CN103998378B - 低孔隙率的无水碳酸钠 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用在药物制剂和食品工业中的高纯度、低孔隙率的无水碳酸钠。还提供制备所述碳酸钠的新方法。

Description

低孔隙率的无水碳酸钠
本发明涉及用在药物制剂和食品工业中的高纯度、低孔隙率的无水碳酸钠。还提供用于制备所述碳酸钠的新方法。
背景技术
无水碳酸钠(“纯碱”)用在大量技术、药物和食品技术工艺和不同的制剂中。在这些配方中，无水碳酸钠尤其具有碱化作用，但是通常还由于其与稀酸反应释放二氧化碳的性质，因此在“泡腾”制剂的配方研发中经常考虑无水碳酸钠。
已知不同的用于制备含水碳酸钠的方法。在此碳酸钠以十水合物、七水合物或一水合物的形式形成。通常通过煅烧或加热一水合物获得无水碳酸钠。
Leblanc在1790年研发了用于制备无水碳酸钠的最古老的方法。其中通过加热硫酸钠、石灰和煤获得Na2CO3、CaS和二氧化碳。通过沥滤从反应产物中分离碳酸钠。所述方法的缺点在于作为副产物形成的CaS和HCl且能耗高。所述方法被1861年研发的Solvay-方法取代。在此，在几乎饱和的食盐溶液中首先引入氨然后导入二氧化碳，由此形成难溶的碳酸氢钠。通过加热从分离的碳酸钠一水合物获得期望的无水碳酸钠。
由于低的能量需求，越来越优选从天然源获得碳酸钠。已知天然来源例如从天然碱(美国)、埃及(Wadi Natrum)和北美和南美的大盐湖。通过溶解、纯化和蒸发或煅烧方法由其获得期望的无水碳酸钠。
因此通过日本专利JP46026101B4已知一种方法，其中制备碳酸钠溶液，所述碳酸钠溶液与NaOH混合。在这样获得的溶液中导入CO2-气体。通过真空蒸发获得饱和溶液，当再加入NaOH时，从所述饱和溶液中再次结晶出一水合物。所述方法的缺点在于，一方面必须导入CO2-气体，用以实现一水合物的结晶。另一方面必须在分离之后进行分离的煅烧用以获得无水碳酸钠。
无水碳酸钠是吸湿的并且可以结合来自环境的至多10重量％的水而不会显得湿润。因此造成重新形成一水合物。无水碳酸钠的该显著的水结合能力可能造成药物配方中的稳定性问题，特别是当包含湿敏性物质时。吸收的水还可能造成变色反应。然而由于在酸性反应性配方组分的存在下的不期望的二氧化碳形成造成显著的问题。特别是在所谓的泡腾制剂中，过早的二氧化碳形成可能造成最终包装中压力的形成并且造成破坏(“膨胀”)。
目的
因此，本发明的目的是提供一种制备高纯度、无水碳酸钠的廉价、可以简单方式节能进行的方法，通过所述方法可以提供这样的产物，所述产物不具有上述缺点、储存稳定并且由于其形态学结构在酸的存在下不太倾向于释放CO2，并且具有相比于市售可得的无水碳酸钠的更低的吸湿性。
发明简述
已经发现，通过合成制备方法获得结晶碳酸钠，所述结晶碳酸钠的特征在于特别低的水含量，因此可以被称为无水的，并且所述结晶碳酸钠具有特别小的表面积和极小的孔体积。在REM-图像中显示，相比于常规市售获得的无水碳酸钠，根据新研发的方法制备的无水碳酸钠具有特别紧密的表面结构。所述新的性质导致与其它助剂和有效成分，特别是与水解敏感的助剂和有效成分的改进的相容性，同时显著降低的吸湿性。
特别地，无水碳酸钠的特征在于，所述无水碳酸钠
a)由具有平滑低孔隙率的表面结构的颗粒组成，
b)具有小于1m2/g，优选小于0.5m2/g，特别优选小于0.2m2/g的BET-表面积
和
c)在其制备之后具有不大于0.2重量％，优选小于0.15重量％的干燥损失。此外其具有在60％相对湿度下＜5重量％；在70％相对湿度下＜10重量％；在80％相对湿度下＜15重量％和在90％相对湿度下＜40％的水蒸气吸收能力(DVS)。通过酸式滴定法确定，确定根据本发明的无水碳酸钠的碳酸钠含量为99.5至100％。因此可以向使用者提供高纯度的无水碳酸钠，所述无水碳酸钠具有相比于常规产物明显改进的性质，特别是当其用于制备药物制剂时。
为了进行根据本发明的制备所述具有改进性质的新的无水碳酸钠的方法，制备水溶液，其中
a)以1∶1至1∶1.3的摩尔比例溶解碳酸氢钠(NaHCO3)和氢氧化钠(NaOH)
和
b)以这样的量溶解碳酸氢钠和氢氧化钠，使得溶液在65℃具有在1.2至1.4g/ml范围内，优选在1.25至1.34g/ml范围内，特别优选在1.28至1.31g/ml范围内的密度，
c)使溶液依次与催化量的过氧化氢和活性炭混合，并且在充分混合之后过滤，
和
d)将所获得的澄清溶液引入结晶装置，其中通过在升高的温度下真空蒸发除去液体并且将悬浮液密度调节在1.54-1.86g/ml范围内，优选在1.58-1.82g/ml范围内，特别优选在1.62-1.78g/ml范围内，在该密度下进行结晶，
e)通过过滤、离心或离心分离作用分离所形成的晶体
和
f)在60-70℃范围内的温度装填在干燥器中，并且通过在115至125℃的温度持续混合从而干燥，直至所获得的产物具有不大于0.2重量％的干燥损失。
当将结晶过程中的温度调节在50至95℃的范围内并且将悬浮液的密度调节在1.54-1.86的范围内时，特别是当将温度调节在55至90℃的范围内并且将悬浮液的密度调节在1.62-1.78的范围内时，获得良好的结晶结果。
优选地，在循环结晶器中进行结晶。在一个特别的实施方案中，通过混合器螺杆将来自结晶器的所获得的晶体引入筛网离心机，用水清洗并且通过流体干燥箱装填在混合器干燥器中。
在一个优选的实施方案中，通过螺杆输送将晶体引入流动床干燥器并且在175至200℃范围内，优选在180至195℃范围内，特别优选187℃的温度下以足够的停留时间进行干燥，使得所获得的产物具有不大于0.2重量％的干燥损失。
根据给定的前提条件，结晶可以间歇或连续地进行。优选地，结晶连续地进行，因此可以使用更有益的结晶条件。
根据本发明制备的无水碳酸钠特别适合用在盖伦式制剂，特别是处方制剂和OTC-制剂中。其可以用在包含维生素和/或矿物质和/或微量元素和/或水解敏感的有效成分的泡腾制剂中并且导致产物的改进的性质，例如改进的长期稳定性。根据本发明的无水碳酸钠特别适合用在包含酸性作用的有效成分和/或水解敏感的有效成分(例如维生素C或乙酰水杨酸)的泡腾制剂中，因为在酸性添加剂或酸性有效成分的存在下，所述无水碳酸钠基本上不倾向分解出CO2。在此，根据本发明的无水碳酸钠既可以以不变的状态使用，也可以以变化的状态使用。变化的状态可以为例如通过筛分或通过研磨造成的粒径分布的变化，也包括例如通过施涂涂层以及其它操作造成的材料表面的变化。改进的性质具有的优点在于，所制备的制剂具有更好的长期稳定性，并且在封闭的包装(例如药剂管、气密性密封的袋或气泡包装)中造成明显更少的压力的形成。
由于这些性质，药物工业、食品工业或还有技术领域中的制剂师获得一种材料，所述材料改进其终产物的稳定性。此外，减慢了在酸的存在下制剂中二氧化碳的形成。如上所述，其结果是包装的最终产物的改进的储存稳定性。
因此，相比于市售可得的商品，根据本发明制备的产物具有特别有利的性质。在此，根据本发明制备的产物为合成制备的高纯度的无水碳酸钠，其满足PhEur(欧洲药典)、BP(英国药典)、NF(USP/NF纲要)的要求并且具有不小于99.5重量％的含量以及不大于0.2重量％的干燥损失。所述含量通过酸式滴定法确定并且在干燥的物质上确定。特别地，根据本发明制备的产物为具有极低水含量的产物，其虽然具有较大的粒径结构，但是也具有显著更高的堆积密度和振实密度。产物更小的流动倾角可被视为粉末料的改进的流动行为的指示。产物样品的REM-图像的评估表明，相比于市售可得的商品，根据本发明制备的碳酸钠具有明显更平滑的晶体表面并且因此具有明显更小的BET-表面积以及明显更小的孔体积，如表3中实施例1和2的值所示。孔体积通过压汞法确定。
所述材料显示出比已知碳酸钠明显更低的吸湿性并且紧接着制备之后即具有极低的水含量而无需特别的干燥步骤。正如测量所得，紧接着产物的制备之后的水含量不大于0.2重量％，优选小于0.15重量％。根据本发明的产物具有平滑的表面。通过REM-图像显示，所述产物同时具有低的孔隙率。平滑的表面和低的孔隙率均造成低的吸水能力。
因此获得不同的有利性质。例如，所述材料在盖伦式制剂中特别与水解敏感的物质明显更慢地反应，并且具有由此得到的改进的储存稳定性。
通过相比于常规碳酸钠的延迟的吸水，特别是在具有酸性反应性组分的制剂中，气态二氧化碳的形成得以延迟，因此避免了例如气泡包装的过早膨胀或者避免了塞子从管式包装中喷出。
在泡腾粉剂或泡腾片剂中，由于在水中与酸性配方组分(例如与柠檬酸)的减慢的反应，也减慢了二氧化碳的形成，因此避免了饮用溶液过于猛烈的发泡。
制备方法：
目前通过间歇结晶制备碳酸钠。根据本发明的新方法，结晶同样可以间歇进行，然而当方法连续进行(与常规方法相反)并且特别进行连续结晶时，情况则更为有利。以这种方式有可能在持续相同条件下进行结晶从而获得始终相同的产物。优选地，在循环结晶器中连续地进行制备。下文将描述相应产物的制备并且通过给出的实施例1和2详细说明。给出的实施例的不同之处特别在于最终干燥/煅烧的方式。其为在温和条件下的煅烧，因为所述方法步骤在相当低的温度下进行。在该阶段中，由最初获得的碳酸钠水合物形成期望的无水碳酸钠。就此而言，在温和条件下的煅烧意指：根据干燥器和期望的干燥时间的设计，根据本发明的脱水在约110至约200℃的温度下进行，而伴随脱水的煅烧通常优选在数百摄氏度(即300至400℃或更高)下进行。
为了进行所述方法，由尽可能纯的碳酸钠和氢氧化钠制备水溶液。在第一步骤中在合适的条件下从所述水溶液中结晶一水合物形式的碳酸钠。为此目的，制备母液，其中碳酸氢钠与氢氧化钠以1∶1至1∶1.3的摩尔比例，优选1∶1.1的比例溶解。亦即，可以特别通过稍微过量的氢氧化钠实现改进的结晶。
为了加速如下反应
NaHCO3+NaOH→Na2CO3x H2O
向反应混合物中引入相对少量的H2O2-溶液(30％)，并且发现以在700∶1至900∶1，优选800∶1至760∶1范围内，特别优选780∶1的碳酸氢钠/氢氧化钠的溶液与H2O2-溶液(30％)的比例加入是特别有利的，以溶液总重量计。伴随搅拌，加热溶液数分钟(优选10至15分钟)，并且为了进一步加工，将溶液再次冷却至在50至70℃范围内的合适温度。静置所述溶液数小时直至反应终止。在约6至10小时之后，优选在8小时之后，可以进一步加工溶液。在静置时间之后，以20000∶1至10000∶1，优选16500∶1至14000∶1，特别优选15600∶1比例的碳酸氢钠/氢氧化钠的溶液与活性炭的重量比例使所获得的溶液与活性炭混合(以溶液的总重量计)并且剧烈搅拌，以溶液的总重量计。在伴随搅拌充分混合之后，用合适的装置，优选通过使用配备有具有1μm孔径的微细过滤器的过滤装置过滤溶液。
由于溶解在溶液中的碳酸氢钠和氢氧化钠的重量，溶液在65℃下具有在1.2至1.4g/ml范围内，优选在1.25至1.34g/ml范围内，特别优选在1.28至1.31g/ml范围内的密度。
将经过滤的澄清溶液引入结晶装置。优选地，结晶装置为具有填充水平调节器的可加热的循环结晶器，其中可以搅拌溶液并且用泵循环泵送溶液。特别有可能的是，将晶体置于真空中，使得可以通过真空蒸发连续地进行结晶。为了进行结晶，通过取决于所调节的温度蒸发水从而将悬浮液密度调节在1.54-1.86g/ml，优选1.58-1.82g/ml范围内，特别优选在1.62-1.78g/ml范围内。如实施例1中所述，在70-90℃范围内的温度和约67mbar的压力下将悬浮液的密度调节在1.62-1.78g/ml。为了能够获得均匀的产物和实现恒定的产物产量，重要的是在进行结晶的过程中注意维持悬浮液密度并且使温度在所述范围内。当在结晶过程中的悬浮液密度为1.70g/ml并且温度保持在80℃时，在所述条件下获得最佳结果。为了连续进行结晶，持续地再充填预先制备的碱液，所述碱液在65℃下具有约1.28-1.31g/ml的悬浮液密度并且如最初使用的溶液一样用H2O2-溶液、活性炭预处理并且通过过滤预处理。
如果结晶在更低的温度下进行，那么悬浮液密度应被调节至更高的值。例如如果结晶在50至60℃范围内，优选55℃的温度下进行，那么悬浮液溶液的密度应被尽可能调节在1.72-1.75g/ml的范围。然而在任何情况下推荐的是，保持悬浮液密度在1.62-1.78g/ml范围内，从而能够保证晶体的迅速分离。
根据连续的方法进行，使母液循环并且持续地装填碳酸氢钠和氢氧化钠，并且如上所述在溶液再次用于结晶之前进行预处理。但是也有可能的是，部分装填相应的新鲜制备的溶液，从而通过以总溶液计0至100％的量加入母液使物料结晶。
通过合适的装置经由过滤、离心或离心分离作用从溶液中分离所形成的晶体。例如，可以经由混合器螺杆将所形成的晶体浆液泵送至筛网离心机(具有0.25mm筛网插件的四通刮刀螺杆)上，在所述筛网离心机上产物用少量水进行清洗并且通过流体干燥箱装填在混合干燥器中。伴随持续的混合将所获得的产物干燥至少10小时并且使一水合物转化成期望的无水碳酸钠。为此目的，用约1000kg的潮湿结晶碳酸钠装填所使用的混合干燥器，使温度在115至125℃范围内来调节加热。当所获得的无水碳酸钠的形式的产物具有不大于0.2重量％，优选小于0.15重量％的干燥损失时，终止干燥。在混合干燥器中预置产物量的情况下，在约10小时之后是这种情况。
代替在混合干燥器中，形成无水碳酸钠的之后的干燥也可以在流动床中进行。这样的流动床可以具有不同的本领域技术人员已知的设计。为了进行在本说明书中再次描述的实施例2，使用3区流动床干燥器。
在所描述的实施例1中，在可加热的混合干燥器中在真空中(真空干燥器)进行干燥。干燥器为市售获得的圆锥-螺杆-干燥器。由于干燥器的尺寸及其设计，在干燥的过程中保证了均匀的换热和持续的产物混合。在真空干燥器中，干燥在约20至60mbar，优选35至45mbar下进行。在约4bar下的使用间接蒸气加热的干燥过程中，将干燥温度调节在115至125℃范围内。因施加真空而在缩短的干燥时间内进行特别温和的干燥。也可以使用用于该目的的其它不同设计的混合干燥器，所述混合干燥器实现相同的目的并且优选可以连续操作。
不同于实施例1中的描述，相反地在实施例2中在具有热空气的流动床中以这样的方式进行最终干燥：更确切地说，将温度调节在175至200℃范围内。优选地，在180至195℃范围内的温度下进行干燥。在实施例2的特定实施方案中，将温度调节至187℃。在该温度下获得具有所述改进性质的产物，如在关于实施例2的产物的下表中所示。用于进行实施例2的流动床是长度为4550mm宽度450为mm的3区流动床干燥器，所述3区流动床干燥器具有在第1区中的130mm的堰部和出口侧的尺寸为200mm的堰部。为了干燥晶体，也可以使用具有其它尺寸和设计的流动床干燥器，但是重要的是，无论是在混合器干燥器中干燥还是在流动床干燥器中干燥，可以在一个步骤中在相对温和的温度下伴随持续混合进行干燥和煅烧。在流动床干燥器中，这通过在干燥过程中进行的结晶产物颗粒在热气流中的持续涡流得以实现。在冷却区域中在约24℃的温度下冷却产物之后，作为产物获得无水碳酸钠，所述无水碳酸钠具有不大于0.2重量％的干燥损失。优选地，产物具有小于0.15重量％的干燥损失和不小于99.5重量％的碳酸钠含量。特别对于根据实施例2的描述制备的产物，酸式滴定法确定的碳酸钠含量在99.6-99.7重量％的范围内。
对于药物制剂的进一步加工，根据本发明制备的无水碳酸钠具有特别有利的性质。如给出的实施例1和2所示，根据本发明的产物具有在1.050至1.140g/ml范围内的堆积密度，并且具有在1.18至1.30g/ml范围内的振实密度。此外，根据本发明制备的产物的堆积角在30.0°至31.5°的范围内，由此其可以特别良好地被加工或者任选在预先通过筛分或研磨进行粒度分级之后以固体药物制剂的形式用在盖伦氏制剂中，所述固体药物制剂例如为片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂或用于口服的胶囊。在所述制剂中，所述产物再度可以特别良好地与酸性或酸性作用的添加剂和有效成分进行加工。
制备条件：
由在实施例1和2中如下制备的描述中给出了根据本发明的产物的制备条件。表1至6中汇总的所测量的物理表征数据给出了产物性质。
产物性质及其测定
特别通过颗粒的尺寸、其构造和表面性质以及通过水含量确定本文描述的高纯度碳酸钠在用作压片助剂和用作药物制剂中的成分中的性质。为了获得释放尽可能少的CO2的可储存产物，重要的是制备尽可能无水的产物。为了从所描述的碳酸钠制备压片产物，堆积密度、振实密度和堆积角具有特别重要的意义。为了可以制备随时间始终不变的产物并且可以比较起始材料的性质，应当始终使用相同的测定方法。因此在本情况下也使用用于测定不同产物性质的标准方法来评估性质。
1.根据DIN EN ISO60：1999(德国版本)进行堆积密度的测定；表中的数据以“g/ml”表示。
2.根据DIN EN ISO787-11：1995(德国版本)进行振实密度的测定-表中的数据以“g/ml表示。”
3.根据DIN ISO4324：1983(德国版本)进行堆积角的确定；表中的数据以“度”表示。
4.根据BET测定表面积，并且如S.Brunauer等人的文献“BET Surface Area byNitrogen Absorption”(Journal of American Chemical Society，60，9，1983)中所述进行程序(Durchführung)和评估，其中使用Micromeritics Instrument Corporation公司(USA)的仪器ASAP2420进行测定，更确切地说在氮气下进行测定。使用3.0000g的样品净重并且在50℃(10小时)加热进行确定。给出的值为三次测定的算术平均值。
5.通过压汞法使用CE INSTRUMENTS公司的仪器(PASCAL400)测定孔体积，对于直径为的孔使用0-70atm的压力范围，对于直径为的孔使用70-2000atm的压力范围，并且使用约100mg的样品净重。
6.通过如下任一种方法测定粒径
a)通过使用Malvern Instruments Ltd.公司(UK)的具有分散装置Scirocco2000的仪器Mastersizer2000使用干分散体进行激光衍射。在1bar、2bar和3bar的反压力下进行确定；根据Fraunhofer方法进行评估；评估模型：一般目的；折射率1.000；暗度：7-20％；测量时间(snaps或ms)7500；进料速度：100％。根据ISO13320-1并且根据仪器制造商的技术手册的信息进行测量程序；数据以体积％表示
或
b)通过使用Malvern Instruments Ltd.公司(UK)的具有湿式分散装置Hydro2000S的仪器Mastersizer2000使用湿分散体进行激光衍射。使用用1％乙基甲基酮(型号1.00974Merck KGaA，德国)改性的乙醇作为分散介质；折射率1.360；暗度：10-20％；测量时间(snaps或ms)7500；搅拌器转速2000UPM；不进行超声。在测量之前在测量室中伴随2000UPM的搅拌使样品预分散3分钟。根据ISO13320-1并且根据仪器制造商的技术手册的信息进行测量程序；数据以体积％表示；
或
c)通过Retsch公司(德国)的筛分塔Retsch AS200control进行干筛分。为了进行筛分，称量约200.00mg的物质重量；筛分时间：30分钟；强度：1mm；间隔：5秒。使用根据DINISO3310的具有金属丝网的分析筛；筛孔尺寸(以μm表示)：710、600、500、400、355、300、250、200、150、100、75、50、32。表中的每个筛分级分的量分布的数据以“样品净重的重量％”给出。
7.为了测定含量，将1g材料溶解在50ml水中并且用HCl(1mol/L)相对甲基橙迅速滴定。在颜色变化之后，加热溶液两分钟直至沸腾，冷却并且在需要时再次滴定直至颜色变化。1ml盐酸(1mol/L)对应于0.052995g碳酸钠。在干燥物质上计算含量。原则上的测定程序描述在专题文献中，例如G.Jander、K.F.Jahr、H.Knoll的“Maβanalyse-Theorie undPraxis der klassischen und der elektrochemischen Titrierverfahren”，Walter deGruyter出版社，1973ISBN3 11 005934 7。
8.进行干燥损失的测定，以这样的方式：精确称量2g物质并且在300℃下至少干燥2小时，即直至重量恒定。重量损失的数据以重量％表示。
9.REM-图像条件：仪器LEO1530(Carl Zeiss，Oberkochen，德国)
10.溅射涂布器FCD050(Balzers Union，列支敦士登)或EMITECH K575(EMTechnologies，Ashford(Kent)，英国)。用导电片固定样品并且在氩气气氛中用铂溅射。
11.TGA-条件：仪器：Auto TGA2950HR V5.4A，方法：20K/min，Res.3，Sens.5-＞500，74ml N2/min，Pt-坩埚；重量损失的数据以重量％表示；根据生产商的指导进行测量。
12.DVS-条件：Surface Measurement Systems Ltd.UK1996-2000，方法：0-98％，10％步幅，25℃，0.0005％min，半圈.sao；根据生产商的指导进行测量。
13.密度测定：通常通过音叉测量，例如使用Anton Paar GmbH公司(奥地利)的仪器；例外：在结晶器中通过例如Endress+Hauser Messtechnik GmbH+Co.KG公司(德国)的Coriolis质量流量计进行密度测定。根据仪器生产商的程序说明进行所有测量。
本说明书使得本领域技术人员能够全面地实施本发明。虽然没有其它论述，因此假设本领域技术人员可以在最宽的范围内利用上述说明。
当描述不清楚时，不言而喻应当参见所引用的出版物和专利文献。因此这些文献被视为是本说明书的公开的一部分。
为了便于理解和说明本发明，下文给出两个实施例，所述两个实施例落入本发明的保护范围内。实施例也用于说明可能的变体形式。然而由于所描述的发明原理的普遍适用性，实施例不用于缩小本申请的保护范围。
此外，对于本领域技术人员不言而喻的是，在给出的实施例和其它说明中，组合物中包含的组分的量始终合计100重量％或100摩尔％，以整个组合物计，即使当通过给出的百分比范围得出更高的值时也不能超过100重量％或100摩尔％。如果没有另外声明，百分比数据为重量％或摩尔％，除了以体积数据给出的比例之外。
在实施例和说明书以及权利要求书中给出的温度始终以℃表示。
实施例
实施例1
反应：
NaHCO3+NaOH→Na2CO3x H2O
化学试剂：
碳酸氢钠23.8kmol；2000kg水溶液
氢氧化钠25.9kmol，2300kg水溶液，浓度为45％
活性炭0.5kg
过氧化氢(30％)10l
去离子水3500l
产物产量：无水碳酸钠≈1250kg
(约理论值的47％)
为了进行，需要如下装置：
1个原料补给站
2个加料槽10000l
1个Scheibler过滤器
2个保险过滤器
2个高纯度滤液槽10000l
1个循环结晶器6300l
1个冷凝物槽
2个母液收集槽5000l
1个筛网离心机
1个输送螺杆
1个冲洗水收集槽500l
1个流体干燥箱
1个旋风分离器
1个过滤仓
1个混合干燥器2500l
2个装填输送装置
1个废气洗涤器
2个废水槽10000l
在产物制备开始之前，将设备零件以合适的方式彼此结合和连接，其中需要考虑有效的废气处理。由于碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠对水具有很小的危害(WGK1)，因此通过废气流中的颗粒测量监控废气处理设备、洗涤器和过滤器。废气流中允许的最大物质量为20.00mg/m3。
程序：
母液的一次制备(预备物料)：在物料容器中预置约3500l的冷却去离子水(去离子水)或冷凝物。打开搅拌器。然后依次加入1550l氢氧化钠(45％)，然后缓慢加入2000kg碳酸氢钠(由于剧烈的放热，持续时间约2小时)。将物料加热至约80℃约10分钟。此时加入约10-151的过氧化氢(30％)。
然后再冷却至65℃。溶液最后在约65℃下具有约1.28-1.31g/ml的密度。该调节需要进行检验！物料之后的放置时间必须为至少8小时。
之后的物料：预置由预备物料获得母液。伴随搅拌加入1050l的氢氧化钠(45％)。在1小时内缓慢加入1500kg碳酸氢钠并且用去离子水装填至8000l，并且加入12.5l过氧化氢(30％)并且加热至沸腾10分钟。将物料冷却至65℃。在该温度下溶液应当具有1.28-1.31g/ml的密度。物料的放置时间同样必须为至少8小时。
在静置时间之后，在加入活性炭之后用指定的过滤器设备(微细过滤器1.0μm过滤器)过滤溶液，从而获得澄清溶液。
为了结晶，装填结晶器并且打开搅拌器、循环泵和真空泵(注意最佳调节)。激活底部加热和中间加热回路并且打开换热器上的蒸气阀。
伴随填充水平调节将碳酸钠溶液引入循环结晶器并且连续结晶。在结晶的过程中，保持在1.62-1.78g/ml范围内的悬浮液密度和在70-90℃范围内的结晶温度。除去为此提供的槽中的冷凝物而不是去离子水。在结晶的过程中需要注意最佳的目标值调节。
搅拌器转速≈60U/min
槽压力≈67mbar
填充水平≈45％
密度1.70g/ml(温度：80℃最佳调节)
为了连续进行结晶，持续地再充填预先制备的碱液，所述碱液在65℃下具有约1.28-1.31g/ml的密度并且如最初使用的母液一样进行预处理。
对用于结晶的碱液的测试：
为了检验调节，在干净玻璃烧杯中预置20ml氯化钡溶液(10％)。然后向氯化钡溶液中加入2ml用于结晶的物料溶液。在加入5滴酚酞溶液之后，溶液变红。用0.1N盐酸缓慢滴定溶液直至变色。盐酸的消耗必须在6.0和7.0ml之间。
任选如下校正物料：
通过水冷却将物料溶液冷却至40℃的温度。
在消耗＞7.0ml的情况下，加入碳酸氢钠。
在消耗＜6.0ml的情况下，加入氢氧化钠。
通过混合器螺杆将所形成的结晶浆液泵送至筛网离心机(四通刮刀螺杆和0.25mm的筛网插件)并且用≈55l/h的去离子水清洗产物。
通过流体干燥箱(在60-70℃范围内的废气温度)将潮湿产物装填在混合干燥器中，从而用约1000kg的碳酸钠装填混合器。
在混合器干燥器中使用4bar的间接蒸气加热干燥产物10小时，其中将最终温度调节在115-125℃并将真空调节至40mbar。然后冷却至30℃。冷却持续约3小时。产物的干燥损失不允许高于0.2重量％。
使母液循环并且用≈1500kg碳酸氢钠和约1050l氢氧化钠(45％)装填，并且如在“之后的物料，，中所述进行剩余程序一样。可以实施具有0-100％的母液的物料。
实施例2
如实施例1中所述进行晶体的制备，然而此时在约55℃和1.72-1.75g/ml的密度下进行结晶，并且通过螺杆输送引入3区流动床干燥器(例如来自Vibra MaschinenfabrikSchultheis GnbH&Co.KG(德国)或Hosokawa Micron Group公司(日本))，并且干燥成无水碳酸钠。(再次流动床具有4550mm的长度和450mm的宽度，在第1区中的高度为130mm的堰部和出口侧的高度为200mm的堰部)。在第1区和第2区中在187℃下进行流动床中的干燥，在之后的冷却区中在24℃下进行流动床中的干燥。在第1区和第2区中所使用的气体量为890-910m3/h，产物的生产量为2000至6000l/d(升/天)。进入空气的温度和材料在装置中的停留时间必须这样选择，使得最终产物在离开流动床干燥器之后具有0.2重量％的最大干燥损失。
通过在流动床干燥器中干燥一水合物有可能连续制备无水碳酸钠，所述无水碳酸钠具有99.6-99.7％的碳酸钠含量。
根据本发明由实施例1和2制备的无水碳酸钠与市售可得的样本的性质对比：
对比例1：化学纯的无水粉末状碳酸钠，Ph.Eur.，NF，FCC，E500，#1034，Ch.：RBA0290700，Chemische Fabrik Lehrte Dr.Andreas Kossel GmbH，D-Lehrte/德国
对比例2：碳酸钠IPH，Ch.：DOC2040821，Ph.Eur.，Solvay ChemicalsInternational，Dombasle plant，F-Dombasle/法国
实施例1：在真空-接触-干燥器(圆锥-螺杆-干燥器)中干燥之后的根据本发明的产物
实施例2：在流化床-干燥器中干燥之后的根据本发明的产物
表1：
堆积密度、振实密度、堆积角
堆积密度(g/ml) 振实密度(g/ml) 堆积角(度)
对比例1 0.721 0.906 33.0
对比例2 0.656 0.838 36.7
实施例1 1.066 1.208 30.5
实施例2 1.122 1.276 31.0
表2：
含量、干燥损失、TGA(热重分析法)
含量(重量％) 干燥损失(重量％) TGA(重量％)
对比例1 98.3 1.4 1.037
对比例2 98.6 1.3 1.117
实施例1 99.8 0.12 0.065
实施例2 99.7 0.20 0.161
表3：
根据BET方法测定的表面积和孔体积，通过压汞法测定的总累积孔体积和孔直径
表4：
DVS-测量(动态蒸气吸附)
表5：
粒径分布(通过利用干分散体和湿分散体的激光衍射测定)：数据以μm计
续表5
表6：
粒径分布(通过塔式筛分确定)：
数据以重量％计
续表6
样品 355-400μm 400-500μm 500-600μm 600-710μm ＞710μm
对比例1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.0
对比例2 0.1 0.1 0.1 0.1 0.0
实施例1 9.6 15.2 4.7 0.7 0.2
实施例2 10.7 20.6 11.4 4.5 1.5
在相应的REM-图像(参见REM图像(2500x)图1-4)中也显示，根据本发明制备的碳酸钠(实施例1和2)具有比市售获得的产物(对比例1和2)显著更紧密(低孔隙率)的表面结构。根据实施例1和2(图3和4)制备的材料具有极为紧密的表面，而在对比材料1和2(图1和2)的表面中可见明显的多孔结构。
附图列表
图1：化学纯的无水粉末状碳酸钠的REM图像(2500x)，Ph.Eur.，NF，FCC，E500，#1034，Ch.：RBA0290700，Chemische Fabrik Lehrte Dr.Andreas Kossel GmbH，D-Lehrte/德国。
图2：碳酸钠IPH的REM图像(2500x)，Ch.：DOC2040821，Ph.Eur.，Solvay ChemicalsInternational，Dombasle plant，F-Dombasle/法国。
图3：根据实施例1制备的根据本发明的无水碳酸钠的REM图像(2500x)。
图4：根据实施例2制备的根据本发明的无水碳酸钠的REM图像(2500x)。

Claims (34)

1.无水碳酸钠，其特征在于，所述无水碳酸钠为无水、低孔隙率、高纯度的产物，其中无水碳酸钠：
a)由具有低孔隙率的平滑表面结构的颗粒组成，
b)具有小于1m2/g的BET-表面积，和
c)在其被制备之后具有不大于0.2重量％的干燥损失；
并且所述无水碳酸钠具有在1.050至1.140g/ml范围内的堆积密度。
2.根据权利要求1所述的无水碳酸钠，其特征在于，所述无水碳酸钠
b)具有小于0.5m2/g的BET-表面积。
3.根据权利要求1所述的无水碳酸钠，其特征在于，所述无水碳酸钠
b)具有小于0.2m2/g的BET-表面积。
4.根据权利要求1所述的无水碳酸钠，其特征在于，所述无水碳酸钠
c)在其被制备之后具有小于0.15重量％的干燥损失。
5.根据权利要求1所述的无水碳酸钠，其特征在于，所述无水碳酸钠具有在60％相对湿度下<5重量％；在70％相对湿度下<10重量％；在80％相对湿度下<15重量％和在90％相对湿度下<50％的水蒸气吸收能力。
6.根据权利要求1所述的无水碳酸钠，其特征在于，所述无水碳酸钠具有不小于99.5重量％的碳酸钠含量，通过酸式滴定法确定。
7.根据权利要求1所述的无水碳酸钠，其特征在于，所述无水碳酸钠具有在1.18至1.30g/ml范围内的振实密度，和在30.0°至31.5°范围内的堆积角。
8.制备根据权利要求1–7任一项所述的无水碳酸钠的方法，其特征在于，
a)制备水溶液，其中以这样的量溶解碳酸氢钠和氢氧化钠，使得所述溶液在65℃下具有在1.2至1.4g/ml范围内的密度，并且其中以1:1至1:1.3的摩尔比例包含碳酸氢钠NaHCO3和氢氧化钠NaOH，然后
b)使所述溶液依次与催化量的过氧化氢和活性炭混合，并且在充分混合之后过滤，
和
c)将所获得的澄清溶液引入结晶装置，其中通过在升高的温度下真空蒸发除去液体，将悬浮液的密度调节在1.54–1.86g/ml范围内，并在该密度下进行结晶，
e)通过过滤、离心，或通过离心分离作用分离所形成的晶体，
和
f)装填在干燥器中并且通过在升高的温度下持续混合从而干燥，直至所获得的产物具有不大于0.2重量％的干燥损失。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，
在a)中，制备水溶液，其中以这样的量溶解碳酸氢钠和氢氧化钠，使得所述溶液在65℃下具有在1.25至1.34g/ml范围内的密度。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，
在a)中，制备水溶液，其中以这样的量溶解碳酸氢钠和氢氧化钠，使得所述溶液在65℃下具有在1.28至1.31g/ml范围内的密度。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，
在c)中，将所获得的澄清溶液引入结晶装置，其中通过在升高的温度下真空蒸发除去液体，将悬浮液的密度调节在1.58–1.82g/ml范围内，并在该密度下进行结晶。
12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，
在c)中，将所获得的澄清溶液引入结晶装置，其中通过在升高的温度下真空蒸发除去液体，将悬浮液的密度调节在1.62–1.78g/ml范围内，并在该密度下进行结晶。
13.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述结晶在循环结晶器中进行。
14.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述结晶间歇或连续地进行。
15.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，将结晶过程中的温度调节在50至95℃的范围内，而悬浮液的密度在1.54–1.86的范围内。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，将结晶过程中的温度调节在55至90℃的范围内。
17.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，悬浮液的密度在1.62至1.78g/ml的范围内。
18.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤a)中制备的溶液以700:1至900:1的比例与30％的过氧化氢混合，以溶液总重量计，并且以20000:1至10000:1的比例与活性炭混合，以溶液总重量计。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，步骤a)中制备的溶液以760:1至800:1的比例与30％的过氧化氢混合，以溶液总重量计。
20.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，步骤a)中制备的溶液以780:1的比例与30％的过氧化氢混合，以溶液总重量计。
21.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，步骤a)中制备的溶液以16500:1至14000:1的比例与活性炭混合，以溶液总重量计。
22.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，步骤a)中制备的溶液以15600:1至14000:1的比例与活性炭混合，以溶液总重量计。
23.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，结晶在70至90℃范围内的温度和1.62–1.78g/ml范围内的悬浮液密度下进行。
24.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，结晶在50至60℃范围内，和1.72至1.75g/ml范围内的悬浮液密度下进行。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，结晶在55℃的温度进行。
26.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，通过混合器螺杆将结晶产物引入筛网离心机，用水清洗并且通过流体干燥箱装填入混合器干燥器中，并且通过在115至125℃的温度持续混合从而干燥，直至所获得的产物具有小于0.2重量％的干燥损失，
或
在离心分离作用之后通过螺杆输送引入流动床干燥器并且在175至200℃范围内的温度以足够的停留时间进行干燥，使得所获得的产物具有不大于0.2重量％的干燥损失。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，
在离心分离作用之后通过螺杆输送引入流动床干燥器并且在180至195℃范围内的温度以足够的停留时间进行干燥，使得所获得的产物具有不大于0.2重量％的干燥损失。
28.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，在离心分离作用之后通过螺杆输送引入流动床干燥器并且在187℃的温度以足够的停留时间进行干燥，使得所获得的产物具有不大于0.2重量％的干燥损失。
29.根据权利要求1至7任一项所述的无水碳酸钠任选在预先通过筛分或研磨进行粒度分级之后以固体药物制剂的形式在盖伦氏制剂中的用途。
30.根据权利要求29所述的用途，所述固体药物制剂为片剂、胶囊、粉剂或颗粒剂。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述胶囊包括用于口服的胶囊。
32.根据权利要求1至7任一项所述的无水碳酸钠在包含维生素和/或矿物质和/或微量元素和/或水解敏感的有效成分的泡腾制剂中的用途。
33.根据权利要求1至7任一项所述的无水碳酸钠在包含酸性作用的有效成分和水解敏感的有效成分的片剂、颗粒剂或泡腾制剂中的用途。
34.根据权利要求1至7任一项所述的无水碳酸钠在包含酸性作用的有效成分的片剂、颗粒剂或泡腾制剂中的用途。
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