JP6279481B2 - 空孔含量が少ない無水炭酸ナトリウム - Google Patents

Description

本発明は、医薬配合物及び食品産業において使用するための空孔含量が少ない高純度の無水炭酸ナトリウムに関する。さらに、この炭酸ナトリウムの製造のための新規な方法が提供される。

先行技術
無水炭酸ナトリウム（「ソーダ灰」）は、工業、医薬および食品技術の多くのプロセスのために、また非常に広範囲な配合物において使用されている。これらのレシピでは、とりわけ、それはアルカリ化作用を有するが、希酸によって二酸化炭素の遊離を発現する性質により「発泡性」調製物のレシピ開発において頻繁に考慮されている。

水を含有する炭酸ナトリウムの製造のために、様々な方法が知られている。これらにおいて、炭酸ナトリウムは１０、７または１水和物として生成される。無水炭酸ナトリウムは、通常、その一水和物を焼成（calcination）又は加熱することによって得られる。

無水炭酸ナトリウムを製造するための最も古い方法は、１７９０年にルブランによって開発された。そこでは、硫酸ナトリウムを石灰と石炭と共に加熱することによって、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＣａＳおよび二酸化炭素が得られる。炭酸ナトリウムは、反応生成物から浸出させることにより分離される。この方法の欠点は、ＣａＳおよびＨＣｌが副生成物として生成すること、及び、高エネルギー消費なことである。この方法は、１８６１年に開発されたソルベー法に取って代わられた。そこでは、実質的に飽和した塩化ナトリウム溶液中に、まずアンモニアが、次いで二酸化炭素が通される。その結果、難溶性の炭酸水素ナトリウムが生成される。分離された炭酸ナトリウム一水和物を加熱することによって、所望の無水炭酸ナトリウムが得られる。

低エネルギー要求のために、天然原料から炭酸ナトリウムを得ることが増々好ましくなっている。天然発生源としては、例えば、トロナ（米国）、エジプトの大規模な塩湖（ワディナトルム）、及び南北アメリカが知られている。溶解、精製及び蒸発、または焼成プロセスによって、それらから、所望の無水炭酸ナトリウムが得られる。

例えば日本特許ＪＰ４６０２６１０１Ｂ４は、炭酸ナトリウム溶液が製造され、それにＮａＯＨが添加される方法を開示している。その結果として得られた溶液中にＣＯ_２ガスが通される。真空蒸発によって飽和溶液が得られ、さらにＮａＯＨを添加すると、そこから、一水和物が次々に結晶化して析出する。この方法の不利益は、一方では一水和物の結晶化・析出を達成するためにＣＯ_２ガスを通さなければならないことである。その一方、無水炭酸ナトリウムを得るために、分離後に、別の焼成を行わなければならない。

無水炭酸ナトリウムは吸湿性であり、湿った外観を呈することなく、環境から１０重量％程度の水を結合することができる。これによって一水和物の再生成が起こる。無水炭酸ナトリウムのこの顕著な水結合能力が、特に湿気に敏感な物質が含まれている場合に、医薬品のレシピにおける安定性の問題を生じさせる可能性がある。更に、吸収された水が変色反応をもたらす可能性がある。しかし、酸性のレシピ成分の存在下で、二酸化炭素の望ましくない発生によって、かなりの問題が生じる。特に、いわゆる発泡性配合物において、この時期尚早の二酸化炭素の発生は、完成したパッケージングにおける圧力の増加およびその破壊（「膨張（bulges）」）をもたらす可能性がある。

目的
従って、本発明の目的は、省エネルギーな手法で簡単に行うことができ、列挙された不利益を持たない生成物を提供することができ、貯蔵安定性を有し、その形態学的構造（morphological structure）に起因して、酸の存在下での二酸化炭素の放出傾向がより低く、市販の無水炭酸ナトリウムと比較して吸湿性がより低い、高純度の無水炭酸ナトリウムを製造するための安価な方法を提供することである。

発明の簡単な説明
特に低い含水量によって区別され、従って、無水炭酸ナトリウムとして指定することができ、非常に低い細孔容積とともに特に小さい表面積を有する、結晶性の炭酸ナトリウムを与える合成調製方法が見出された。新たに開発された方法によって製造された無水炭酸ナトリウムは、従来の、市販の無水炭酸ナトリウムと比べて、特にコンパクトな表面構造を有することがＳＥＭ写真で明らかである。これらの新規な特性は、吸湿性が顕著に減少すると同時に、他の特に加水分解に敏感な（hydrolysis-sensitive）助剤および活性化合物との適合性の改善につながるものである。

特に、その無水炭酸ナトリウムは、
ａ）空孔含量が少なく、平滑な表面構造を有する粒子から構成され、
ｂ）ＢＥＴ表面積が１ｍ²／ｇ未満、好ましくは０．５ｍ²／ｇ未満、特に好ましくは０．２ｍ²／ｇ未満であり、及び
ｃ）製造後の乾燥減量（drying loss）が０．２重量％以下であり、好ましくは０．１５重量％未満である、という事実によって区別される。更に、水蒸気吸収能（ＷＶＡＣ）が、相対湿度６０％で＜５重量％、相対湿度７０％で＜１０重量％、相対湿度８０％で＜１５重量％、及び、相対湿度９０％で＜４０％である。本発明の無水炭酸ナトリウムは、酸滴定測定によって炭酸ナトリウムの含有量が９９．５から１００％と測定された。これにより、特にそれが医薬配合物の調製のために使用される場合、従来品に比べて特性が顕著に改善された高純度の無水炭酸ナトリウムを、ユーザに提供できる。

改善された特性を有するこの新規な無水炭酸ナトリウムを製造するための本発明の方法を実施するために、水溶液が調製され、その水溶液においては、
ａ）炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）および水酸化ナトリウム溶液（ＮａＯＨ）が１：１から１：１．３のモル比で溶解され、そして
ｂ）６５℃で溶液の密度が１．２から１．４ｇ／ｍｌの範囲、好ましくは１．２５から１．３４ｇ／ｍｌの範囲、特に好ましくは１．２８から１．３１ｇ／ｍｌの範囲となるような量で、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウム溶液が溶解され、
ｃ）触媒量（catalytic amount）の過酸化水素と活性炭を該溶液に順に（successively）添加し、次いで十分な（adequate）混合の後、その溶液を濾過し、そして
ｄ）得られた澄んだ（clear）溶液を結晶化装置に供給し、該装置内において昇温状態で真空蒸発によって液体を除去して、懸濁液の密度を１．５４〜１．８６ｇ／ｍｌ、好ましくは１．５８〜１．８２ｇ／ｍｌ、特に好ましくは１．６２〜１．７８ｇ／ｍｌに設定して、結晶化を行い、
ｅ）生成した結晶を濾過、遠心分離またはスピニングオフ（spinning off）により分離し、そして
ｆ）６０〜７０℃の範囲の温度で乾燥機内に導入し、得られる生成物の乾燥減量が０．２重量％以下となるまで、混合を続けながら１１５から１２５℃の温度で乾燥させる。
結晶化の間の温度が５０から９５℃の範囲に設定され、懸濁液の密度が１．５４〜１．８６の範囲にある場合、特には当該温度が５５から９０℃の範囲に設定され懸濁液の密度が１．６２から１．７８ｇ／ｍｌの範囲にある場合に、良好な結晶化の結果が達成される。

結晶化はループ晶出装置（loop crystalliser）で行われることが好ましい。特定の実施形態では、晶出装置から得られた結晶を、混合スクリュー（mixer screw）によってスクリーン遠心分離機（screen centrifuge）に供給し、水で洗浄し、気流乾燥機を介して混合乾燥機（mixer dryer）内に導入する。

好適な実施形態において、結晶をスクリューコンベア（screw conveyor）を介して流動床乾燥機に供給し、得られる生成物が０．２重量％以下の乾燥減量を有するように、十分な滞留時間で、１７５から２００℃の範囲の温度、好ましくは１８０から１９５℃の範囲の温度、特に好ましくは１８７℃の温度で乾燥させる。

与えられた前提条件に依存して、結晶化はバッチ式または連続式で行うことができる。結晶化は、好ましくは連続式で行われ、それにより、採用される結晶化条件をより良好にできる。

本発明に従って製造される無水炭酸ナトリウムは、医薬用調剤、特に医療用およびＯＴＣ製剤、における使用に特に適している。それは、ビタミンおよび／またはミネラル物質および／または微量元素および／または加水分解に敏感な活性化合物を含有する、発泡性配合物に用いることができ、例えば長期安定性などのこれらの製品の改良された特性をもたらす。本発明の無水炭酸ナトリウムは、酸性添加剤または酸性活性化合物の存在下で分解してＣＯ_２を遊離する傾向が実質的により低いことから、酸性活性化合物および／または加水分解に敏感な活性化合物、例えばビタミンＣ又はアセチルサリチル酸など、を含む発泡性配合物における使用に特に適している。本発明の無水炭酸ナトリウムは、非改変状態また改変（modified）状態の両方で使用することができる。改変状態としは、例えばスクリーン分画（screen fractionation）によるもしくは粉砕（grinding）による粒子分布における改変、またはさらに、例えばコーティングを付けることおよび他の操作による材料表面の改変が挙げられる。改善された特性は、製造された配合物が、より良好な長期安定性を有するという利点を有し、例えば薬剤筒、気密状態にシールされた袋又はブリスターパックのような、密封されたパッケージ内で起こる圧力上昇を著しく低くする。

これらの特性によって、製薬産業、食品産業、また工業分野における配合者に、彼らの最終製品の安定性を改善する材料が提供される。また、酸の存在下での配合物からの二酸化炭素の発生は遅くされている。既に上述したように、これによって、パッケージングされた最終製品に改良された貯蔵安定性がもたらされる。

従って、本発明に従って製造された生成物は、市販製品と比較して特別に有利な特性を有している。これは合成的に製造された高純度の無水炭酸ナトリウムであり、ＰｈＥｕｒ（ヨーロッパ薬局方（Pharmacopoea Europaea））、ＢＰ（英国薬局方）、ＮＦ（ＵＳＰ／ＮＦ 大要（Compendiums））の要件を満たし、炭酸ナトリウムの含有量が９９．５重量％以上で、乾燥減量が０．２重量％以下である。この含有量は酸滴定によって測定することができ、乾燥した物質について測定される。特に、それは非常に低い水分含量を有する生成物であり、比較的粗い粒子構造を有するけれども、しかしながら、また、著しくより高い嵩密度およびタップ密度を有する。生成物のより低い安息角は、粉末材料の改良された流動性の指標とみなすことができる。製品サンプルのＳＥＭ写真の評価は、本発明に従って製造された炭酸ナトリウムが、表３中の例１および例２の値によって示されるように、市販の製品よりも、著しくより平滑な結晶表面を有し、従って、著しくより低い空孔容積とともに、著しくより小さいＢＥＴ表面積を有する、ことを示している。空孔容積は、水銀圧入法によって測定することができる。

この材料は、既知の炭酸ナトリウムよりも著しくより低い吸湿性を示し、特別の乾燥工程が無くても製造直後の含水量が極端に低い。測定によって示されるように、生成物の製造直後の水分含有量は０．２重量％以下であり、０．１５重量％未満であることが好ましい。

本発明による生成物は、平滑な表面を有している。ＳＥＭ写真は、それが同時に低い空孔率を有することを示している。この両者が、減少した水吸収能力という結果をもたらしている。

様々な有利な特性がこれに起因して生じている。例えば、この材料は、医薬配合物において、特に、加水分解に敏感な物質と、著しくよりゆっくりと反応し、その結果、貯蔵安定性が改善されている。

従来の炭酸ナトリウムと比べて吸水が遅いことは、特に、酸性成分を含む配合物において、二酸化炭素ガスの発生を遅延させ、その結果、例えばブリスターパックの、時期尚早の膨らみ、またはチューブパックからのストッパの放出が防止される。

発泡性粉末又は発泡性錠剤においては、水中での酸性レシピ成分、例えばクエン酸、との遅い反応は、二酸化炭素の生成の遅延を達成し、したがって、すぐに飲める溶液の過度に激しい発泡オーバー（foaming-over）が防止される。

製造方法：
今日まで、炭酸ナトリウムはバッチ結晶化によって製造されてきた。本発明の新規な方法によれば、結晶化は同様にバッチ式で行うことができるが、若し、その方法が従来の方法とは対照的に連続的に行われ、特に連続的な結晶化が行われる場合には、その条件は著しくより有利である。このようにして、常に同じ生成物が得られるように、結晶化を一定の条件下で進行させることができる。製造は、ループ晶出装置内で連続的に行われることが好ましい。対応する生成物の製造を以下に記載し、実施された例１および例２により詳細に示している。与えられた例は、特に、最終的な乾燥／焼成のタイプが、異なっている。この工程はかなり低い温度で行われるので、基本的には温和な条件下での焼成である。この段階で、所望の無水炭酸ナトリウムが、一次的に得られた炭酸ナトリウム水和物から生成される。これに関連して、水の除去を伴う焼成は、通常、好ましくは数百度すなわち３００から４００℃またはそれ以上で行われるが、温和な条件下での焼成とは、水の除去が、本発明においては、乾燥機の設計および所望の乾燥時間に依存して、約１１０から約２００℃の温度で行われることを意味する。

その方法を実行するために、高純度の炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウム溶液の水溶液が調製される。炭酸ナトリウムは、適切な条件下で、第一の工程において一水和物としてこの溶液から結晶化・析出される。この目的のために、母液が調製されるが、該母液中において炭酸水素ナトリウムと水酸化ナトリウム溶液は１：１から１：１．３のモル比、好ましくは１：１．１の比で溶解される。これは、特に、わずかに過剰な水酸化ナトリウム溶液によって、改善された結晶化・析出が達成できることを意味する。
以下の反応を促進するために
ＮａＨＣＯ_３＋ＮａＯＨ→Ｎａ_２ＣＯ_３ｘＨ_２Ｏ
比較的少量のＨ_２Ｏ_２溶液（３０％）が反応混合物に添加されるが、より正確には、炭酸水素ナトリウム／水酸化ナトリウム溶液のＨ_２Ｏ_２溶液（３０％）に対する比率が全溶液の重量を基準にして７００：１から９００：１の範囲、好ましくは８００：１から７６０：１の範囲、特に好ましくは７８０：１で添加されることが、特に有利であることが分かっている。この溶液を撹拌しながら数分間、好ましくは１０から１５分間加熱するが、更なる処理のために、５０から７０℃の範囲の適切な温度に再冷却する。この溶液は反応が完了するまで数時間静置する。約６から１０時間後、好ましくは８時間後に、溶液をさらに処理することができる。静置時間の後、炭酸水素ナトリウム／水酸化ナトリウム溶液の活性炭に対する重量比が全溶液の重量を基準にして、２００００：１から１００００：１、好ましくは１６５００：１から１４０００：１、特に好ましくは１５６００：１の比率の活性炭を、その結果得られた溶液に添加し、激しく混合する。十分に攪拌混合した後、適切な装置、好ましくは１μｍの細孔幅を有する微細なフィルタを含むフィルタ装置を用いてこの溶液を濾過する。

その溶液中に溶解した炭酸水素ナトリウムと水酸化ナトリウム溶液の量のおかげで、その溶液は、６５℃で、１．２から１．４ｇ／ｍｌの範囲、好ましくは１．２５から１．３４ｇ／ｍｌの範囲、特に好ましくは１．２８から１．３１ｇ／ｍｌの範囲の密度を有する。

このろ過された澄んだ溶液は結晶化装置に供給される。これは、溶液を撹拌可能で、ポンプを用いてポンプ輸送することが可能な充填レベル制御を備えた加熱可能なループ晶出装置であることが好ましい。特に、真空蒸発によって連続的に結晶化を行うことができるように、晶出装置を真空下に配置することが可能である。結晶化を行うために、水の蒸発によって、設定温度に依存して、１．５４〜１．８６ｇ／ｍｌの範囲、好ましくは１．５８〜１．８２ｇ／ｍｌ、特に好ましくは１．６２〜１．７８ｇ／ｍｌの範囲にある懸濁液密度が確立される。例１に記載したように、７０〜９０℃の範囲の温度、約６７ミリバール（６．７ｋＰａ）の圧力で、１．６２〜１．７８ｇ／ｍｌの懸濁液密度が確立される。均質な生成物を得るためかつ一定の生成物収率を達成することができるようにするためには、結晶化が実施され、かつ温度が予め指定された範囲にある間に、前記懸濁液密度が確実に維持されることが重要である。結晶化の間の懸濁液密度が１．７０ｇ／ｍｌで温度が８０℃に維持されるならば、これらの条件下で最適な結果が得られる。連続的に結晶化を行うために、最初に用いられた溶液のような、６５℃で約１．２８〜１．３１ｇ／ｍｌの範囲の懸濁液密度を有し、かつ、Ｈ_２Ｏ_２溶液、活性炭、及びろ過によって前処理された、予め調製された水酸化物溶液が連続的に補充される。

結晶化がより低い温度で行われる場合には、懸濁液の密度はより高い値に設定すべきである。もし例えば、結晶化が５０から６０℃の範囲の温度、好ましくは５５℃で行われる場合は、可能であれば、懸濁液の密度は１．７２〜１．７５ｇ／ｍｌの範囲に設定すべきである。しかしながら、結晶の迅速な分離を確実にすることができるようにするためには、１．６２〜１．７８ｇ／ｍｌの範囲の懸濁液の密度を維持することが、いずれの場合にも推奨される。

その方法の連続的な実行に合わせて、母液を循環させ、炭酸水素ナトリウムと水酸化ナトリウム溶液を連続的に注ぎ足し（topped up）、かつ上述したように、溶液が結晶化のために再利用される前に、前処理する。しかしながら、全溶液基準で０〜１００％の量の母液を添加したバッチが結晶化されるように、対応する新たに調製された溶液を一部注ぎ足すこともできる。

生成している結晶を、濾過、遠心分離またはスピニングオフによる適切な装置によって、その溶液から分離する。例えば、生成された結晶スラリーは、混合スクリューによりスクリーン遠心分離機（０．２５ｍｍスクリーンインサートを備える４段スクレーパースクリュー）にポンプ輸送することができるが、そこでは、生成物が少量の水で洗浄され、気流乾燥機を経由して混合乾燥機内に導入される。得られた生成物は、連続混合を伴って少なくとも１０時間乾燥させ、一水和物は、所望の無水炭酸ナトリウムに変換される。使用される混合乾燥機には、この目的のために、約１０００ｋｇの湿った、結晶性の炭酸ナトリウムが充填され、１１５から１２５℃の範囲の温度が確立されるように、加熱電力が設定される。無水炭酸ナトリウムの形態で得られた生成物が、０．２重量％以下、好ましくは０．１５重量％未満の乾燥減量を有するときに、乾燥は終了する。混合乾燥機内に最初に導入された生成物量の場合、これは約１０時間後の場合である。

混合乾燥機内での代わりに、無水炭酸ナトリウムの生成を伴うその後の乾燥はまた、流動床内で行うことができる。このタイプの流動床は、当業者に公知の様々なデザインを有することができる。この明細書中で再現された例２を実行するために、３ゾーン流動床乾燥機を使用した。

記載した例１において、乾燥は、減圧下の加熱可能な混合乾燥機（真空乾燥機）内で行われる。乾燥機は、市販のコーン・スクリュー（cone-and-screw）乾燥機である。乾燥機のサイズとその設計によって、乾燥中の継続的な生成物の混合と均一な熱交換が確保される。真空乾燥機内において、乾燥は、約２０から６０ミリバール（２〜６ｋＰａ）、好ましくは３５から４５ミリバール（３．５〜４．５ｋＰａ）で実施される。乾燥運転中、約４バール（０．４ＭＰａ）での間接水蒸気加熱によって、１１５から１２５℃の範囲の乾燥温度に調節される。真空の適用により、特に穏やかな乾燥が、短縮された乾燥時間で行われる。同じ目的を果たし、かつ好ましくは連続的に動作させることができる、異なるデザインの他の混合乾燥機もまた、この目的のために使用することができる。

例１に記載した状況とは対照的に、例２における最終的な乾燥は、正に、１７５から２００℃の範囲の温度が確立されるように、対照的に、熱空気を用いた流動床内で行われる。乾燥は好ましくは１８０から１９５℃の範囲の温度で行われる。例２の具体的な実施態様では、１８７℃の温度が確立される。この温度では、例２の生成物のための下記表に示すように、概説した改善された特性を有する生成物が得られる。例２を実施するために用いられる流動床は、４５５０ｍｍの長さ、４５０ｍｍの幅、１３０ｍｍの１番目のゾーンにおける堰、および２００ｍｍの寸法を有する出口側堰を有する３ゾーン流動床乾燥機である。他の寸法及び設計を有する流動床乾燥機もまた、結晶を乾燥するために用いることができるが、混合乾燥機内および流動床乾燥機内での乾燥の両方の場合において、乾燥と焼成を比較的穏やかな温度で継続的に混合しながら１工程で実施できることが重要である。これは、乾燥中に起こる、高温ガス流中の結晶性生成物粒子のコンスタントな旋回によって、流動床乾燥機において遂行される。
約２４℃の温度で冷却ゾーンで生成物を冷却した後、乾燥減量が０．２重量％以下の無水炭酸ナトリウムが生成物として得られる。生成物は、乾燥減量が０．１５重量％未満であり、炭酸ナトリウムの含有量が９９．５％以上であることが好ましい。特に、例２の記載に従って製造された生成物について、酸滴定にて測定された炭酸ナトリウムの含有量は９９．６〜９９．７重量％の範囲である。

本発明に従って製造された無水炭酸ナトリウムは、医薬配合物を提供するためのさらなる処理のために特別に有利な特性を有している。例１および例２で示すように、本発明の生成物は、嵩密度が１．０５０から１．１４０ｇ／ｍｌの範囲、タップ密度が１．１８から１．３０ｇ／ｍｌの範囲である。更に本発明に従って製造された生成物は、安息角が３０．０°から３１．５°の範囲であるが、これは、それらが特に良好に処理することができること、または必要であれば粉砕やふるい分けによる事前の粒子分画（grain fractionation）後に、錠剤、カプセル、粉末、顆粒または経口使用のためのカプセルなどの固体医薬配合物の形で、医薬調剤において使用できること、を意味する。これらにおいて、それらは酸性添加剤および活性化合物とともに再び特にうまく処理することができる。

製造のための条件：
本発明による生成物の製造のための条件は、次の例１および例２の製造の記述に基づいている。生成物の特性は、表１〜６に纏めた物理的特性の測定データに基づいている。

生成物の特性及びその測定
医薬配合物における成分および打錠助剤として使用される、ここに記載の高純度の炭酸ナトリウムの特性は、特に、粒子のサイズ、構造および表面の性質だけでなく、含水量によっても決定される。ＣＯ_２の発生量ができるだけ少ない貯蔵可能な生成物を得るためには、含水量ができるだけ少ない生成物を製造することが重要である。記載された炭酸ナトリウムから錠剤化製品を製造するためには、かさ密度、タップ密度、安息角はかなり重要である。長期間繰り返して同じままである生成物を製造することができ、かつ、この出発材料の特性と比較することができるようにするためには、同じ測定方法が常に使用されるべきである。従って、様々な製品特性を測定するための標準化された方法が、諸特性評価のために本ケースにおいても使用される。

１．嵩密度の測定は、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ６０：１９９９（ドイツ語版）に従って行われる。表中のデータの単位は「ｇ／ｍｌ」である。

２．タップ密度の測定は、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ７８７−１１：１９９５（ドイツ語版）に従って行われる。表中のデータの単位は「ｇ／ｍｌ」である。

３．安息角の測定は、ＤＩＮ ＩＳＯ ４３２４：１９８３（ドイツ語版）に従って行われる。表中のデータの単位は「度」である。

４．表面積はＢＥＴ法により測定され、Ｓ．Ｂｒｕｎａｕｅｒらによる文献「BET Surface Area by Nitrogen Absorption」(Journal of American Chemical Society, 60, 9, 1983)に記載された操作及び評価が行われ、測定は、窒素下で、装置：Micromeritics Instrument Corporation (USA) 製のＡＳＡＰ ２４２０を用いて行われる。測定は、３．００００ｇの試料を用いて、５０℃で（１０時間）加熱することにより乾燥して行われる。表示された値は、３回の測定の算術平均である。

５．細孔容積の測定は、約１００ｍｇの試料重量を有するサンプルを使用して、２０００００〜２０００Åの直径を有する細孔のためには０〜７０気圧（０〜７ＭＰａ）の圧力範囲で、また２０００〜３６Åの直径を有する細孔のためには７０〜２０００気圧（７〜２００ＭＰａ）の圧力範囲で、ＣＥ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ製の装置（ＰＡＳＣＡＬ ４００）の装置を用いて水銀圧入により行われる。

６．粒径測定は、次のａ）〜ｃ）のいずれかで行われる。
ａ）Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社（英国）製のＳｃｉｒｏｃｃｏ２０００分散ユニットを備えるＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００装置を用いて乾式分散によるレーザー回折による測定。測定は１、２及び３バール（０．１、０．２及び０．３ＭＰａ）の対圧で実施される；フラウンホーファー法による評価；評価モデル：汎用；屈折率１．０００；オブスキュレーション：７〜２０％；測定時間（ｓｎａｐｓまたはｍｓ）７５００；送り速度：１００％。
測定は、ＩＳＯ １３３２０−１に従い、機器製造者の技術マニュアルに記載されている情報に従って行われる。データの単位は体積％である。
または
ｂ）、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社（英国）製のＨｙｄｒｏ２０００Ｓ湿式分散ユニットを備えるＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００装置を用いた湿式分散によるレーザー回折による測定。使用される分散媒はエタノールであり、１％のエチルメチルケトン（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．００９７４、メルク社、ドイツ）で変性する（denatured）；屈折率１．３６０；オブスキュレーション：１０〜２０％；測定時間（ｓｎａｐｓまたはｍｓ）７５００；撹拌速度２０００ｒｐｍ；超音波性能無し。測定前に、サンプルを２０００ｒｐｍで撹拌しながら測定セル内で３分間予備分散する。測定は、ＩＳＯ １３３２０−１、および機器メーカーの技術マニュアルの対応する情報に従って実施する。データの単位は体積％である。
または
ｃ）スクリーンタワー（screen tower）を介した乾式ふるい分けによる測定：レッチェ社（ドイツ）のＲｅｔｓｃｈ ＡＳ ２００コントロール。遂行のために、約２００．００ｍｇの物質を秤量する；ふるい分け時間：３０分；強さ：１ｍｍ；間隔：５秒間。ＤＩＮ ＩＳＯ ３３１０に従う金属ワイヤメッシュ付きの分析スクリーン；スクリーン幅（μｍ単位）：７１０、６００、５００、４００、３５５、３００、２５０、２００、１５０、１００、７５、５０、３２が使用される。スクリーン分画ごとの量分布のデータを表中において「試料重量の重量％」として示している。

７．含有量を測定するために、材料１ｇを水５０ｍｌに溶解し、メチルオレンジに対してＨＣｌ（１モル／リットル）で急速に滴定する。色変化の後、その溶液を２分間沸騰点で加熱し、冷却し、そして必要であれば、再度滴定して色変化させる。
塩酸（１モル／ｌ）１ｍｌは炭酸ナトリウム０．０５２９９５ｇに相当する。含有量は、乾燥物に基づいて計算する。測定のための基本的な操作は、例えば、G.Jander, K.F.Jahr, H.Knoll の「"Massanalyse（ssはエスツェット）- Theorie und Praxis der klassischen und der elektrochemischen Titrierverfahren」［容量分析−古典的電気化学的滴定方法の理論と実践］、Verlag Walter de Gruyter, 1973 ISBN 3 11 005934 7のような専門家の文献に記載されている。

８．物質２ｇを正確に計量し、３００℃で少なくとも２時間、すなわち重量が一定になるまで、乾燥することによって乾燥減量が測定される。重量減少は、重量％で示される。

９．ＳＥＭ写真の条件：ＬＥＯ １５３０装置（Carl Zeiss, Oberkochen、ドイツ）。

１０．ＦＣＤ ０５０スパッタコーター（Balzers Union、リヒテンシュタイン）またはＥＭＩＴＥＣＨ Ｋ５７５（EM Technologies, Ashford（ケント）、英国）。試料は、導電性タブを使用して固定し、アルゴン雰囲気中で白金をスパッタする。

１１．ＴＧＡ条件：装置：Ａｕｔｏ ＴＧＡ ２９５０ ＨＲ Ｖ５．４Ａ、方法：２０Ｋ／分、解像度（res.）３、感度（sens.）５−＞５００、Ｎ_２７４ｍｌ／分、白金るつぼ；重量減少は重量％で表示；測定は、製造者の指示書に従って行う。

１２．ＤＶＳ条件：Surface Measurement Systems社、英国１９９６−２０００、方法：０〜９８％、１０％刻み、２５℃、０．０００５％ 分、半サイクル．ｓａｏ（half cycle.sao）；測定は、製造者の指示書に従って行う。

１３．密度測定：通常は、音叉測定によって、例えばAnton Paar社／オーストリア製の器具を用いて行う；例外：晶出装置内の密度測定は、例えばEndress + Hauser Messtechnik GmbH + Co. KG／ドイツのコリオリ質量流量計によって行なう。全ての測定は、測定器の製造者の操作の説明書に従って行なう。

本明細書によって、当業者は包括的に本発明を実施するができる。従って更なるコメントが無くても、当業者は最も広い範囲で、上記の説明を利用することができると想定される。

何か不明な点がある場合は、引用された刊行物および特許文献が参照されるべきことは言うまでもない。従って、これらの文献は、本明細書の開示内容の一部とみなされる。

より良い理解のために、また、本発明を説明するために、本発明の保護の範囲内にある２つの例を以下に示す。これらの例も本発明の多様性を説明するのに役立つ。しかしながら、記載した本発明の原理が一般的に有効であることから、これらの例は、本出願の保護の範囲をこれらのみに制限するものではない。

更に、提供された例また明細書の残りの部分の両方において、組成物中に存在する成分の量は、組成物全体に基づいて、常に合計で１００重量％または１００モル％となり、たとえ表示されたパーセント範囲からより高い値が生じたとしても、これを超えることができないことは、当業者には言うまでもない。特に断らない限り、％のデータは、重量％またはモル％であり、比率の例外は、体積値で表示されたものである。

例、明細書及び特許請求の範囲に記載された温度は、常に℃である。

例
例１
反応：
ＮａＨＣＯ_３＋ＮａＯＨ→Ｎａ_２ＣＯ_３ｘＨ_２Ｏ
化学物質：
炭酸水素ナトリウム ２３．８キロモル；水溶液２０００ｋｇ
４５％水酸化ナトリウム溶液 ２５．９キロモル、水溶液２３００ｋｇ
活性炭 ０．５ｋｇ
過酸化水素（３０％） １０リットル
ＤＩ水 ３５００リットル
製品歩留まり：炭酸ナトリウム、無水≒１２５０ｋｇ
（理論値の約４７％）。

次の機器が、操作のために必要である。
１個 原材料の添加ステーション
２個 バッチタンク １００００リットル
１個 シャイブラー（Ｓｃｈｅｉｂｌｅｒ）フィルター
２個 ガードフィルター
２個 高純度濾液タンク １００００リットル
１個 ループ晶出装置 ６３００リットル
１個 コンデンセート（condensate）タンク
２個 母液回収タンク ５０００リットル
１個 スクリーン遠心分離機
１個 搬送スクリュー
１個 すすぎ水回収タンク ５００リットル
１個 流動乾燥機（flow dryer）
１個 サイクロン
１個 フィルターバンカー（bunker）
１個 混合乾燥機 ２５００リットル
２個 搬送装置用フィラー（conveying-devise fillers）
１個 廃空気スクラバー
２個 廃水タンク １００００リットル。

生成物の製造を開始する前に、廃空気の効果的な処理を考慮して、プラントの部品を適切な方法で互いに接続する。炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及び水酸化ナトリウム溶液がわずかに水汚染性（ＷＨＣ １）なので、廃空気処理プラント、スクラバーおよびフィルタは、廃空気流中の粒子測定によって監視する。廃空気流中の物質の最大許容量は２０．００ｍｇ／ｍ^３である。

操作：
母液の一度限りの調製（予備バッチ）：約３５００リットルの冷たいＤＩ水（脱イオン水）またはコンデンセートを、最初にバッチ反応器に導入する。撹拌機のスイッチを入れる。その後、１５５０リットルの水酸化ナトリウム溶液（４５％）を、その後ゆっくりと２０００ｋｇの炭酸水素ナトリウムを、続けて導入する（期間：約２時間、かなりの熱が発生するため）。このバッチを約８０℃で約１０分間加熱する。次いで、過酸化水素（３０％）約１０〜１５リットルを添加する。その後、その混合物を６５℃に再冷却する。終了時において、その溶液は、約６５℃で、約１．２８〜１．３１ｇ／ｍｌの密度を有する。この設定はチェックしなければならない。このバッチのその後の放置時間（standing time）は、８時間以上でなければならない。

その後のバッチ：
予備バッチから得られた母液を最初に導入する。水酸化ナトリウム溶液（４５％）１０５０リットルを撹拌しながら添加する。炭酸水素ナトリウム１５００ｋｇをゆっくりと１時間かけて導入し、ＤＩ水によってこの混合物を８０００リットルとし、過酸化水素（３０％）１２．５リットルを添加し、混合物を沸騰点で１０分間加熱する。このバッチを６５℃に冷却する。この温度で、溶液は、密度１．２８〜１．３１ｇ／ｍｌとすべきである。このバッチの放置時間は、同様に、少なくとも８時間でなければならない。

前記静置時間の後に、澄んだ溶液が得られるように、活性炭を添加した後、設置されているフィルターユニット（微細フィルター１．０μｍのフィルター）を用いて、この溶液を濾過する。

結晶化のために、晶出装置に充填し、攪拌機、循環ポンプ、および真空ポンプのスイッチを入れる（最適な設定を確実にする）。底部加熱および主加熱（central heating）回路を作動させ、熱交換器の水蒸気弁が開かれる。

炭酸ナトリウム溶液を、充填レベル制御を伴うループ晶出装置に供給し、連続的に結晶化する。結晶化の際に、懸濁液の密度を１．６２〜１．７８ｇ／ｍｌの範囲および結晶化温度を７０〜９０℃の範囲に維持しなければならない。コンデンセートが、この目的のために設けられたタンク内に、ＤＩ水の代わりに、置かれる。結晶化の際、最適な目標値の設定が保証されなければならない。
撹拌速度≒６０ｒｐｍ
タンク圧力≒６７ミリバール（６．７ｋＰａ）
充填レベル≒４５％
密度１．７０ｇ／ｍｌ（温度：８０℃、最適設定）。

連続的に結晶化を行うために、予め調製された水酸化物溶液（６５℃で約１．２８〜１．３１ｇ／ｍｌの密度を有し且つ最初に使用した母液と同じように予備処理されている）を、相応して連続的に補充しなければならない。

結晶化に用いられる水酸化物溶液の試験：
設定を確認するために、塩化バリウム溶液（１０％）２０ｍｌを最初にきれいなビーカー内に入れる。次いで、結晶化用のバッチ溶液２ｍｌをこの塩化バリウム溶液に添加する。フェノールフタレイン溶液５滴を加えた後、溶液は赤色になる。色が消えるまで溶液をゆっくりと０．１Ｎの塩酸で滴定する。塩酸の消費量は６．０と７．０ｍｌの間でなければならない。必要に応じてこのバッチは次のように修正する：
バッチ溶液を水冷により４０℃の温度にする。
消費量＞７．０ｍｌの場合、炭酸水素ナトリウムを添加する。
消費量＜６．０ｍｌの場合、水酸化ナトリウム溶液を添加する。

生成した結晶スラリーを、混合スクリューを用いてスクリーン遠心分離機（４段スクレーパースクリュー、０．２５ｍｍスクリーンインサート）にポンプ輸送し、生成物を約５５リットル／時のＤＩ水で洗浄する。混合機に炭酸ナトリウム約１０００ｋｇが充填されるように、その湿った生成物を、流動乾燥器（廃空気温度６０〜７０℃の範囲）を介して混合乾燥機内に導入する。

生成物は、その混合乾燥機内で４バール（０．４ＭＰａ）の間接水蒸気加熱によって１０時間乾燥させるが、そこで４０ミリバール（４ｋＰａ）の真空で最終的な温度約１１５〜１２５℃が確立される。続いて、生成物を３０℃に冷却する。その冷却には約３時間かかる。生成物の乾燥減量は０．２重量％より高くてはいけない。

母液を循環させ、炭酸水素ナトリウム約１５００ｋｇ及び水酸化ナトリウム溶液（４５％）約１０５０リットルを注ぎ足し、操作の残りの部分が、「その後のバッチ」で説明したように実行される。０〜１００％の母液を用いたバッチを行うことができる。

例２
結晶は例１に記載したように製造されるが、今度の結晶化は、約５５℃、密度１．７２〜１．７５ｇ／ｍｌで行い、かつスクリューコンベアを介して３ゾーン流動床乾燥機（例えば、Vibra Maschinenfabrik Schultheis社／ドイツ製またはホソカワミクロングループ／日本製）に導入し、乾燥して無水炭酸ナトリウムを生成させる。（ここでは流動床は、長さ４５５０ｍｍ、幅４５０ｍｍであり、ゾーン１における堰の高さが１３０ｍｍで、出口堰の高さが２００ｍｍである。）流動床での乾燥はゾーン１および２において１８７℃で行ない、２４℃のその後の冷却ゾーンを伴う。ゾーン１及び２で用いられる空気の量は８９０〜９１０ｍ^３／ｈであり、生成物の処理質量は２０００から６０００リットル／日である。流動床乾燥機を出た後の最終生成物が０．２重量％の最大乾燥減量を有するように、供給空気の温度及びプラント内の材料の滞留時間を選択しなければならない。

流動床乾燥機内での一水和物の乾燥によって、炭酸ナトリウムの含有量が９９．６〜９９．７％の無水炭酸ナトリウムの連続製造が可能になる。

商業的に利用可能な試料と、本発明に従って製造された例１及び２の無水炭酸ナトリウムの特性の比較：
比較１：炭酸ナトリウム、化学品、純粋、無水、粉末状、欧州薬局方、ＮＦ、ＦＣＣ、Ｅ５００、＃１０３４、バッチ：ＲＢＡ０２９０７００、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｆａｂｒｉｋ Ｌｅｈｒｔｅ、Ｄｒ．Ａｎｄｒｅａｓ Ｋｏｓｓｅｌ ＧｍｂＨ，Ｄ−Ｌｅｈｒｔｅ／ドイツ
比較２：炭酸ナトリウム ＩＰＨ、バッチ：ＤＯＣ２０４０８２１、欧州薬局方、Ｓｏｌｖａｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｄｏｍｂａｓｌｅ ｐｌａｎｔ，Ｆ−Ｄｏｍｂａｓｌｅ／フランス
例１：真空接触乾燥機（コーン・スクリュー乾燥機）内で乾燥させた後の本発明の生成物
例２：流動床乾燥機内で乾燥させた後の本発明の生成物

本発明に従って調製された炭酸ナトリウム（例１および２）が、市販の製品（比較１および２）よりも、著しくよりコンパクトな（低細孔）表面構造を有していることが、対応するＳＥＭ写真（図１〜４の（２５００×）のＳＥＭ写真参照）からも分かる。例１及び２に従って製造された材料（図３及び４）は、非常にコンパクトな表面を有する一方、比較材料１及び２（図１及び２）の表面において多孔質構造がはっきりと現れている。

図のリスト：

炭酸ナトリウム、化学的に純粋、無水、粉末状、欧州薬局方、ＮＦ、ＦＣＣ、Ｅ５００，＃１０３４，バッチ ＲＢＡ０２９０７００，Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｆａｂｒｉｋ Ｌｅｈｒｔｅ Ｄｒ．Ａｎｄｒｅａｓ Ｋｏｓｓｅｌ ＧｍｂＨ，Ｄ−Ｌｅｈｒｔｅ／ドイツのＳＥＭ写真（２５００Ｘ）。 炭酸ナトリウム ＩＰＨ、バッチ：ＤＯＣ２０４０８２１、欧州薬局方、Ｓｏｌｖａｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｄｏｍｂａｓｌｅ／フランスのＳＥＭ写真（２５００Ｘ）。 例１に係る本発明に従って製造された無水炭酸ナトリウムの試料のＳＥＭ写真（２５００Ｘ）。 例２に係る本発明に従って製造された無水炭酸ナトリウムの試料のＳＥＭ写真（２５００Ｘ）。

Claims (15)

1. 製造後の乾燥減量が０．２重量％以下である無水の高純度の生成物であって、
   平滑な表面構造を有する粒子からなり、
   ＢＥＴ表面積が１ｍ^２／ｇ未満、
   細孔容積が０．００１３ｃｍ^３／ｇ以下、
   炭酸ナトリウムの含有量（酸滴定により測定される）が９９．５％以上
   であることを特徴とする結晶炭酸ナトリウム。
2. ＢＥＴ表面積が０．５ｍ^２／ｇ未満、かつ／または、製造後の乾燥減量が０．１５重量％未満であることを特徴とする請求項１に記載の結晶炭酸ナトリウム。
3. 水蒸気吸収能（ＷＶＡＣ）が、相対湿度６０％で＜５重量％、相対湿度７０％で＜１０重量％、相対湿度８０％で＜１５重量％、及び、相対湿度９０％で＜５０％であることを特徴とする請求項１または２に記載の結晶炭酸ナトリウム。
4. 嵩密度が１．０５０から１．１４０ｇ／ｍｌの範囲、タップ密度が１．１８から１．３０ｇ／ｍｌの範囲、及び、安息角が３０．０°から３１．５°の範囲にあることを特徴とする請求項１、２または３に記載の結晶炭酸ナトリウム。
5. ａ）水溶液を製造し、ただし該水溶液においては、６５℃で溶液の密度が１．２から１．４ｇ／ｍｌの範囲内となる量で炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウム溶液が溶解され、かつ、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）と水酸化ナトリウム溶液（ＮａＯＨ）が１：１から１：１．３のモル比で存在し、その後、
   ｂ）触媒量の過酸化水素と活性炭を該溶液に順に添加し、次いで十分に混合した後に濾過し、そして、
   ｃ）得られた澄んだ溶液を結晶化装置に供給し、該装置内において昇温状態で真空蒸発によって液体を除去して、懸濁液の密度を１．５４〜１．８６ｇ／ｍｌに設定して結晶化を行い、
   ｅ）生成した結晶を濾過、遠心分離またはスピニングオフにより分離し、そして
   ｆ）乾燥機内に導入し、得られた生成物が、乾燥減量０．２重量％以下となるまで、混合を続けながら昇温状態で乾燥させる、
   ことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の結晶炭酸ナトリウムの製造方法。
6. ループ晶出装置内で行われることを特徴とする請求項５に記載の方法。
7. バッチ式または連続式で行われることを特徴とする請求項５又は６に記載の方法。
8. 結晶化時の温度が、５０から９５℃の範囲に設定され、一方、懸濁液の密度が１．５４〜１．８６の範囲にあることを特徴とする請求項５、６又は７に記載の方法。
9. 工程ａ）で製造した前記溶液を、溶液全体の重量を基準にして７００：１から９００：１の比で過酸化水素（３０％）と混合し、かつ、溶液全体の重量を基準にして２００００：１から１００００：１の比で活性炭と混合することを特徴とする請求項５、６、７又は８に記載の方法。
10. ７０から９０℃の範囲の温度及び１．６２〜１．７８ｇ／ｍｌの範囲の懸濁液密度で、前記結晶化を行なうことを特徴とする請求項５から９のいずれかに記載の方法。
11. ５０から６０℃の範囲の温度で、及び１．７２から１．７５ｇ／ｍｌの範囲の懸濁液密度で、前記結晶化を行なうことを特徴とする請求項５から１０のいずれかに記載の方法。
12. 前記結晶を、混合スクリューによってスクリーン遠心分離機に供給し、水で洗浄し、流動乾燥機を介して混合乾燥機内に導入し、得られる生成物が乾燥減量０．２重量％未満になるまで、混合を続けながら１１５から１２５℃で乾燥させるか、
    あるいは、
    スピニングオフ後に、スクリューコンベヤを介して流動床乾燥機に供給して、得られる生成物が乾燥減量０．２重量％以下になるように、滞留時間を十分にして、１７５〜２００℃の範囲の温度で乾燥させる
    ことを特徴とする請求項５から１１のいずれかに記載の方法。
13. 錠剤、カプセル、粉末、顆粒及び経口使用のためのカプセルからなる群から選ばれる固体医薬配合物の形での、医薬用調剤における請求項１から４のいずれかに記載の結晶炭酸ナトリウムの使用。
14. ビタミンおよび／またはミネラル物質および／または微量元素および／または加水分解に敏感な活性化合物を含有する発泡性配合物における請求項１から４のいずれかに記載の結晶炭酸ナトリウムの使用。
15. 酸性活性化合物および／または加水分解に敏感な活性化合物を含有する発泡性配合物、顆粒剤または錠剤における請求項１から４のいずれかに記載の結晶炭酸ナトリウムの使用。

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