥效成分，可舉例如對酸呈不安定者。作為對酸呈不安定之藥效成分，可舉例如苯并咪唑系化合物等。
(使用作為結合劑的方法)
本發明係包括將BET法所得之比表面積為80~400m2 /g、且由下式(1)所示之含有碳酸基之氫氧化鎂粒子，使用作為固形製劑等之壓縮成形物的結合劑的方法。
Mg(OH)2-x (CO3 )0.5x ‧mH2 O (1)
其中，式中x及m滿足下述條件。
0.02≦x≦0.7
0≦m≦1。
此方法係包括下述各步驟：(i)準備式(1)所示之含有碳酸基之氫氧化鎂粒子；(ii)將該粒子與選自由崩壞劑、水溶性賦形劑及藥效成分所構成群之至少一種成分混合；(iii)將所得混合物進行打錠。
含有碳酸基之氫氧化鎂粒子之平均二次粒徑較佳為1~1000μm。
另外，可使用將含有碳酸基之氫氧化鎂粒子進行造粒而成的粒子。造粒較佳係經由漿料之噴霧乾燥、乾式或濕式而進行。經造粒之粒子較佳係平均二次粒徑為20~1000μm。
壓縮成形物較佳係含有崩壞劑。崩壞劑較佳為選自由澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、低取代度羥丙基纖維素及羧基甲基澱粉鈉所構成群的至少一種。
壓縮成形物較佳為含有水溶性賦形劑。水溶性賦形劑較佳為糖、澱粉、糖醇或水溶性鹽。
壓縮成形物係藉由直接打錠而成形，錠劑強度較佳為20N以上。壓縮成形物係藉由直接打錠而成形，錠劑強度較佳為30N以上。壓縮成形物係藉由直接打錠而成形，磨損度較佳 為0.5%以下。
壓縮成形物較佳為含有藥效成分。藥效成分可為對酸呈不安定者。壓縮成形物中之式(1)所示的含有碳酸基之氫氧化鎂粒子的含量較佳為5~25重量%、更佳10~20重量%。
(實施例)
以下藉由實施例及比較例更詳細說明本發明內容，但本發明並不僅限定於此等實施例。又，針對各例所得之組成物或固形製劑，進行下述性能評估。
BET法比表面積：
使用QUANTACHROME公司製NOVA2000藉BET法進行測定。
平均二次粒徑：
使用MICROTRAC公司製MT3300EX II藉雷射繞射散射法進行測定。
安息角：
使用AOR-57型安息角測定裝置(筒井理化學器械工業製)進行測定。
錠劑硬度：
使用硬度計MODEL 8M(ver,4,11)(Schleuniger Pharmatron Inc.製)進行測定。測定係進行10次，表示其平均值。
崩壞試驗：
依照第十五改正日本藥局方一般試驗法之「崩壞試驗法」 進行測定。測定係進行6次，表示其平均值。
磨損度試驗：
使用錠劑磨損度試驗器(萱垣醫理科工業製)，依照第十五改正日本藥局方參考資料之「錠劑之磨損度試驗法」進行測定。
(實施例) (實施例1)
將使硫酸鎂水溶液與鹼混液(NaOH：Na2 CO3 =18：1)進行連續加注反應而得的漿料進行水洗、乾燥、粉碎，得到由Mg(OH)1.8 (CO3 )0.1 ‧0.13H2 O所示之含有碳酸基之氫氧化鎂粒子所構成的結合劑。所得結合劑之BET法比表面積為251m2 /g，平均二次粒徑為12.8μm，安息角為44°。
(實施例2)
將使硫酸鎂水溶液與鹼混液(NaOH：Na2 CO3 =18：1)進行連續加注反應而得的漿料進行水洗、乳化後，予以乾燥噴霧，得到由Mg(OH)1.8 (CO3 )0.1 ‧0.18H2 O所示之含有碳酸基之氫氧化鎂粒子所構成的球狀結合劑。所得結合劑之BET法比表面積為237m2 /g，平均二次粒徑為153.2μm，安息角為30°。
(比較例1)
使用協和化學工業(股)製氫氧化鎂粒子「Kisuma」作為結合劑。BET法比表面積為13.5m2 /g，安息角為51°。
(比較例2)
使用協和化學工業(股)製碳酸鎂粒子「Sita」作為結合劑。BET法比表面積為51.3m2 /g，安息角為47°。
(比較例3)
使用協和化學工業(股)製矽酸鎂粒子「Trif」作為結合劑。BET法比表面積為283m2 /g，安息角為44°。
(比較例4)
使用旭化成Chemicals(股)製結晶纖維素「Avicel PH101」作為結合劑。BET法比表面積為1.9m2 /g，安息角為42°。
<打錠試驗>
針對上述實施例1~2及比較例1~4的結合劑，依表1處方欄的處方進行混合，使用旋轉打錠機(VIRG，菊水製作所(股)製)，依打錠壓600kgf進行打錠，得到直徑8mm、250mg/錠的錠劑。將所得錠劑之物性示於表2。
如表2所示般，屬於習知鎂化合物的比較例1~3即使調配20%，錠劑硬度仍為未滿30N、磨損度為0.8%以上。比較例4之結晶纖維素雖為被廣泛使用作為結合劑的優越結合劑，但由實施例1~2之含有碳酸基之氫氧化鎂粒子所構成的新穎結合劑係顯示與其同等或其以上的高結合性。
(發明效果)
根據本發明，提供可用於醫藥品、食品等之製造的結合劑。由本發明之含有碳酸基之氫氧化鎂粒子所構成的結合劑，由於所構成之一次粒子較小、BET法所得之比表面積較大，故為結合性、成形性優越的新穎結合劑。又，藉噴霧乾燥所得之經造粒為球狀的本發明的結合劑因流動性極高，故亦可藉直接打錠進行製劑化。本發明之結合劑即使與崩壞劑或水溶性賦形劑一起調配，仍不致延遲錠劑之崩壞時間，可提升錠劑硬度。再者，本發明之結合劑亦可期待對酸呈不安定之藥劑的安定化。

Claims (15)

  1. 一種將含有碳酸基之氫氧化鎂粒子使用作為壓縮成形物之結合劑的方法，該含有碳酸基之氫氧化鎂粒子係BET法所得之比表面積為80~400m2 /g，且由下式(1)所示者；Mg(OH)2-x (CO3 )0.5x ‧mH2 O (1)其中，式中x及m滿足下述條件；0.02≦x≦0.7 0≦m≦1。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，含有碳酸基之氫氧化鎂粒子之平均二次粒徑為1~1000μm。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，將含碳酸基之氫氧化鎂粒子進行造粒，作為造粒結合劑使用。
  4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中，造粒係經由漿料之噴霧乾燥、乾式或濕式而進行。
  5. 如申請專利範圍第3項之方法，其中，造粒結合劑之平均二次粒徑為20~1000μm。
  6. 一種壓縮成形物，係利用申請專利範圍第1至5項中任一項之方法而得者。
  7. 一種壓縮成形物，係含有由BET法所得之比表面積為80~400m2 /g、且以下式(1)所示之含有碳酸基之氫氧化鎂粒子所構成的結合劑，以及崩壞劑；Mg(OH)2-x (CO3 )0.5x ‧mH2 O (1) 其中，式中x及m滿足下述條件；0.02≦x≦0.7 0≦m≦1。
  8. 如申請專利範圍第7項之壓縮成形物，其中，崩壞劑為選自由澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、低取代度羥丙基纖維素及羧基甲基澱粉鈉所構成群的至少一種。
  9. 一種壓縮成形物，係含有由BET法所得之比表面積為80~400m2 /g、且以下式(1)所示之含有碳酸基之氫氧化鎂粒子所構成的結合劑，以及水溶性賦形劑；Mg(OH)2-x (CO3 )0.5x ‧mH2 O (1)其中，式中x及m滿足下述條件；0.02≦x≦0.7 0≦m≦1。
  10. 如申請專利範圍第9項之壓縮成形物，其中，水溶性賦形劑為糖、澱粉、糖醇或水溶性鹽。
  11. 如申請專利範圍第6項之壓縮成形物，其係藉直接打錠所成形，錠劑強度為20N以上。
  12. 如申請專利範圍第6項之壓縮成形物，其係藉直接打錠所成形，錠劑強度為30N以上。
  13. 如申請專利範圍第6項之壓縮成形物，其係藉直接打錠所成形，磨損度為0.5%以下。
  14. 如申請專利範圍第6項之壓縮成形物，其中，含有藥效成分。
  15. 如申請專利範圍第14項之壓縮成形物，其中，藥效成分為對酸呈不安定者。
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