JP2013227205A - 低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】良好な溶出性を維持しつつ、単位体積当たりの吸油量がより高いケイ酸カルシウム粉末を提供する。
【解決手段】粉末状のケイ酸カルシウムであって、（１）嵩比容積が８ｍＬ／ｇ未満であり、（２）吸油量が３ｍＬ／ｇ以上であり、かつ、単位体積当たりの吸油量が０．５５ｍＬ／ｍＬ以上であり、（３）ジャイロライトの結晶化度が１０〜２５％である、ことを特徴とする低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウムに係る。
【選択図】なし
【解決手段】粉末状のケイ酸カルシウムであって、（１）嵩比容積が８ｍＬ／ｇ未満であり、（２）吸油量が３ｍＬ／ｇ以上であり、かつ、単位体積当たりの吸油量が０．５５ｍＬ／ｍＬ以上であり、（３）ジャイロライトの結晶化度が１０〜２５％である、ことを特徴とする低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウムに係る。
【選択図】なし
Description
本発明は、低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム及びその製造方法に関する。
ケイ酸カルシウムは古くから知られている化合物であって天然品又は合成品がある。また、ケイ酸カルシウムの結晶形としても、ジャイロライト型、ゾノトライト型、トバモライト型、無定形等のものがそれぞれ知られている。ケイ酸カルシウムは、例えば建材（保温材、耐火材、断熱材等）のほか、医薬品添加物、食品添加物、充填剤、増粘剤、艶消剤、担体等のさまざまな用途に利用されている。ケイ酸カルシウムの中でも、吸油量の高いケイ酸カルシウムは、医薬品添加物、例えば賦形剤、担体、崩壊剤等として製薬分野を中心に多用されている。
このような高い吸油量を有するケイ酸カルシウムとしては、例えば約１：１以上約２．５：１以下のアスペクト比（平均長軸直径／平均短軸直径）を有し、約２０ｍｌ／１００ｇ以上約２２０ｍｌ／１００ｇ以下の吸油量を有するメタケイ酸カルシウムが医薬品添加物として用いることが提案されている（特許文献１）。
また例えば、一般式２ＣａＯ・３ＳｉＯ２・ｎＳｉＯ２・ｍＨ２Ｏ（但し、ｎ、ｍは正の数で、ｎは０．１〜１０）で示され、花弁状の形状を構成してなるケイ酸カルシウムが吸油量２．０ｃｃ／ｇ以上であり、吸着担体、濾過助剤等として使用することが提案されている（特許文献２）。
しかしながら、これら従来の粉末状ケイ酸カルシウムでは、吸油量は比較的高い値を示すものの、嵩高いために単位体積当たりの吸油量は決して高いものとは言えない。特に、医薬品の小型化・コンパクト化の要請が高まる近年においては、これら従来のケイ酸カルシウムでは上記要請に応え切れなくなっているのが現状である。
他方、医薬品の担体等として用いる場合は、単に吸油量が高い（薬剤の吸収性が良い）だけでは足りず、医薬品を体内に投与した後に特定の部位において主剤（医薬有効成分）が溶出（放出）する際に、ケイ酸カルシウムがその溶出を阻害しない、あるいは促進する性能も要求される。
従って、本発明の主な目的は、良好な主剤の溶出性を維持しつつ、単位体積当たりの吸油量がより高いケイ酸カルシウム粉末を提供することにある。
本発明者は、従来技術の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、これまでのケイ酸カルシウムとは異なる特定の構造を有するケイ酸カルシウムをつくりだすことにより上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム及びその製造方法に係る。
１． 粉末状のケイ酸カルシウムであって、
（１）嵩比容積が８ｍＬ／ｇ未満であり、
（２）吸油量が３ｍＬ／ｇ以上であり、かつ、単位体積当たりの吸油量が０．５５ｍＬ／ｍＬ以上であり、
（３）ジャイロライトの結晶化度が１０〜２５％である、
ことを特徴とする低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。
２． Ｘ線回折分析におけるアモルファスの積分強度Ａとジャイロライト結晶の積分強度Ｂとの比率［Ｂ／Ａ］が０．１５〜０．４５である、前記項１に記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。
３． 水銀圧入法による細孔径分布において、極大細孔直径が０．０５〜０．１８μｍである、前記項１に記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。
４． 平均粒径が１〜１００μｍである、前記項１に記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。
５． ＢＥＴ比表面積が６０〜１５０ｍ２／ｇである、前記項１に記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。
６． 花弁状の形状を構成してなる、前記項１に記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。
７． 医薬品添加物として用いる、前記項１に記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。
８． 前記項１〜７のいずれかに記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウムを製造する方法であって、
一般式２ＣａＯ・３ＳｉＯ２・ｎＳｉＯ２・ｍＨ２Ｏ（但し、ｎ及びｍは正の数であり、０．１≦ｎ≦１０、０≦ｍ≦３を満たす。）で示され、ジャイロライトの結晶化度が３０％以上である花弁状の形状を構成してなるケイ酸カルシウムを７４１〜７７４℃で焼成する工程を含む、低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウムの製造方法。
９． 前記項１〜７のいずれかに記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウムを製造する方法であって、
（１）水性溶媒中でケイ酸質原料及びカルシウム質原料を反応させることにより反応生成物を含む水性スラリーを調製する工程、
（２）前記反応生成物を含む水性スラリーを水熱合成反応させることにより、一般式２ＣａＯ・３ＳｉＯ２・ｎＳｉＯ２・ｍＨ２Ｏ（但し、ｎ及びｍは正の数であり、０．１≦ｎ≦１０、０≦ｍ≦３を満たす。）で示され、ジャイロライトの結晶化度が３０％以上である花弁状の形状を構成してなるケイ酸カルシウムを得る工程、
（３）前記ケイ酸カルシウムを７４１〜７７４℃で焼成する工程
を含む、低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウムの製造方法。
１． 粉末状のケイ酸カルシウムであって、
（１）嵩比容積が８ｍＬ／ｇ未満であり、
（２）吸油量が３ｍＬ／ｇ以上であり、かつ、単位体積当たりの吸油量が０．５５ｍＬ／ｍＬ以上であり、
（３）ジャイロライトの結晶化度が１０〜２５％である、
ことを特徴とする低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。
２． Ｘ線回折分析におけるアモルファスの積分強度Ａとジャイロライト結晶の積分強度Ｂとの比率［Ｂ／Ａ］が０．１５〜０．４５である、前記項１に記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。
３． 水銀圧入法による細孔径分布において、極大細孔直径が０．０５〜０．１８μｍである、前記項１に記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。
４． 平均粒径が１〜１００μｍである、前記項１に記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。
５． ＢＥＴ比表面積が６０〜１５０ｍ２／ｇである、前記項１に記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。
６． 花弁状の形状を構成してなる、前記項１に記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。
７． 医薬品添加物として用いる、前記項１に記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。
８． 前記項１〜７のいずれかに記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウムを製造する方法であって、
一般式２ＣａＯ・３ＳｉＯ２・ｎＳｉＯ２・ｍＨ２Ｏ（但し、ｎ及びｍは正の数であり、０．１≦ｎ≦１０、０≦ｍ≦３を満たす。）で示され、ジャイロライトの結晶化度が３０％以上である花弁状の形状を構成してなるケイ酸カルシウムを７４１〜７７４℃で焼成する工程を含む、低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウムの製造方法。
９． 前記項１〜７のいずれかに記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウムを製造する方法であって、
（１）水性溶媒中でケイ酸質原料及びカルシウム質原料を反応させることにより反応生成物を含む水性スラリーを調製する工程、
（２）前記反応生成物を含む水性スラリーを水熱合成反応させることにより、一般式２ＣａＯ・３ＳｉＯ２・ｎＳｉＯ２・ｍＨ２Ｏ（但し、ｎ及びｍは正の数であり、０．１≦ｎ≦１０、０≦ｍ≦３を満たす。）で示され、ジャイロライトの結晶化度が３０％以上である花弁状の形状を構成してなるケイ酸カルシウムを得る工程、
（３）前記ケイ酸カルシウムを７４１〜７７４℃で焼成する工程
を含む、低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウムの製造方法。
本発明のケイ酸カルシウムは、低結晶性のジャイロライト型構造を有するがゆえに、良好な吸油量を維持したまま嵩比容積の低減化を図ることができる結果、通常の高結晶性（ジャイロライトの結晶化度が３０％以上のものをいう。以下同じ。）のジャイロライト型ケイ酸カルシウムに比して単位体積当たりの吸油量が高い値を得ることができる。
また、本発明のケイ酸カルシウムを医薬品の賦形剤、担体等として用いる場合において、主剤の溶出を大きく阻害することもなく、実用的な溶出率を達成することができる。このため、本発明のケイ酸カルシウムは、例えば医薬品添加物として用いる場合は製剤の小型化・コンパクト化を期待することができる。
このような特徴を有する本発明のケイ酸カルシウムは、例えば医薬品、化粧品、食品、農薬、肥料、触媒、化成品等のさまざまな分野において好適に用いることができる。
１．低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム
本発明の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム（本発明ケイ酸カルシウム）は、粉末状のケイ酸カルシウムであって、
（１）嵩比容積が８ｍＬ／ｇ未満であり、
（２）吸油量が３ｍＬ／ｇ以上であり、かつ、単位体積当たりの吸油量が０．５５ｍＬ／ｍＬ以上であり、
（３）ジャイロライトの結晶化度が１０〜２５％である、
ことを特徴とする。
本発明の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム（本発明ケイ酸カルシウム）は、粉末状のケイ酸カルシウムであって、
（１）嵩比容積が８ｍＬ／ｇ未満であり、
（２）吸油量が３ｍＬ／ｇ以上であり、かつ、単位体積当たりの吸油量が０．５５ｍＬ／ｍＬ以上であり、
（３）ジャイロライトの結晶化度が１０〜２５％である、
ことを特徴とする。
本発明ケイ酸カルシウムは、組成的には一般式２ＣａＯ・３ＳｉＯ２・ｎＳｉＯ２・ｍＨ２Ｏ（但し、ｎ及びｍは正の数であり、０．１≦ｎ≦１０、０≦ｍ≦３（好ましくは０≦ｍ≦２）を満たす。）で示されるものである。
本発明ケイ酸カルシウムの結晶形（結晶構造）は、低結晶性ジャイロライト型である。これは、単なるジャイロライト型ケイ酸カルシウムと非晶質ケイ酸カルシウムの混合物ではなく、ケイ酸カルシウム構造中にジャイロライト型結晶部と非晶質部を一体的に含むものである。例えば、後記に示すように、結晶化度が３０％以上のジャイロライト型ケイ酸カルシウム結晶を有し、花弁状の形状を構成してなるケイ酸カルシウムを７４１〜７７４℃の温度範囲で焼成することによって形成される構造を有するものである。従って、本発明ケイ酸カルシウムの性状として、その出発原料と同じく花弁状の形状を実質的に維持してなるものである。
本発明ケイ酸カルシウムのジャイロライトの結晶化度は１０〜２５％であり、好ましくは１４〜２４％である。このようなジャイロライトの結晶化度の低いものとすることで吸油量を維持したままでより低い嵩比容積を得ることができる結果、単位体積当たりの吸油量を高めることが可能となる。
上記吸油量に関し、本発明ケイ酸カルシウムの吸油量は３ｍＬ／ｇ以上であり、好ましくは４ｍＬ／ｇ以上である。従って、例えば４〜６ｍＬ／ｇ程度、あるいは４〜５ｍＬ／ｇの範囲内に設定することもできる。また、本発明ケイ酸カルシウムにおける単位体積当たりの吸油量が０．５５ｍＬ／ｍＬ以上であり、好ましくは０．６０ｍＬ／ｍＬ以上である。すなわち、本発明ケイ酸カルシウムは、単位重量当たりの吸油量はもとより、単位体積当たりの吸油量も高い値を発揮することができる。これによって、本発明ケイ酸カルシウムを医薬品添加物として用いる場合には、より確実に医薬品の小型化・コンパクト化を図ることができる。
本発明ケイ酸カルシウムは、粉末状として提供されるが、その嵩比容積は８ｍＬ／ｇ未満であり、好ましくは７．８ｍＬ／ｇ以下、より好ましくは７．５ｍＬ／ｇ以下である。従って、例えば嵩比容積を７．０〜７．８ｍＬ／ｇ、また例えば７．２〜７．６ｍＬ／ｇの範囲内に設定することもできる。このように嵩比容積を従来のケイ酸カルシウムよりも低い値を実現することによって、単位体積当たりの吸油量を高めることが可能となる。
また、本発明ケイ酸カルシウムの平均粒径は、例えば本発明ケイ酸カルシウムの用途、使用方法等に応じて適宜設定することができるが、通常は１〜１００μｍ程度とし、特に１０〜４０μｍとすることが望ましい。
本発明ケイ酸カルシウムは、基本的には多孔質構造を有し、所定の細孔特性を有するものである。窒素吸着等温線より求められる比表面積（ＢＥＴ）及び細孔容積については、次に示すとおりである。すなわち、前記比表面積は、通常６０〜１５０ｍ２／ｇ程度であり、特に７０〜１４０ｍ２／ｇとすれば良い。また、前記細孔容積は、通常０．４０〜０．８５ｃｃ／ｇとし、好ましくは０．５〜０．８５ｃｃ／ｇである。さらに、水銀圧入法により求められる平均細孔直径及び極大細孔直径は、次に示すとおりである。すなわち、前記平均細孔直径は、通常０．０５〜０．１０μｍとし、好ましくは０．０６〜０．０８μｍである。前記極大細孔直径は、通常０．０５〜０．１８μｍの範囲にあり、好ましくは０．０７〜０．１５μｍである。特に、前記の極大細孔直径は、本発明ケイ酸カルシウムに特異的な値である。かかる極大細孔直径を有することにより、単位体積当たりの吸油量をよりいっそう高めることができる。
本発明ケイ酸カルシウムは、公知又は市販のケイ酸カルシウムの用途と同様の用途に用いることができるが、その特性からみて特に医薬添加物、食品添加物等として有効である。とりわけ、医薬品の賦形剤、崩壊剤又は担体として好適である。例えば、本発明ケイ酸カルシウム及び医薬有効成分を含む製剤として利用することができる。
２．低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウムの製造方法
本発明の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウムの製造方法は、
（１）水性溶媒中でケイ酸質原料及びカルシウム質原料を反応させることにより水性スラリーを調製する工程（スラリー調製工程）、
（２）前記水性スラリーを水熱合成反応させることにより、一般式２ＣａＯ・３ＳｉＯ２・ｎＳｉＯ２・ｍＨ２Ｏ（但し、ｎ及びｍは正の数であり、０．１≦ｎ≦１０、０≦ｍ≦３（好ましくは２≦ｍ≦３）を満たす。）で示され、ジャイロライトの結晶化度が３０％以上である花弁状の形状を構成してなるケイ酸カルシウムを得る工程（水熱処理工程）、
（３）前記ケイ酸カルシウムを７４１〜７７４℃で焼成する工程（焼成工程）
を含むことを特徴とする。
本発明の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウムの製造方法は、
（１）水性溶媒中でケイ酸質原料及びカルシウム質原料を反応させることにより水性スラリーを調製する工程（スラリー調製工程）、
（２）前記水性スラリーを水熱合成反応させることにより、一般式２ＣａＯ・３ＳｉＯ２・ｎＳｉＯ２・ｍＨ２Ｏ（但し、ｎ及びｍは正の数であり、０．１≦ｎ≦１０、０≦ｍ≦３（好ましくは２≦ｍ≦３）を満たす。）で示され、ジャイロライトの結晶化度が３０％以上である花弁状の形状を構成してなるケイ酸カルシウムを得る工程（水熱処理工程）、
（３）前記ケイ酸カルシウムを７４１〜７７４℃で焼成する工程（焼成工程）
を含むことを特徴とする。
スラリー調製工程
スラリー調製工程では、水性溶媒中でケイ酸質原料及びカルシウム質原料を反応させることにより水性スラリーを調製する。
スラリー調製工程では、水性溶媒中でケイ酸質原料及びカルシウム質原料を反応させることにより水性スラリーを調製する。
ケイ酸質原料としては、純度を問わず、公知のケイ酸カルシウムの製造で使用されているものと同様のものを使用することができる。例えば、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム、二酸化ケイ素、シリカゾル等を挙げることができる。特に、水溶性のケイ酸質原料を好適に使用することができる。カルシウム質原料も、公知のケイ酸カルシウムの製造で使用されているものと同様のものを使用することができる。例えば、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、生石灰、消石灰、石膏等を挙げることができる。特に、石膏を好適に使用することができる。石膏は、水和物であっても良いし、無水物でも良いが、例えば二水石膏（ＣａＳＯ４・２Ｈ２Ｏ）等の水和物を好適に用いることができる。
ケイ酸質原料とカルシウム質原料との配合比は、所定のケイ酸カルシウムが生成するように設定する。すなわち、理論的にＳｉＯ２／ＣａＯモル比が１．５５〜６．５の範囲とすれば良い。ただし、反応収率は、原料の種類、反応温度、反応時間、水比等によって多少異なるので、予め生成物中のＳｉＯ２／ＣａＯモル比と原料仕込みにおけるＳｉＯ２／ＣａＯモル比との関係を確認して用いるのが好ましい。一般には、前記一般式で示されるケイ酸カルシウム中のＳｉＯ２／ＣａＯモル比が大きくなると、生成条件によっては花弁状集合体の花弁間に無定形二酸化ケイ素が球状にまぶされた形状になる場合があるので、種々の条件に応じて予め好適なＳｉＯ２／ＣａＯモル比を定めておくことが好ましい。
水性溶媒としては、水のほか、アルコール類等の水溶性有機溶媒を使用することができる。これらは１種又は２種以上の混合物として使用することができる。本発明では、特に水を用いることが好ましい。
スラリー調製工程では、水性溶媒中でケイ酸質原料及びカルシウム質原料を反応させる。これにより反応生成物を含む水性スラリーを得ることができる。反応温度は特に限定的ではないが、通常は５０℃以下、特に１０〜３５℃程度とすれば良い。また、反応雰囲気としては大気中（大気圧下）とすれば良い。
得られた水性スラリーは、そのままで又は固形分濃度を調節した上で水熱処理工程に供しても良い。あるいは、いったん固液分離して固形分（反応生成物）を回収した後、さらには必要に応じて水洗等を実施した後に反応生成物に水性溶媒を新たに加えて水性スラリーを調製し、これを水熱処理工程に供しても良い。
水熱処理工程
水熱処理工程では、前記反応生成物を含む水性スラリーを水熱合成反応させることにより、一般式２ＣａＯ・３ＳｉＯ２・ｎＳｉＯ２・ｍＨ２Ｏ（但し、ｎ及びｍは正の数であり、０．１≦ｎ≦１０、０≦ｍ≦３（好ましくは２≦ｍ≦３）を満たす。）で示され、ジャイロライトの結晶化度が３０％以上である花弁状の形状を構成してなるケイ酸カルシウムを得る。
水熱処理工程では、前記反応生成物を含む水性スラリーを水熱合成反応させることにより、一般式２ＣａＯ・３ＳｉＯ２・ｎＳｉＯ２・ｍＨ２Ｏ（但し、ｎ及びｍは正の数であり、０．１≦ｎ≦１０、０≦ｍ≦３（好ましくは２≦ｍ≦３）を満たす。）で示され、ジャイロライトの結晶化度が３０％以上である花弁状の形状を構成してなるケイ酸カルシウムを得る。
水熱処理工程に供する水性スラリーの固形分含有量は適宜設定することができるが、本発明における花弁状ケイ酸カルシウムの生成には前記処理温度下における反応系の溶媒比、すなわち得られるケイ酸カルシウムに対する溶媒の量（一般に前記溶媒は水性媒体を用いるので、以下単に水比を代表例として説明する。）が５〜１００重量倍とすることが好ましく、特に１５〜７０重量倍の範囲とすることがより好ましい。水比が小さすぎる場合は、ケイ酸カルシウムが十分に花弁状に成長しないことがある。水比が多すぎる場合は、得られるケイ酸カルシウムがジャイロライト型のみとなり、所望の花弁状ケイ酸カルシウムが得られることがある。
花弁状の構成をもつケイ酸カルシウムを生成させるためには、水熱合成反応の温度は１５０〜２５０℃の範囲が好適である。上記温度が低すぎる場合は、花弁状ケイ酸カルシウムの生成に時間を要することになる。上記温度が高すぎる場合は、花弁状ケイ酸カルシウムの生成が不十分になることがある。また、反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常は１〜５０時間の範囲内とすれば良い。
本発明の反応は、前記のような原料の添加混合を同一の反応装置を用いて連続的に実施しても良いし、あるいは予め原料成分を常圧下室温〜沸点の温度範囲で予備反応を実施した後に昇温して製造することもできる。
また、水熱合成反応は、上記のように、水性スラリーを１５０℃以上の高温で処理することから、通常は密閉反応系中において加圧下で実施される。このため、一般的には公知又は市販の耐圧反応器（例えばオートクレーブ）を用いて水熱処理工程を実施することができる。
生成した花弁状ケイ酸カルシウムは、例えば遠心分離、ろ過等の公知の固液分離方法を実施することにより回収する。この場合、回収された花弁状ケイ酸カルシウムは、必要に応じて乾燥、水洗、粉砕、分級等を適宜実施することができる。なお、乾燥する場合は、自然乾燥又は加熱乾燥のいずれでも良いが、加熱乾燥する場合は通常６０〜１２０℃程度の温度範囲に設定すれば良い。
焼成工程
焼成工程では、前記ケイ酸カルシウムを７４１〜７７４℃、好ましくは７４５〜７６５℃で焼成する。焼成温度が７４１℃未満である場合は、嵩比容積を十分に下げることができない。他方、焼成温度が７７４℃を超える場合は、吸油量（ｍＬ／ｇ）が著しく低下する。すなわち、本発明ケイ酸カルシウムを得るためには上記の温度範囲内での焼成が必要不可欠である。
焼成工程では、前記ケイ酸カルシウムを７４１〜７７４℃、好ましくは７４５〜７６５℃で焼成する。焼成温度が７４１℃未満である場合は、嵩比容積を十分に下げることができない。他方、焼成温度が７７４℃を超える場合は、吸油量（ｍＬ／ｇ）が著しく低下する。すなわち、本発明ケイ酸カルシウムを得るためには上記の温度範囲内での焼成が必要不可欠である。
一般に、結晶性材料の粉末を焼成した場合には、その細孔の一部が収縮する等の現象によって吸油量が低下する傾向にあるが、上記所定のケイ酸カルシウム結晶を所定の限られた温度範囲内で焼成した場合に限り、高い吸油量を維持したまま、嵩を下げることが可能となる。その結果、単位体積当たりの吸油量を高めることに成功したのが本発明である。すなわち、上記の焼成温度が本発明の大きな特徴の一つである。かかる焼成温度による焼成によって前記のような特徴が発現する理由は定かではないが、おそらく、上記温度範囲内での焼成により、いくつかの細孔が収縮していく中で吸油量の維持に寄与する特定の細孔が発現することによって、焼成前の吸油量を実質的に維持したまま嵩が下がり、単位体積当たりの吸油量の向上が図られたと考えられる。
焼成時間は、前記ケイ酸カルシウムの性状、焼成温度等に応じて適宜設定すれば良いが、通常は０．５〜５時間程度とすれば良い。
焼成雰囲気は、特に限定されず、大気中、酸化性雰囲気中、不活性ガス雰囲気中等のいずれも採用することができるが、通常は大気中とすれば良い。
ここでケイ酸カルシウムとして、市販の花弁状の構成を有し、結晶化度３０％以上のジャイロライト型ケイ酸カルシウムを用いることもできる。すなわち、高結晶性の花弁状ジャイロライト型ケイ酸カルシウムは市販品として入手可能であるため、それを焼成工程に供すれば本発明ケイ酸カルシウムが得られる。その結果、前記のスラリー調製工程及び水熱処理工程を省略することができる。
以下に実施例及び比較例を示し、本発明の特徴をより具体的に説明する。ただし、本発明の範囲は、実施例に限定されない。
実施例１
２水石膏０．５ｋｇと水６．７９ｋｇを反応槽に入れて十分に攪拌してスラリーを調製した。次いで、前記スラリーを攪拌しながら、大気圧下１０〜１５℃で３号ケイ酸ナトリウム１．３０３ｋｇを反応させた（スラリー調製工程）。このときの仕込みSｉＯ２／ＣａＯモル比は２．５であった。次に、反応生成物をろ過した後、水を用いて反応生成物を洗浄した（洗浄工程）。得られたケーキ状物に水を加え、固形分５重量％のスラリーを調製した。このスラリーをオートクレーブに入れ、密閉状態下で２００℃で４時間水熱処理を実施した（水熱処理工程）。水熱処理が終了した後、ろ過し、得られた固形分を１０５℃で２４時間乾燥した（乾燥工程）。このようにして花弁状ケイ酸カルシウム粉末（結晶化度３７．２％）を得た。得られた粉末状の花弁状ケイ酸カルシウムを大気中にて常温から３時間で７５０℃に昇温し、７５０℃で３時間保持することにより焼成した（焼成工程）。その後、自然冷却することにより、実施例１の試料を得た。
２水石膏０．５ｋｇと水６．７９ｋｇを反応槽に入れて十分に攪拌してスラリーを調製した。次いで、前記スラリーを攪拌しながら、大気圧下１０〜１５℃で３号ケイ酸ナトリウム１．３０３ｋｇを反応させた（スラリー調製工程）。このときの仕込みSｉＯ２／ＣａＯモル比は２．５であった。次に、反応生成物をろ過した後、水を用いて反応生成物を洗浄した（洗浄工程）。得られたケーキ状物に水を加え、固形分５重量％のスラリーを調製した。このスラリーをオートクレーブに入れ、密閉状態下で２００℃で４時間水熱処理を実施した（水熱処理工程）。水熱処理が終了した後、ろ過し、得られた固形分を１０５℃で２４時間乾燥した（乾燥工程）。このようにして花弁状ケイ酸カルシウム粉末（結晶化度３７．２％）を得た。得られた粉末状の花弁状ケイ酸カルシウムを大気中にて常温から３時間で７５０℃に昇温し、７５０℃で３時間保持することにより焼成した（焼成工程）。その後、自然冷却することにより、実施例１の試料を得た。
実施例２
実施例１で調製された焼成前の花弁状ケイ酸カルシウム粉末を大気中にて常温から３時間で７６０℃に昇温し、７６０℃で３時間保持することにより焼成した後に自然冷却し、実施例２の試料を得た。
実施例１で調製された焼成前の花弁状ケイ酸カルシウム粉末を大気中にて常温から３時間で７６０℃に昇温し、７６０℃で３時間保持することにより焼成した後に自然冷却し、実施例２の試料を得た。
比較例１
富田製薬社製フローライトＲ（Ｌｏｔ Ｎｏ：Ｓ１００１Ｅ）を試料として用いた。
富田製薬社製フローライトＲ（Ｌｏｔ Ｎｏ：Ｓ１００１Ｅ）を試料として用いた。
比較例２
実施例１で調製された焼成前の花弁状ケイ酸カルシウム粉末を大気中にて常温から３時間で７４０℃に昇温し、７４０℃で３時間保持することにより焼成した後に自然冷却し、比較例２の試料を得た。
実施例１で調製された焼成前の花弁状ケイ酸カルシウム粉末を大気中にて常温から３時間で７４０℃に昇温し、７４０℃で３時間保持することにより焼成した後に自然冷却し、比較例２の試料を得た。
比較例３
実施例１で調製された焼成前の花弁状ケイ酸カルシウム粉末を大気中にて常温から３時間で７７５℃に昇温し、７７５℃で３時間保持することにより焼成した後に自然冷却し、比較例３の試料を得た。
実施例１で調製された焼成前の花弁状ケイ酸カルシウム粉末を大気中にて常温から３時間で７７５℃に昇温し、７７５℃で３時間保持することにより焼成した後に自然冷却し、比較例３の試料を得た。
比較例４
富田製薬社製フローライトＲ（比較例１）と、実施例１におけるケーキ状物を１０５℃で乾燥することにより得られた非晶質のケイ酸カルシウムとを混合し、ジャイロライト比率を０．２７とした粉末状ケイ酸カルシウムを試料として用いた。
富田製薬社製フローライトＲ（比較例１）と、実施例１におけるケーキ状物を１０５℃で乾燥することにより得られた非晶質のケイ酸カルシウムとを混合し、ジャイロライト比率を０．２７とした粉末状ケイ酸カルシウムを試料として用いた。
比較例５
Ｈｕｂｅｒ社製ＲｘＣＩＰＩＥＮＴＳ（商標登録） ＦＭ１０００（Ｌｏｔ Ｎｏ：２０２１２１００３）を試料として用いた。
Ｈｕｂｅｒ社製ＲｘＣＩＰＩＥＮＴＳ（商標登録） ＦＭ１０００（Ｌｏｔ Ｎｏ：２０２１２１００３）を試料として用いた。
比較例６
Ｈｕｂｅｒ社製Ｈｕｂｅｒｓｏｒｂ（商標登録） ６００（Ｌｏｔ Ｎｏ：ＬＯＴ１０２０９８）を試料として用いた。
Ｈｕｂｅｒ社製Ｈｕｂｅｒｓｏｒｂ（商標登録） ６００（Ｌｏｔ Ｎｏ：ＬＯＴ１０２０９８）を試料として用いた。
試験例１
前記の実施例及び比較例で得られた各試料について、嵩比容積、吸油量、単位体積当たり吸油量、結晶化度、ジャイロライト比率、ｐＨ及び平均粒径をそれぞれ測定した。その結果を表１に示す。また、実施例及び比較例の各試料についての細孔分布を測定し、ＢＥＴ比表面積、細孔容積、平均細孔直径及び極大細孔直径をそれぞれ求めた。その結果を表２に示す。なお、各測定は、以下に記載する方法に従って実施した。
前記の実施例及び比較例で得られた各試料について、嵩比容積、吸油量、単位体積当たり吸油量、結晶化度、ジャイロライト比率、ｐＨ及び平均粒径をそれぞれ測定した。その結果を表１に示す。また、実施例及び比較例の各試料についての細孔分布を測定し、ＢＥＴ比表面積、細孔容積、平均細孔直径及び極大細孔直径をそれぞれ求めた。その結果を表２に示す。なお、各測定は、以下に記載する方法に従って実施した。
（１）嵩比容積
試料２．５ｇを量りとり、５０ｍＬメスシリンダーに入れ、４ｃｍの高さにて１００回／２５０秒の速度でタッピングを行い、粉体の体積を測定し、次式により嵩比容積を算出した。
嵩比容積（ｍＬ／ｇ）＝ 粉体体積（ｍＬ）／粉体重量（ｇ）
試料２．５ｇを量りとり、５０ｍＬメスシリンダーに入れ、４ｃｍの高さにて１００回／２５０秒の速度でタッピングを行い、粉体の体積を測定し、次式により嵩比容積を算出した。
嵩比容積（ｍＬ／ｇ）＝ 粉体体積（ｍＬ）／粉体重量（ｇ）
（２）吸油量
試料１．０ｇを量り、黒色のプラスチック板に乗せる。上からビュレットに入れた煮アマニ油を４〜５滴ずつ滴下し、その都度ヘラで粉体と十分練り合わせる。全体が硬いパテ状の塊となったら１滴ごとに練り合わせ、最後の１滴で急激に軟らかくなる直前に滴下を終了し、その時の煮アマニ油滴下量を読み取り、次式により吸油量を算出した。
吸油量（ｍＬ／ｇ）＝ 滴下した煮アマニ油の容量（ｍＬ）／試料の質量（ｇ）
試料１．０ｇを量り、黒色のプラスチック板に乗せる。上からビュレットに入れた煮アマニ油を４〜５滴ずつ滴下し、その都度ヘラで粉体と十分練り合わせる。全体が硬いパテ状の塊となったら１滴ごとに練り合わせ、最後の１滴で急激に軟らかくなる直前に滴下を終了し、その時の煮アマニ油滴下量を読み取り、次式により吸油量を算出した。
吸油量（ｍＬ／ｇ）＝ 滴下した煮アマニ油の容量（ｍＬ）／試料の質量（ｇ）
（３）単位体積当たり吸油量
前記（１）及び（２）で得られた値を用い、次式で算出した。
単位体積当たり吸油量（ｍＬ／ｍＬ）＝ 吸油量（ｍＬ／ｇ）／嵩比容積（ｍＬ／ｇ）
前記（１）及び（２）で得られた値を用い、次式で算出した。
単位体積当たり吸油量（ｍＬ／ｍＬ）＝ 吸油量（ｍＬ／ｇ）／嵩比容積（ｍＬ／ｇ）
（４）結晶化度
Ｘ線分析装置ＲＩＮＴ２０００（理学電気株式会社製）によって２θ＝５〜７０°の範囲で測定を行った。測定条件はターゲット：Ｃｕ、管電圧：４０ｋＶ、管電流：２０ｍＡ、走査範囲：５〜７０°、スキャンスピード：４．０００°／分、スキャンステップ：０．０２°。走査モード：連続、カウンタモノクロメータ：全自動モノクロメータ、発散スリット：１°、散乱スリット：１°、受光スリット：０．１５ｍｍで測定を行った。実施例１〜２及び比較例１〜３についての測定結果を図１に示す。また、実施例１と比較例４についての測定結果を図２に示す。実施例１〜２及び比較例１、５、６についての測定結果を図３に示す。
結晶化度については、プロファイル・フィッティングの手法を用いて結晶性回析線と非晶ハローにピーク分離した。そこで得られたピーク積分強度より結晶化度Ｘｃを次式で算出した。
Ｘｃ＝Ｉｃ×１００／（Ｉｃ＋Ｉａ）
Ｉｃ：結晶性散乱強度
Ｉａ：非晶性散乱強度
結晶化度を求める際、１５〜３８°を切り出し、２０．９４８°、２３．１０４°、２８．９７７°、３０．５６３°、３１．９７６°の５つのピークについて、ピーク位置を固定し、半価幅を０．８に固定し、解析を行った。非晶質のピークとして２５．６９２°のピークを用いた。
Ｘ線分析装置ＲＩＮＴ２０００（理学電気株式会社製）によって２θ＝５〜７０°の範囲で測定を行った。測定条件はターゲット：Ｃｕ、管電圧：４０ｋＶ、管電流：２０ｍＡ、走査範囲：５〜７０°、スキャンスピード：４．０００°／分、スキャンステップ：０．０２°。走査モード：連続、カウンタモノクロメータ：全自動モノクロメータ、発散スリット：１°、散乱スリット：１°、受光スリット：０．１５ｍｍで測定を行った。実施例１〜２及び比較例１〜３についての測定結果を図１に示す。また、実施例１と比較例４についての測定結果を図２に示す。実施例１〜２及び比較例１、５、６についての測定結果を図３に示す。
結晶化度については、プロファイル・フィッティングの手法を用いて結晶性回析線と非晶ハローにピーク分離した。そこで得られたピーク積分強度より結晶化度Ｘｃを次式で算出した。
Ｘｃ＝Ｉｃ×１００／（Ｉｃ＋Ｉａ）
Ｉｃ：結晶性散乱強度
Ｉａ：非晶性散乱強度
結晶化度を求める際、１５〜３８°を切り出し、２０．９４８°、２３．１０４°、２８．９７７°、３０．５６３°、３１．９７６°の５つのピークについて、ピーク位置を固定し、半価幅を０．８に固定し、解析を行った。非晶質のピークとして２５．６９２°のピークを用いた。
（５）ジャイロライト比率
前記（４）で得られたピーク積分強度を用い、次式からジャイロライト比率を算出した。
ジャイロライト比率＝ジャイロライトピーク積分強度／アモルファスピーク積分強度
前記（４）で得られたピーク積分強度を用い、次式からジャイロライト比率を算出した。
ジャイロライト比率＝ジャイロライトピーク積分強度／アモルファスピーク積分強度
（６）ｐＨ
試料２．５ｇを水５０ｍＬ（２５℃）に懸濁させた液のｐＨをｐＨ計により測定した。
試料２．５ｇを水５０ｍＬ（２５℃）に懸濁させた液のｐＨをｐＨ計により測定した。
（７）平均粒径
試料を3分間超音波撹拌（周波数２４０Hz）した後に水中に分散させてレーザー回折法により水溶媒中にて測定を行った。測定装置としてＨｏｎｅｙｗｅｌｌ社製ＭＩＣＲＯＴＲＡＣ ＨＲＡ Ｎｏ．９３２０−Ｘ１００を用いた。
試料を3分間超音波撹拌（周波数２４０Hz）した後に水中に分散させてレーザー回折法により水溶媒中にて測定を行った。測定装置としてＨｏｎｅｙｗｅｌｌ社製ＭＩＣＲＯＴＲＡＣ ＨＲＡ Ｎｏ．９３２０−Ｘ１００を用いた。
（８）ＢＥＴ比表面積及び細孔容積
高速比表面積細孔分布測定装置（Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ社製：ＮＯＶＡ−４０００ｅ）にて以下の操作条件で測定を行った。
前処理条件：試料０．０２ｇを正確に量り、吸着管に封入し、１０５℃で１時間脱気した。
測定及び解析：液体窒素ガス温度下で窒素ガスの吸着等温線を求め、その吸着等温線を用いて多点ＢＥＴ法によりＢＥＴ比表面積を算出した。細孔容積については相対圧０．９９５で得られた圧力を用いて算出した。
高速比表面積細孔分布測定装置（Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ社製：ＮＯＶＡ−４０００ｅ）にて以下の操作条件で測定を行った。
前処理条件：試料０．０２ｇを正確に量り、吸着管に封入し、１０５℃で１時間脱気した。
測定及び解析：液体窒素ガス温度下で窒素ガスの吸着等温線を求め、その吸着等温線を用いて多点ＢＥＴ法によりＢＥＴ比表面積を算出した。細孔容積については相対圧０．９９５で得られた圧力を用いて算出した。
（９）平均細孔直径及び極大細孔直径
Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ社製水銀ポロシメーターｐｏｒｅｍａｓｔｅｒ６０ＧＴにて以下の条件で測定を行った。
前処理：試料０．０５ｇを正確に量り、吸着管に封入し、１０５℃、２４時間脱気した。
細孔の測定及び解析：試料と水銀の接触角を１４０°、水銀の表面張力を４８０ｄｙｎ／ｃｍとして、測定した圧力から平均細孔直径及び極大細孔直径を算出した。なお、解析範囲は、０．００３６μｍ〜１０μｍの範囲で行った。
Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ社製水銀ポロシメーターｐｏｒｅｍａｓｔｅｒ６０ＧＴにて以下の条件で測定を行った。
前処理：試料０．０５ｇを正確に量り、吸着管に封入し、１０５℃、２４時間脱気した。
細孔の測定及び解析：試料と水銀の接触角を１４０°、水銀の表面張力を４８０ｄｙｎ／ｃｍとして、測定した圧力から平均細孔直径及び極大細孔直径を算出した。なお、解析範囲は、０．００３６μｍ〜１０μｍの範囲で行った。
試験例２
実施例１で得られた試料について走査型電子顕微鏡によってその粒子表面の性状を観察した。その結果を図４に示す。図４の結果からも明らかなように、粒子表面が花弁状の構成を有していることがわかる。
実施例１で得られた試料について走査型電子顕微鏡によってその粒子表面の性状を観察した。その結果を図４に示す。図４の結果からも明らかなように、粒子表面が花弁状の構成を有していることがわかる。
試験例３
前記の実施例１及び比較例１で得られた試料を用い、医薬有効成分の溶出性を調べた。溶出試験は、表３に示す処方、表４に示す試験条件に従い行った。その結果を図５及び表５に示す。
前記の実施例１及び比較例１で得られた試料を用い、医薬有効成分の溶出性を調べた。溶出試験は、表３に示す処方、表４に示す試験条件に従い行った。その結果を図５及び表５に示す。
標準溶液調製
プラバスタチンナトリウム ０．１２０ｇ を正確に量りとり、水/メタノール混液（１１：９）を加えて正確に１００ｍＬとする。この液１０ｍＬを正確に量り、水/メタノール混液を加えて１００ｍＬとする（１２０ｐｐｍ溶液）。この１２０ｐｐｍ溶液１０ｍＬと５ｍＬをそれぞれ正確に量り、水/メタノール混液を加えてそれぞれ１００ｍＬとした溶液を標準溶液１（１２ｐｐｍ）及び標準溶液２（６ｐｐｍ）とする。
試料溶液調製
採取液を試料溶液とする。
測定
標準溶液１、標準溶液２及び試料溶液を０．２μｍのメンブレンフィルターでろ過した後、液体クロマトグラフ法により標準溶液１及び２のプラバスタチンナトリウムのピーク面積とプラバスタチンナトリウム濃度（１２ｐｐｍ、６ｐｐｍ）をプロットしたときに得られる検量線から直線の傾き（ａ）と切片（ｔ）を求める。溶出率は試料溶液のプラバスタチンナトリウムのピーク面積（Ｑｔ）を求め、次式を用いて算出する。
溶出率（％）＝［（Ｑｔ−ｔ）×１００］／［ａ×９００×１０００×（試料量×０．０５×プラバスタチンナトリウム含量（ｍｇ））］
プラバスタチンナトリウム ０．１２０ｇ を正確に量りとり、水/メタノール混液（１１：９）を加えて正確に１００ｍＬとする。この液１０ｍＬを正確に量り、水/メタノール混液を加えて１００ｍＬとする（１２０ｐｐｍ溶液）。この１２０ｐｐｍ溶液１０ｍＬと５ｍＬをそれぞれ正確に量り、水/メタノール混液を加えてそれぞれ１００ｍＬとした溶液を標準溶液１（１２ｐｐｍ）及び標準溶液２（６ｐｐｍ）とする。
試料溶液調製
採取液を試料溶液とする。
測定
標準溶液１、標準溶液２及び試料溶液を０．２μｍのメンブレンフィルターでろ過した後、液体クロマトグラフ法により標準溶液１及び２のプラバスタチンナトリウムのピーク面積とプラバスタチンナトリウム濃度（１２ｐｐｍ、６ｐｐｍ）をプロットしたときに得られる検量線から直線の傾き（ａ）と切片（ｔ）を求める。溶出率は試料溶液のプラバスタチンナトリウムのピーク面積（Ｑｔ）を求め、次式を用いて算出する。
溶出率（％）＝［（Ｑｔ−ｔ）×１００］／［ａ×９００×１０００×（試料量×０．０５×プラバスタチンナトリウム含量（ｍｇ））］
図５及び表５の結果からも明らかなように、本発明ケイ酸カルシウムを含む製剤である試料３−１は、主剤が溶出する際にそれを促進する性能が確認された。
Claims (9)
- 粉末状のケイ酸カルシウムであって、
（１）嵩比容積が８ｍＬ／ｇ未満であり、
（２）吸油量が３ｍＬ／ｇ以上であり、かつ、単位体積当たりの吸油量が０．５５ｍＬ／ｍＬ以上であり、
（３）ジャイロライトの結晶化度が１０〜２５％である、
ことを特徴とする低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。 - Ｘ線回折分析におけるアモルファスの積分強度Ａとジャイロライト結晶の積分強度Ｂとの比率［Ｂ／Ａ］が０．１５〜０．４５である、請求項１に記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。
- 水銀圧入法による細孔径分布において、極大細孔直径が０．０５〜０．１８μｍである、請求項１に記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。
- 平均粒径が１〜１００μｍである、請求項１に記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。
- ＢＥＴ比表面積が６０〜１５０ｍ２／ｇである、請求項１に記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。
- 花弁状の形状を構成してなる、請求項１に記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。
- 医薬品添加物として用いる、請求項１に記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウム。
- 請求項１〜７のいずれかに記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウムを製造する方法であって、
一般式２ＣａＯ・３ＳｉＯ２・ｎＳｉＯ２・ｍＨ２Ｏ（但し、ｎ及びｍは正の数であり、０．１≦ｎ≦１０、０≦ｍ≦３を満たす。）で示され、ジャイロライトの結晶化度が３０％以上である花弁状の形状を構成してなるケイ酸カルシウムを７４１〜７７４℃で焼成する工程を含む、低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウムの製造方法。 - 請求項１〜７のいずれかに記載の低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウムを製造する方法であって、
（１）水性溶媒中でケイ酸質原料及びカルシウム質原料を反応させることにより反応生成物を含む水性スラリーを調製する工程、
（２）前記反応生成物を含む水性スラリーを水熱合成反応させることにより、一般式２ＣａＯ・３ＳｉＯ２・ｎＳｉＯ２・ｍＨ２Ｏ（但し、ｎ及びｍは正の数であり、０．１≦ｎ≦１０、０≦ｍ≦３を満たす。）で示され、ジャイロライトの結晶化度が３０％以上である花弁状の形状を構成してなるケイ酸カルシウムを得る工程、
（３）前記ケイ酸カルシウムを７４１〜７７４℃で焼成する工程
を含む、低結晶性ジャイロライト型ケイ酸カルシウムの製造方法。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| KR20160084412A (ko) * | 2013-11-09 | 2016-07-13 | 도미따 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 고흡유량 및 대입자지름을 구비하는 분말상 자이로라이트형 규산칼슘 및 그 제조방법 |
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| JPH08277216A (ja) * | 1995-02-09 | 1996-10-22 | Makoto Otsuka | 粉末剤および薬物の放出速度制御方法 |
| JP2000034118A (ja) * | 1998-07-15 | 2000-02-02 | Agency Of Ind Science & Technol | 高純度非晶質ケイ酸の製造方法 |
-
2013
- 2013-03-26 JP JP2013065144A patent/JP6061194B2/ja active Active
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| US20160289081A1 (en) * | 2013-11-09 | 2016-10-06 | Tomita Pharmaceutical Co., Ltd. | Powdered gyrolite-type calcium silicate having high oil absorbency and large particle diameter, and production method therefor |
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