JP6029000B2 - ケイ酸カルシウム系材料及びその製造方法 - Google Patents
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Description
1. ジャイロライト結晶構造を有するケイ酸カルシウムを含むケイ酸カルシウム系材料であって、
(1)前記ケイ酸カルシウム系材料におけるメジアン細孔直径が0.3μm以上であり、
(2)前記ケイ酸カルシウム系材料中のアルカリ金属成分を含有し、かつ、前記アルカリ金属の含有量が0.2重量%以上であり、
(3)前記アルカリ金属としてナトリウムを含む、
ことを特徴とするケイ酸カルシウム系材料。
2. BET比表面積が60m2/g以上である、前記項1に記載のケイ酸カルシウム系材料。
3. 嵩比容積が4mL/g以上であり、吸油量が2.3mL/g以上である、前記項1又は2に記載のケイ酸カルシウム系材料。
4. 平均粒子径1〜100μmの粉末状である、前記項1〜3のいずれかに記載のケイ酸カルシウム系材料。
5. 前記項1〜4のいずれかに記載のケイ酸カルシウム系材料と医薬有効成分とを含む、医薬用組成物。
6. 前記項4に記載のケイ酸カルシウム系材料と、粉末状の医薬有効成分とを含む、前記項5に記載の医薬用組成物。
7. ケイ酸カルシウム系材料を製造する方法であって、
(1)水性媒体中にてカルシウム原料、ケイ酸アルカリ金属塩及びアルカリ金属成分(但し、前記ケイ酸アルカリ金属塩を除く。)を含み、かつ、Si及びCaの比率がモル比でSiO2/CaO:2.5〜10であり、Ca及びアルカリ金属成分の比率がモル比でCaO/R 2 O(但し、Rはアルカリ金属を示す。):0.1〜0.7である原料を反応させて反応生成物を得る工程、及び
(2)前記反応生成物を水熱処理することによりケイ酸カルシウムを生成させる工程
を含むことを特徴とする、ジャイロライト結晶構造を有するケイ酸カルシウムを含むケイ酸カルシウム系材料の製造方法。
8. 水熱処理温度が100〜300℃である、前記項7に記載の製造方法。
本発明のケイ酸カルシウム系材料は、ジャイロライト結晶構造を有するケイ酸カルシウムを含むケイ酸カルシウム系材料であって、
(1)前記ケイ酸カルシウム系材料におけるメジアン細孔直径が0.3μm以上であり、
(2)前記ケイ酸カルシウム系材料中のアルカリ金属成分を含有し、かつ、アルカリ金属の含有量が0.2重量%以上である、ことを特徴とする。
本発明は、本発明のケイ酸カルシウム系材料を含む医薬組成物を包含する。本発明のケイ酸カルシウム系材料は、例えば賦形剤、成形助剤、安定化剤のほか、液状薬剤又は固形薬剤を溶解してなる液状物質の担体等として用いることができる。従って、例えば錠剤を成形する場合に本発明のケイ酸カルシウム系材料を好適に用いることができる。また、医薬有効成分を本発明のケイ酸カルシウム系材料の細孔内に添着させることにより、医薬有効成分の溶出性及び徐放性を任意にコントロールすることができる。
本発明のケイ酸カルシウム系材料の製造方法は、
(1)水性媒体中にてカルシウム原料、ケイ酸アルカリ金属塩及びアルカリ金属成分(但し、前記ケイ酸アルカリ金属塩を除く。)を含み、かつ、Si及びCaの比率がモル比でSiO2/CaO:2.5〜10である原料を反応させて反応生成物を得る工程(反応工程)、及び
(2)前記反応生成物を水熱処理することによりケイ酸カルシウムを生成させる工程(水熱処理工程)
を含むことを特徴とする。
反応工程では、水性媒体中にてカルシウム原料、ケイ酸アルカリ金属塩及びアルカリ金属成分(但し、前記ケイ酸アルカリ金属塩を除く。)を含み、かつ、Si及びCaの比率がモル比でSiO2/CaO:2.5〜10である原料を反応させて反応生成物を得る。
水熱処理工程では、前記反応生成物を水熱処理することによりケイ酸カルシウム(特に結晶性ケイ酸カルシウム)を生成させる。
表1に記載されている重量の二水石膏と水10kgを反応槽に入れて十分に攪拌してスラリーを調製した。次いで、前記スラリーを攪拌しながら、大気圧下10〜25℃で142.7gの48%水酸化ナトリウムを含む3号ケイ酸ナトリウム1.6kgを反応させた。次に、反応生成物をろ過した後、水を用いて反応生成物を洗浄した。得られたケーキ状物に水を加え、固形分5重量%のスラリーを調製した。このスラリーをオートクレーブに入れ、密閉状態下200℃で4時間にて水熱処理を実施した。水熱処理が終了した後、ろ過し、得られた固形分を105℃で24時間乾燥した。このようにして粉末状のケイ酸カルシウム(実施例1〜4)を得た。
富田製薬株式会社製「フローライトR」(薬添規)(Lot No:S1001E)を用いた。
実施例及び比較例の各試料について、嵩比容積、吸油量、X線回折分析、BET比表面積、平均粒径、二酸化ケイ素含有量、酸化カルシウム含有量、ナトリウム含有量、メジアン細孔直径(水銀圧入法)、累積細孔容積(水銀圧入法)をそれぞれ測定した。その結果を表2に示す。なお、各測定は、以下に記載する方法に従って実施した。
試料2.0gを量りとり、50mLメスシリンダーに入れ、4cmの高さにて100回/250秒の速度でタッピングを行い、粉体の体積を測定し、次式により嵩比容積を算出した。
嵩比容積(mL/g)= 粉体体積(mL)/粉体重量(g)
試料1.0gを量り、黒色のプラスチック板に乗せる。上からビュレットに入れた煮アマニ油を4〜5滴ずつ滴下し、その都度ヘラで粉体と十分練り合わせる。全体が硬いパテ状の塊となったら1滴ごとに練り合わせ、最後の1滴で急激に軟らかくなる直前に滴下を終了し、その時の煮アマニ油の滴下量を読み取り、次式により吸油量を算出した。
吸油量(mL/g)= 滴下した煮アマニ油の容量(mL)/試料の質量(g)
X線分析装置「SmartLab(3kw)」(理学電気株式会社製)によって2θ=5〜90°の範囲で測定を行った。測定条件はターゲット:Cu、管電圧:40kV、管電流:20mA、走査範囲:5〜90°、スキャンスピード:40.000°/分、スキャンステップ:0.02°。走査モード:連続、kβフィルター法、発散スリット:1°、散乱スリット:1°、受光スリット:0.15mmで測定を行った。その結果を図1に示す。
試料を3分間超音波攪拌(超音波出力40W)した後に水中に分散させてレーザー回折法により水溶媒中にて測定を行った。測定装置としてMicrotrac社製「MICROTRAC MT3300EXII」を用いた。
高速比表面積細孔分布測定装置(Quantachrome社製「NOVA−4000e」)にて以下の操作条件で測定を行った。
・前処理条件:試料0.02gを正確に量り、吸着管に封入し、105℃で1時間脱気した。
・測定及び解析:液体窒素ガス温度下で窒素ガスの吸着等温線を求め、その吸着等温線を用いて多点BET法により比表面積を算出した。
本品約400mgを正確にビーカーへ量り、水5mLと過塩素酸10mLを加え、白煙を生じるまで加熱する。ビーカーを時計皿で覆い、2時間以上加熱した。冷後、水30mLを加え、ろ過し、沈殿物を200mLの熱湯で洗う。ろ紙ごと白金るつぼに移し、ゆっくり加熱乾燥し、灰化し、900℃〜1000℃で強熱し、重量を量る。残渣を過塩素酸5滴で潤し、フッ化水素酸15mLを加え、乾固するまで注意して加熱し、1000℃以上で恒量まで強熱する。デシケーター中で冷やし、重量を量る。重量の差をSiO2の重量とした。
二酸化ケイ素の含量で得たろ液と洗液を1N水酸化ナトリウムで中和した。これを攪拌しながら、0.05Mエチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム約10mLを50mLのビュレットを使用して加えた。1N水酸化ナトリウム15mLとヒドロキシナフトールブルー300mgを加え、終点の青色まで滴定し続けた。0.05Mエチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム1mLはCaO:2.804mgに相当する。
<試料溶液の調製>
試料0.4gを精密に量り、希塩酸10mLを加え、加熱溶解し、超純水で正確に200mLとし、これを試料溶液とした。
<標準溶液の調製>
・ナトリウム標準液(50ppm):原子吸光用ナトリウム標準液(1000ppm)10mLを正確にとり、超純水を加えて200mLとした。
・標準溶液(a)(ブランク):希塩酸10mLに超純水を加え50mLとした。
・標準溶液(b)(Na:0.5ppm):希塩酸10mL及びナトリウム標準液(50ppm)0.5mLを正確にとり、超純水を加え50mLとした。
・標準溶液(c)(Na:2.0ppm):希塩酸10mL及びナトリウム標準液(50ppm)2mLを正確にとり、超純水を加え50mLとした。
<測定方法>
原子吸光光度法フレーム方式の検量線法
フレーム:空気―アセチレン(波長589.0nm)
標準溶液(a)(b)(c)の順に吸光度を測定し、検量線を作成する。次に試料溶液の吸光度を測定し、本品1gあたりのナトリウム量を次式Aにより計算した。
ナトリウム(ppm)=(c×200)/ 採取量(g)×100 …式A
(但し、C=測定液中のナトリウム濃度(ppm))
原子吸光: 株式会社 日立ハイテクノロジーズ 偏光ゼーマン原子吸光分光光度計「型式Z−5010」
原子吸光用ナトリウム標準液:和光純薬工業株式会社
Quantachrome社製水銀ポロシメーター「poremaster60GT」にて以下の条件で測定を行った。
前処理:試料0.05gを正確に量り、吸着管に封入し、105℃にて24時間脱気した。
細孔の測定及び解析:試料と水銀の接触角を140°とし、水銀の表面張力を480dyn/cmとして、測定した圧力からメジアン細孔直径及び累積細孔容積を測定した。なお、解析範囲は、粒子空間を除いた範囲で行った。
実施例1〜4及び比較例1で得られた試料を用い、医薬有効成分の溶出性を調べた。溶出試験は、表3に示す処方及び表4に示す試験条件に従って実施した。その結果を図2及び表5に示す。
アリピプラゾール 0.10g を正確に量りとり、アセトニトリル/メタノール混液を加えて正確に100mL とした。この液10mLを正確に量り、アセトニトリル/メタノール混液を加えて100mLとした(100ppm溶液)。この100ppm溶液10mL、5mLと2.5mLをそれぞれ正確に量り、アセトニトリル/メタノール混液を加えてそれぞれ100mLとした溶液を標準溶液1(10ppm)、標準溶液2(5ppm)及び標準溶液3(2.5ppm)とした。
<試料溶液調製>
採取液を試料溶液とした。
<測定>
標準溶液1、標準溶液2、標準溶液3及び試料溶液を0.2μmのメンブレンフィルターでろ過した後、高速液体クロマトグラフ法により標準溶液1、2及び3のアリピプラゾールのピーク面積とアリピプラゾール濃度(10ppm、5ppm、2.5ppm)をプロットしたときに得られる直線の傾き(a)と切片(t)を求める。溶出率は試料溶液のアリピプラゾールのピーク面積(Qt)を求め、次式を用いて算出した。
溶出率(%)=(Qt−t)/a×500/1000/アリピプラゾールの理論採取量(mg)×100
Claims (8)
- ジャイロライト結晶構造を有するケイ酸カルシウムを含むケイ酸カルシウム系材料であって、
(1)前記ケイ酸カルシウム系材料におけるメジアン細孔直径が0.3μm以上であり、
(2)前記ケイ酸カルシウム系材料中のアルカリ金属成分を含有し、かつ、前記アルカリ金属の含有量が0.2重量%以上であり、
(3)前記アルカリ金属としてナトリウムを含む、
ことを特徴とするケイ酸カルシウム系材料。 - BET比表面積が60m2/g以上である、請求項1に記載のケイ酸カルシウム系材料。
- 嵩比容積が4mL/g以上であり、吸油量が2.3mL/g以上である、請求項1又は2に記載のケイ酸カルシウム系材料。
- 平均粒子径1〜100μmの粉末状である、請求項1〜3のいずれかに記載のケイ酸カルシウム系材料。
- 請求項1〜4のいずれかに記載のケイ酸カルシウム系材料と医薬有効成分とを含む、医薬用組成物。
- 請求項4に記載のケイ酸カルシウム系材料と、粉末状の医薬有効成分とを含む、請求項5に記載の医薬用組成物。
- ケイ酸カルシウム系材料を製造する方法であって、
(1)水性媒体中にてカルシウム原料、ケイ酸アルカリ金属塩及びアルカリ金属成分(但し、前記ケイ酸アルカリ金属塩を除く。)を含み、かつ、Si及びCaの比率がモル比でSiO2/CaO:2.5〜10であり、Ca及びアルカリ金属成分の比率がモル比でCaO/R 2 O(但し、Rはアルカリ金属を示す。):0.1〜0.7である原料を反応させて反応生成物を得る工程、及び
(2)前記反応生成物を水熱処理することによりケイ酸カルシウムを生成させる工程
を含むことを特徴とする、ジャイロライト結晶構造を有するケイ酸カルシウムを含むケイ酸カルシウム系材料の製造方法。 - 水熱処理温度が100〜300℃である、請求項7に記載の製造方法。
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