CN1142182A - 含有一种泡腾系统和一种活性药用物质的粒状产品或片剂以及一种用于其制备的方法 - Google Patents

Abstract

根据本发明，提供了一种带有一种泡腾系统的粒状产品，该泡腾系统包括对酸敏感的药用活性物质，诸如β-胡萝卜素，甲氰咪胍，呋喃硝胺或西沙必利，它们特别适用于防止抗酸作用，这些药用活性物质在重量是约1.6至约2.3克时具有的与酸结合度在约5毫克当量以下。这种泡腾粒由至少一种固体的食用有机酸的载体结晶制成，优选柠檬酸，这种泡腾颗粒作为一种粒状产品存在，它与药用活性物质分离，并且用至少一层中性物质将其包裹。这种中性物质溶于水和/或乙醇并能引起酸性颗粒在它们的表面处的熔点降低，诸如水溶性聚合物，高级醇，碳水化合物和/或水解胶体。第二包裹层含有至少一部分提供总剂量的碱金属和/或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐。

Description

含有一种泡腾系统和一种活性药用物质 的粒状产品或片剂以及一种 用于其制备的方法

                     发明领域

本发明涉及一种粒状药物制剂或更具体地说是一种片剂，它含有一种泡腾系统和一种优选的对酸敏感的药用物质，诸如：西沙必利，β-胡萝卜素，一种诸如甲氰咪呱或呋喃硝胺的H2阻滞剂，和/或一种以泡腾药物制剂形式给药的物质，这种制剂具有较小量的泡腾组分或一种较低的与酸结合度。

                     发明背景

到目前为止，可能做到的仅仅是很困难地将对酸敏感的药物以稳定的形式加入到泡腾片剂或泡腾速溶粒状产品中，因为这与泡腾系统这样的组合物水解或分解后的酸性有关，即，它们不是稳定的结构。此外，无论何时，这样的一种物质也影响水的表面张力，出现了发泡，而这种发泡对于泡腾溶液的消耗来说是非常不需要的，或者无论如何，这种药物的疏水粒子趋于在玻璃杯上蠕变上升。另一方面，在某些情况下，对于许多药物来说，一种泡腾片剂的抗酸副作用是不合乎要求的。因此，本发明的目的就是要提供一种避免上述缺陷的泡腾系统并为病人接受药用物质提供可能性，包括在易于服用的泡腾溶液中对酸敏感的物质在内，这些物质具有疏水性质或影响水平面张力的性质。为了避免不合乎要求的抗酸作用，本发明的进一步目的是要创造一种泡腾片剂或一种速溶泡腾粒状产品，它们具有的酸结合度低于5毫克当量，对于所有的H2阻滞剂来说，这是特别有利的。最后，所需要的是在温度约为15-20℃时，片剂或粒状产品应以少于约2分钟的时间迅速溶解于水。

                         发明概述

用一种根据本发明的令人惊奇的简便、低成本和有效的方式能够完成对上述难题的解决。例如，首先基本上将酸性粒子用一种组合物进行包裹，该组合物包括至少一种中性物质，这种中性物质引起酸性颗粒在它们表面处的熔点降低，然后在其上结合至少一种第二包裹层，它含有一种碱金属和/或碱土金属碳酸盐和/或碳酸氢盐，还可以有一种碳酸盐或碳酸氢盐与相同或一种不同有机酸的部分反应产物。

本发明在下面将具体更加完整地加以论述，除此之外，还有几个优选具体实例的讨论和说明。

                  发明详述

本发明的中性物质包括溶于水和/或乙醇的聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；碳水化合物，诸如蔗糖，季戊四醇，葡萄糖和果糖(仅仅在碳酸氢盐的包裹层对碱泡腾粒子表面的轻微影响下，后两者发生美拉德(Maillard)反应而导致它们变黄，因此它们在本文中不是特别优选的)；水解胶体，诸如麦芽糖糊精，糊精以及诸如此类；特别优选高级醇，诸如木糖醇，甘露糖醇和山梨醇。

本发明的各种具体实例如从属权利要求中起定义作用的从句所述。

确切的是WO93/00886公开了一种外来酸，可能是葡萄酸δ-内酯，它水解成葡萄糖酸，能够将这种外来酸加在酸性载体结晶表面，从而干扰了晶格并实现熔点降低。然而，这样一种方法当然不能为对酸敏感的活性物质提供足够的保护。因此至今还不可能在实际中将WO63/00886的发明用于对酸敏感的活性物质。

已经申请(英国专利1270781)用一种薄聚合物层为泡腾片剂外包酸性载体结晶，诸如使用聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素或诸如此类。然而，这会产生不合乎要求的溶解时间的延长，并且在如实施例中所述的聚乙烯吡咯烷酮按重量计是1至5％的情况下，还会产生泡沫形成的难题。此外，当借助乙醇或水溶液用于包衣时，有些酸总是在溶液中由载体结晶转变成层，因此不能充分保护对酸敏感的活性物质。另外，无论如何，本领域技术人员已经有20多年不能令人满意地解决一个难题，这就是不仅以结构稳定的方式，而且以比较小的片重来适应泡腾系统中对酸敏感的活性物质，所述较小的片重具有很低的酸结合度和很短的溶解时间。当片剂组分的溶解(或完全悬浮)少于120秒时，优选90秒或更少，泡腾片剂通常被认为是特别迅速。

然而，根据本发明，在将仅优选小量的中性物质用于酸性粒子之后，碱金属和/或碱土金属碳酸盐和/或碳酸氢盐粒子在酸性粒子表面上结合，从而限制了酸和活性物质之间的相互作用。

此外，EP-A1-415326中申请的方法用于将酸性载体结晶用几倍量的糖连同碳酸氢钠一起包衣，从而达到轻微的刺痛作用，因为一种咀嚼片剂或锭剂，不能够解决组合的问题或工作，这样一种系统不能充分地反应以使一种泡腾片剂在合理的时间内溶解于水。所述EP-A1的目的是要减慢酸和碳酸盐之间的反应，以便在口中不产生一种不合乎需要的高泡腾作用。

如现有技术中公开的(US-A-4127645)，如果将一种具有酸，碳酸氢盐和钙组成的心部的片剂用一种中性物质加以包衣，例如用山梨醇的水溶液，乙醇或水/乙醇溶液，那么这样一种片剂对于在心部含有的对酸敏感的物质不会提供可靠的保护。然而如果将这种混合物用一种中性物质(例如，麦芽糖糊精，如果必要用一种带有糖的混合物(US-A-4650669)；带有维生素的山梨醇(US-A-5223264)，它们仅适于作一种具有刺痛感的咀嚼片剂)进行压制以获得片剂，那么两种反应剂中的任何一种将一同被包裹或者将会出现不合乎需要的凝集颗粒。在两种情况中，片剂的溶解反应发生的过慢并且溶解时间由此出现了不合乎需要的增加，或溶液含有了不合乎需要的大量糖。此外，在凝集颗粒中，很可能酸性粒子也将无保护地存在于凝集颗粒的表面；然而，对于对酸敏的活性物质来说，这导致了更大的不稳定性。

在美国专利4867942号中，介绍了一种方法，在该方法中，将一种固体的可食用的有机酸载体结晶用一种预先反应的用作缓冲剂的溶液进行覆盖，特别是用一种固体可食用有机酸的一种酸式碱金属和/或碱土金属盐。因此，更多的酸性结晶和适量的碳酸盐或碳酸氢盐在这种包衣层上相互结合。通过用乙醇和真空干燥进行的一种最终处理来除去各种中和部分反应中释放的水。然而，这样一种工艺具有缺陷，这就是对于对酸敏感的药物来说，在酸性结晶表面上，一种附加的酸同时进入到一种与碱金属碳酸盐的反应中，并且由此反应进行得过快且必然进行得不够充分均匀。因此，由于酸性结晶附着在颗粒的表面上，所以由这种方法形成的产品不能够完全避免混入的一种对酸敏感的药物与它的反应。

相反，根据本发明，泡腾系统的结构不仅可以避免一种对敏感的药物直接与酸性结晶接触，由此提供一种具有基本上更稳定结构的泡腾片剂或粒状产品，而且这种泡腾系统的结构还可以制备基本上更小的片剂，即，当溶解时，那些带有小量泡腾组分的片剂产生一种缓冲系统。因此，根据本发明的这种片剂，能够保持远低于5毫克当量的与酸结合容度，这与抗酸泡腾制剂的缓冲系统不同。另外，依照产品的制备，获得一种被阻滞的反应和更好的入片压缩性。根据本发明，能够制备一种泡腾片剂，它首次含有一种对酸敏感的药物，诸如西沙必利，或一种诸如甲氰咪胍这样的H2阻滞剂，并且这种泡腾片剂对于仅为1.6到2.3g的片剂(或粒状产品)重量来说具有的与酸结合度底于5毫克当量。

进一步说，根据本发明特别优选的具体实例，在将酸性结晶用一种中性物质包衣后，至少提供全剂量的碳酸盐和/或碳酸氢盐粒子中的一部分能够适用于这种包衣，使得由酸性结晶形成泡腾颗粒，在酸性结晶上已形成中性物质的第一包衣层，在其上是碳酸盐和/或碳酸氢盐的第二包衣层，在有些情况下，这些碳酸盐和/或碳酸氢盐已经部分地与酸反应。

本发明能够特别便利地用于如EP-B1-76340，US-A-4867942和WO93/00886中所述的产品或方法，而它们的说明书和权利要求在本文中已被视为公开。

中性物质的应用，例如，特别是一种山梨醇溶液，可以引起柠檬酸结晶表面的熔点降低，因此，一方面，对于下一步包衣层的粘合力增加了，这种包衣层含有碱金属或碱土金属碳酸盐和/或碳酸氢盐，同时表明柠檬酸结晶表面的反应更缓慢并由此更均匀并且更好的钝化，使得对酸敏感的药物受泡腾颗粒的浸蚀。另一方面，熔点降低延长了柠檬酸或已经形成的柠檬酸盐再结晶的时间，这表明泡腾颗粒在很长一段时间都具有更好的压缩性。

由于溶解在水溶液中的最大量按重量计是50-70％，所以适用于酸性载体结晶的中性物质的量随能够湿润酸的溶剂的量变化。因此，％，按重量计，以酸为准优选加入的量是0.05bis 1.0％，特别优选0.07bis0.8％。根据本发明，加入的量小于0.07，则仅具有弱效应，而加入的量小于0.05，则没有相关的效应：对酸敏感的活性物质结构的稳定性降低了。加入的量超过0.8，一般开始具有一种干扰效应，并且在1.0以上时，柠檬酸和泡腾系统的活性显著地降低了。

然而，由于倾向于需要较长的溶解时间，以便使得颗粒不沉而引入至水中且仅在其后进行用于溶解的反应，所以就颗粒来说，困难可能少。另外，因为中性物质实际上是在溶液中应用，并且能够制备的溶液为50％，最大70％的溶液，所以通过能够湿润柠檬酸的溶液的量测定所用的中性物质例如柠檬酸的量。不能够将柠檬酸结晶用无限大量的水和后面的溶剂进行湿润。

在某些情况下，特别是如果碳酸盐和/或碳酸氢盐粒子在中性包衣层上结合，那么这种中性包衣层也能够含有小量的固体可食用有机酸，并且在有些情况下含有一种酸，这种酸不同于载体结晶组成中的一种，这一点在上下文中公开，但在这里，还是为了加剧熔点降低和/或控制泡腾反应和溶解速率。

每种这样的泡腾颗粒，从它本身来说，它实际上是一种小泡腾“片剂”，并且是通过它本身泡腾的。因此，如果需要，能够达到较短的溶解时间，较小的量和较低的与酸结合度。

通过使用柠檬酸单钠而不用柠檬酸完成，一种具有快速作用的小泡腾片剂的实验已经失败，因为由于柠檬酸单钠与碳酸氢钠的反应更缓慢，而显著地减慢了泡腾反应，并且这样的片剂通常的酸消耗度超过5毫克当量。

另一方面，根据本发明，一种很薄的柠檬酸一钠包衣层，特别是作为第三或第四层，如果需要，它能含有一种附加的中性物质，起有利的作用，因为1mol柠檬酸单钠结合1mol结晶水并且这样有助于干燥或保持干燥性。此外，在任何情况下，能够再次或更完全地用碳酸氢盐覆盖未覆盖柠檬酸的表面。

另外，由于许多物质表现出的味道感觉不好，特别是那些表现出苦味的物质，所以必需保持最终的泡腾溶液在pH值是3.8至4.6的范围内，特别因为它是供饮用的液体。实验已经表明，在这一范围内，能将特别苦的物质进行更有效地掩蔽。

尽管不是必需，但优选在颗粒的制备过程中，通过乙醇的一种最终处理而反应颗粒中除去残余的水。乙醇可以破坏结晶水的结合键，因为在干燥过程中，通过蒸发将残余的水分与乙醇一起除去。也可以将小量的防沫剂加入到乙醇中，从而加速了最终片剂的溶解。

许多上述的药物，特别是甲氰咪胍和西沙必利，在泡腾片剂中经常引起发泡。然而，这不是由于诸如因表面活性剂引起的发泡。这就是说，当搅拌入水时，活性剂本身不发泡。而当片剂中的泡腾粒子溶解时，形成了二氧化碳气泡。

这些气泡破裂并使CO₂从表面上脱离，现在，如果一种难溶的或更疏水的物质存在，那么不溶性粒子可包封CO₂气泡，且通过形成这样一种薄膜而成功地避免了气泡的迅速破裂，从而使得带有这种薄膜的气泡在表面上聚集并由此形成了“泡沫”。然而，在泡腾颗粒间已经形成的这种“泡沫”干扰持续的反应，并由此干扰片剂或颗粒的迅速溶解。根据本发发明，通过加入很小量的至少一种防沫剂来阻止这种情况，从而，任何作为泡腾反应形成的“泡沫”开始立即崩溃。

防沫剂的优选加入量按重量计是0.005-0.5％，并以包括任何填料，调料等的总量为准，或按重量计0.05-2.0％，并以活性物质为准。根据本发明，加入量少于0.005，则没有相关效应；加入量多于0.5，则产生问题或不能接受的副作用。

就可溶性活性物质来说，尽管是不易溶解，如关于甲氰咪胍，使用了百分比是0.1-0.3％(按重量计，以活性物质为准)的二甲硅油，这等同于使用0.016-0.028％(约0.03％)(以总片重为准)。就诸如西沙必利(所用的是一水合物)这样的不溶性疏水活性物质来说，这种情况有些不同，其中使用的是1％的二甲硅油(以活性物质为准)，而当以1.6g的片重为准时，使用的量是0.006％。很显然西沙必利作为一种微溶的疏水活性物质，需要大量的防沫剂来抑制泡沫，而需要的填料和泡腾基质导致每片中所用的二甲硅油的量实际减少，从而使得比率转化。

就可溶性活性物质来说，诸如甲氰咪胍和呋喃硝胺，对二甲硅油的需要量很小，为的是在泡腾片剂溶解的局部反应中抑制较小的发泡趋向，而就上面已经提到的西沙必利来说，发泡的趋向基本上是增大的并且原则也因此稍有不同。

如果大量使用，那么在泡腾片剂溶解后，二甲硅油的薄膜形成就发生在表面。特别是就不溶性活性物质来说，由于活性物质的粒子凝集并保持悬浮，从而产生了不引人注意的溶解性质，这种薄膜还倾向于在玻璃杯壁上形成一种环。

然而，在有些情况下，也加入很小量的表面活性剂，例如，多库脂钠(docusate sodium)。由于它们具有可湿润特性，这样的药物粒子溶解得更快并且不再粘着于泡沫的气泡。必须精确地测定这种物质的比例，从而达到所需要的溶解特性。

尽管在有些情况下，防沫剂能够适用于泡腾系统和/或药物，但根据本发明，它还不是优选的。在第一种情况中，如果不是使用足以达到所需效果的很少量防沫剂，它可以引起不合乎需要的溶解减慢和泡腾组分的反应。在第二种情况下，仅包括那些药物，即当在40℃、将防沫剂以一种溶剂的形式(例如，甲基乙基酮和丙酮)从一种溶液中引到它们上面时，他们不失去任何可溶性或稳定性。另外，在利用精细粉末状药物进行生产的过程中，加入防沫剂可以导致不良分散，因为药物粒子本身附着于防沫剂液滴上。

根据本发明，由此优选的是首先进行由防沫剂和一种中性物质形成一种典型的粒状产品，其后将这种产品与泡腾系统和药物混合，如果必要，加入附加的佐剂(例如，芳香剂，增甜剂以及诸如此类)，然后将这种混合物压制成片剂形式。

在泡腾系统的制备过程中，通过中和反应释放出水分，且不能将这种水分通过加热和/或真空处理而完全地除去，并且在储藏过程中，可以从空气中吸收水分，因此最好是通过加入一种水分结合剂能将水分结合，特别是使用无水碳酸钠(每mol能吸收10mol的水)或硫酸钠。或者通过将这种结合剂加入到一种或多种适用于载体结晶的包衣层中，或者通过将其加入到总混合物中，这样水分能与这种结合剂结合。因为对酸敏感的活性剂与酸的反应进一步受到抑制或由于水分的减少而完全避免，所以这就增加了贮存期限。然而，过量的这种水分结合剂是不需要的(例如，碳酸钠)，因为它可以延缓泡腾反应。

因此，碳酸钠作为一种干燥剂，不应完全覆盖泡腾颗粒，因为优选的是仅用小量来对残余的水分进行仅是有效的干燥，或者是延缓生产过程中的反应，并且避免不合乎需要的片剂溶解时间的延长。所以，由于数量和粒子的大小(近似为0.1-0.05mm)的原因，最终加入的碳酸钠不应用于完全覆盖(或一种片剂包衣层)，并且它由此不适于产生一种连续的包衣层，这种包衣层在已经存在的碳酸氢钠上面。然而，它部分地依附于泡腾颗粒。然而，也可能直到干燥过程后才加入碳酸钠。

原则上，每种片剂中碳酸钠的百分量随几种因素变化，诸如：所用的泡腾基剂的量，所用的填料的量和类型，诸如碳酸钙等的其它碳酸盐的存在。

水分结合剂，特别是碳酸钠，优选加入的量在1和10之间，特别是4-6(％，按重量计)(以总量为准，包括任何填料，调料等)。加入的量少于4，则仅具有一种弱效应，且加入的量少于1，则是干燥效应和稳定性的增加过小，它们没有根据本发明的相应效应。加入的量超过6，一般开始出现一种令人麻烦的结果，因为碳酸钠溶解得更缓慢且反应更困难；加入的量超过10％，溶解时间已经显著延长，因为碳酸钠首长在泡腾片剂溶解的过程中吸收水(达10摩尔的结晶水)，即，将碳酸钠煅烧，然后将其与柠檬酸反应。

这里需要强调每mol的，在山梨醇层内或上面进行改进的单独柠檬酸钠能与1mol结晶水结合，并且尽管有许多残余的水分存在，但山梨醇层可避免或阻止任何对药物有害的酸。

根据本发明，如果按所有规定的步骤进行，甚至使用被认为是困难的物质，那么能够生产泡腾片剂，例如，片重是1.6g，它的溶解时间将达到低于100秒。还应注意，特别是甲氰咪胍，由于其疏水特性，在其它相同的条件下，溶解时间比其它药物进一步延长了。

例如，根据WO93/00886，不加入一种在其它方面必需的外来酸，与山梨醇溶液成粒使得溶解迅速。

此外，在制备本发明的泡腾系统过程中，并就片剂本身而言，根据本发明采用的步骤能够控制发生在单个结晶或颗粒表面处的反应，并由此形成一种局部结构，而在溶解过程中，上述所需的优点在整个过程中都将实现。

本系统还特别适合于加工对酸敏感的和微溶于水的物质。这样的物质在悬浮液中表现出不理想的性质，诸如以西沙必利为例。如上所述，因为它们趋于与泡腾系统一起发泡，粘着于玻璃杯壁，形成不合要求的环并在饮用液体的表面上倾向于结块。

通过制备分离的颗粒能够有效地解决所有上述难题。对于这一目的，在本发明的另一具体实例中，提供了一种载体，它可以由一种Aerosi/和/或一种水性物质组成，在载体上，优选将药物用在部分溶解的载体颗粒表面，和/或用于结合剂和/或表面活性剂(如果需要)，并且将其干燥，或借助粘合剂将药物与载体表面结合。

悬浮物质的量限于最多是8，优选最多是4.5(％，按重量计)(以总混合物为准)。例如，对于西沙必利来说，由于量大而在片剂溶解后产生颗粒粒子的下沉增加。另一方面，所用粘合剂的量也同样限制在1％(按重量计)，因为否则它将导致活性物质、悬浮物质和粘合剂的颗粒出现不合乎需要的结块，它们溶解得较为困难并沉至底部，即，妨碍了所需的悬浮液。

将对本发明作更完整的描述并参照下面优选的具体实施例来理解本发明。然而，很显然这些实施例仅是用来解释发明的，对于相关领域的技术人员来说，许多其它具体实施例和变化显然是很容易的，它们并不以任何方式来限定本发明的范围或权利要求或来源于此的精神。

另一方面，还能将这种药物溶解在甲基乙基酮或丙酮中并将该药用甘露糖醇，Aerosil^(R)和碳酸氢钠包衣。实施例1：含有200mg甲氰咪胍泡腾片剂的制备

a)泡腾系统的制备

将102份(按重量计)粗柠檬酸和25份(按重量计)精细粉末状的柠檬酸(当粉末颗粒提供粗造表面时，在粉末颗粒粗糙表面上，最多有约30％的碳酸氢钠结合，所以优选后者来改善载体结晶上形成的泡腾颗粒或酒石酸抽入一种预加热的真空罐中，并在搅拌下将它们加热至约60℃。接下来，将0.85份(按重量计)的一种溶液1(由同样是36份(按重量计)的水和山梨醇制成)，21份(按重量计)柠檬酸和7份(按重量计)碳酸氢钠抽入并通过混合分散在柠檬酸上。其后，将52.5份(按重量计)碳酸氢钠和4.4份(按重量计)天冬酰苯丙氨酸甲酯加入到这种混合物中，然后将该混合物搅拌并通过最高达200毫巴的真空进行干燥，在此之后，将1.9份(按重量计)碳酸钠抽入并通过搅拌将其分散在该混合物中，然后将该混合物通过最高达15毫巴的真空进行干燥。

接下来，将另外的0.6份(按重量计)所述溶液抽入并通过混合将其分散在该混合物中。将所得的泡腾颗粒在搅拌下于最高达20毫巴的真空中进行干燥。如果必要，还使用0.25份(按重量计)96％的乙醇来干燥该混合物，并将其抽入。然后，再将9.3份(按重量计)的碳酸钠结合在泡腾颗粒表面上。经再一次的最终干燥后，将产品过筛。

b)粒状防沫剂的制备

在带有套管温度是80℃的真空混合罐中，加入7.7份(按重量计)的山梨醇粉末并将其加热至50℃。然后，将0.2份(按重量计)二甲硅油的30％丁酮/丙酮混合物(5∶3)抽入，通过振摇混合对其进行搅拌，并在温度至少是45℃时，在降至15毫巴的全真空条件下，将其干燥。

c)总混合物的制备

在一种混合器中，将20份(按重量计)的甲氰咪胍与178.4份(按重量计)a)中制备的泡腾系统在6rpm时混合10分钟(如果需要，可以加入21.1份(按重量计)的山梨醇粉末)。然后将7份(按重量计)b)中制备的并经0.6mm筛筛出的防沫剂颗粒和4.5份(按重量计)的柠檬增香剂加入，再一次在6rpm时混合5分钟。将最终的混合物压制成重2.3g的片剂，该片剂含有200mg甲氰咪胍并具有6-8kp的硬度。实施例2：含有200mg甲氰咪胍和在泡腾颗粒中含柠檬和苹果酸的泡腾片剂的制备

在一种预先加热的真空罐中，将102份(按重量计)粗柠檬酸，25份(按重量计)粉末状柠檬酸和1.1份(按重量计)苹果酸在搅拌下加热至60℃。然后将由0.4份(按重量计)水、0.22份(按重量计)山梨醇和0.22份(按重量计)苹果酸组成的一种溶液抽入并通过混合将它们分散在柠檬酸上。接下来，在最高达200毫巴的真空中，将52.5份(按重量计)碳酸氢钠和4.4份(按重量计)天冬酰苯丙氨酸甲酯加入到上述混合物中并通过搅拌进行干燥。接下来，将1.9份(按重量计)的碳酸钠抽入通过搅拌将其分散在该混合物中，然后在降至15毫巴的条件下进行真空干燥。最后，能够用乙醇进行最终干燥，并将9.3份(按重量计)的碳酸钠加入该混合物中。其余过程同实施例1。实施例3：含400mg甲氰咪胍和作为中性物质的甘露糖醇的泡腾片剂

将49份(按重量计)的柠檬酸抽入一预先加热的真空罐中并在搅拌下加热至60℃。然后，将0.45份(按重量计)的一种溶液1(由0.25份(按重量计)水和0.20份(按重量计)的甘露糖醇制备)抽入并通过混合分散在柠檬酸上，此后将14.7份(按重量计)碳酸氢钠和3.2份(按重量计)天冬酰苯丙氨酸甲酯加入。反应从搅拌开始，然后用高达200毫巴的真空进行干燥。接下来将0.5份(按重量计)的碳酸钠抽入并通过搅拌分散在上述混合物中，然后用15毫巴的真空进行干燥。随后将0.5份(按重量计)的一种溶液2(由向溶液1中加0.16份(按重量计)的柠檬酸单钠来制备)抽入到该混合物中并通过混合进行分散。由此获得的泡腾颗粒经20毫巴的真空干燥并搅拌，最后，将2.8份(按重量计)的碳酸钠加入。向这种混合物中加入17.3份(按重量计)甲氰咪胍，4.3份(按重量计)甘露糖醇，8份(按重量计)山梨醇，0.9份(按重量计)增香剂和4份(按重量计)根据实施例1b)制备的防沫剂颗粒，直到分散均匀。实施例4：含有300mg甲氰咪胍和作为中性物质的麦芽糖糊精的泡腾片剂

同实施例3，对于300mg的甲氰咪胍泡腾片剂，选择50％麦芽糖糊精溶液，所用的量与400mg形式的量相同。

在含有100至400mg甲氰咪胍的所有实施例中，片重可以是2.3g。片剂具有的溶解时间优选60至150秒且缓冲容量在5毫克当量以下，它根据USP XXII，通过加入30ml，1.0N HCl反滴定(用0.5N NaOH)溶于70ml水的泡腾片剂来测定。

下面表1中给出数值是用来解释优选具体实施例的特殊总混合物中单组分的百分数，它们的优选范围如下：

                     表1甲氰咪胍           2-30％  (对应于一种含有50至600mg甲氰咪

                        胍的泡腾片剂)柠檬酸             30-60％  山梨醇         5-20％碳酸氢钠           10-30％  甘露糖醇       2-20％碳酸钠             2-10％   二甲硅油       0.005-0.15％天冬酰苯丙氨酸甲酯 1-4％    增香剂         0.11-3％

将总重量为2.31克，含有100，200，300，和400mg的甲氰咪胍的甲氰咪胍泡腾片剂或颗粒囊的优选百分组成总结于下表2中：

                  表2

            100mg     200mg    300mg    400mg甲氰咪胍        4.30      8.70     13       17.3柠檬酸          50        50       48.2     48.2柠檬酸钠        0.04      0.04     0.04     0.04天冬酰苯丙      1.74      1.64     2.54     3.24氨酸甲酯山梨醇          12.5      12.5     12.8     8.00碳酸氢钠        20.7      20.7     14.7     14.7碳酸钠          4.4       4.4      3.5      3.3甘露糖醇        4.3                4.3      4.3HMA柠檬         2.0       2.0      0.9      0.9增香剂二甲硅油        0.02      0.02     0.02     0.02实施例5：西沙必利泡腾片剂

a)泡腾颗粒的制备

将655份(按重量计)结晶柠檬酸，70份(按重量计)柠檬酸粉末和8份(按重量计)糖精钠混合并加热至60℃。然后将2.8份(按重量计)的一种溶液抽入到这种混合物中并通过混合而分散，这种溶液由0.6份(按重量计)山梨醇，0.3份(按重量计)柠檬酸三钠，0.5份(按重量计)柠檬酸和1.6份(按重量计)水组成。接下来，将340份(按重量计)的碳酸氢钠以及2份(按重量计)的天冬酰苯丙氨酸甲酯加入并反应。干燥前，加入77份(按重量计)碳酸钠，随后在缓慢搅拌下将该混合物真空干燥至15毫巴。

b)粒状药物的制备

如下所述，不溶性疏水西沙必利通过一种粘合剂和一种小量的表面活性剂附着于悬浮的物质：将一种在1份(按重量计)乙醇和40份(按重量计)丙酮中含有10份(按重量计)西沙必利，2份(按重量计)聚乙烯吡咯烷酮和0.8份(按重量计)多库脂钠的溶液作用于10份(按重量计)Aerosil^(R)，使之均匀散并在搅拌时干燥。将颗粒过0.1-0.3mm的筛。

c)最终混合物的制备

向1152份(按重量计)泡腾颗粒中加入50份(按重量计)麦芽糖糊精，100份(按重量计)乳糖，184份(按重量计)甘露糖醇，40份(按重量计)增香剂，50.2份(按重量计)防沫颗粒(将0.2份(按重量计)二甲硅油包在50份(按重量计)甘露糖醇上)以及b)中制备的粒状药物，混合进行15分钟以便均匀分散，然后将这种混合物压制而成1.6g的片剂，该片剂具有的与酸结合度仅为2毫克当量。到目前为止具有如此低的与酸结合度的西沙必利泡腾片未知的。实施例6：β-胡萝卜素泡腾片剂

对这种对酸和氧化非常敏感的物质，必须注意用特别良好的酸的覆盖剂。在β-胡萝卜素的表面和接触区必须保持碱性。因此将泡腾颗粒至少部分地用碳酸钙覆盖，以保证一种碱性表面。然而，这确实导致了稍长的溶解时间，而在这种情况下是需要的，因为当片剂溶解时，β-胡萝素需要时间来悬浮。如本文开始的US-A-5223264中所述，大量的山梨醇决不适用于计划在水中溶解或悬浮的β-胡萝卜素泡腾片剂。

a)泡腾颗粒的制备

将1315份(按重量计)柠檬酸，7份(按重量计)糖精钠和45份(按重量计)环氨酸钠在一种真空罐中加热至50℃。一种溶液由3.6份(按重量计)碳酸钙19份(按重量计)柠檬酸，12份(按重量计)山梨醇和45份(按重量计)水来制备，将16.8份(按重量计)的该溶液搅拌加入并通过混合将其分散在柠檬酸上。接下来，将400份(按重量计)碳酸钙和190份(按重量计)柠檬酸加入并将这一混合物在搅拌下加热至60℃。接着与44份(按重量计)上述溶液进行第二次成粒，并在分散和混合后，加入403份(按重量计)的碳酸氢钠，在干燥前，还要加入52份(按重量计)的碳酸钠。然后将这种混合物在慢速搅拌下用真空干燥至15毫巴。

b)最终混合物的制备

130份(按重量计)山梨醇和540份(按重量计)甘露糖醇和50份(按重量计)增香剂，一种能在水中悬浮的包胶囊的β-胡萝卜素且它相当于2至15份(按重量计)的100％β-胡萝卜素，如果需要，加入50至250份(按重量计)维生素C和/或一种能在水中悬浮的固体醋酸维生素E(相当于10至75份(按重量计)的100％醋酸维生素E)，如果需要，仍可加入其它维生素，将上述物质与2415份(按重量计)a)中制备的泡腾颗粒混合。产品具有的片重是3.3g且它的溶解时间是60至90秒。实施例7：呋喃硝胺泡腾片剂

a)泡腾颗粒的制备

将840份(按重量计)结晶柠檬酸，210份(按重量计)柠檬酸粉末，45份(按重量计)环氨酸钠和4份(按重量计)糖精钠在一种真空混合罐中于60℃下加热。然后将一种由6份(按重量计)水，1份(按重量计)柠檬酸钠和3份(按重量计)山梨醇组成的溶液抽入并通过搅拌加以分散。接下来加入500份(按重量计)的碳酸氢钠并使它们反应，此后加入370份(按重量计)柠檬酸单钠，也使它们反应。最后，加入100份(按重量计)的碳酸钠并在慢速搅拌下对颗粒进行干燥在达到15毫巴。

b)最终混合物的制备

向制备的泡腾颗粒中，加入167份(按重量计)盐酸呋喃硝胺，125份(按重量计)甘露糖醇加上100.4份(按重量计)粒状防沫剂(由100份(按重量计)甘露糖醇和0.4份(按重量计)二甲硅油组成)和增香剂。将这种混合物混合15分钟用于均匀分散，然后将其压制成2.5g的片剂。这种片剂具有的溶解时间是60至80秒，与酸结合度是约2毫克当量，并含量有(按重量百分数计)6.8盐酸呋喃硝胺，42.0柠檬酸，14.8柠檬酸钠，20.0碳酸氢钠，4.0碳酸钠，2.0增甜剂，5.0甘露糖醇，0.1山梨醇，4.0粒状防沫剂(含有0.016二甲基聚硅氧烷)和1.2增香剂。实施例8：

当加热至60℃时，将545份(按重量计)结晶柠檬酸和133份(按重量计)粉状柠檬酸或酒石酸混合。然后，作为第一次包衣，将一种由6份(按重量计)水和4份(按重量计)山梨醇组成的溶液通过搅拌分散在表面上。接下来，使得222份(按重量计)的碳酸氢钠在柠檬酸表面上反应，并最终加入80份(按重量计)的碳酸氢钠。这种产品用慢速搅拌来进行干燥。将颗粒过1.5mm筛，接着将过筛的颗粒与下列物质以10rpm混合10分钟，这些物质有：167份(按重量计)盐酸呋喃硝胺，100份(按重量计)防沫颗粒(含有0.4份(按重量计)二甲硅油和100份(按重量计)乳糖)，加上54份(按重量计)增甜剂和40份(按重量计)增香剂，上述混合物直到获得均匀的分散为止。将种混合物压制成片剂，片重1.43g，具有的溶解时间65-70秒，硬度是8，与酸结合度是约1.5毫克当量。这种产品中不含柠檬酸单钠。到目前为止还没有公开具有如此低的与酸结合度的呋喃硝胺泡腾片剂。实施例9：

将38.2％的柠檬酸与0.26％的糖精钠加热至60℃，然后使用一种溶液的三分之二量，相对于最终混合物，这种溶液由0.6％的水，0.18％的山梨醇和0.12％的柠檬酸钠组成。通过10rpm的混合将该溶液分散5分钟。然后加入16.2％的碳酸氢钠和2.9％的天冬酰苯丙氨酸甲酯，并通过中性物质包衣层上的反应而将它们结合在柠檬酸的表面上。随后取该溶液的另三分之一进行第二次湿润，然后加入12.9％的柠檬酸单钠，并最终加入5.2％碳酸钠。当将它们缓慢混合时，通过使用真空，在温度至少是50℃下干燥泡腾颗粒至15毫巴。将碱性泡腾颗粒产品过1.5mm的筛并与11.0％的盐酸呋喃硝胺，6.5％的甘露糖醇，6.5％的防沫颗粒加上0.2％的增香剂混合，将这种混合物压制成1.55g的片剂，它们具有的溶解时间在硬度为7.3时是50秒并且具有的与酸结合度低于2毫克当量。实施例10：仅用一种中性物质包裹的载体结晶颗粒

虽然西沙必利对酸的敏感性不如呋喃硝胺高，但是它还是可以通过如下所述的方法达到抗酸保护，因药物包埋于颗粒中更是越发如此。

a)用一种中性物质包裹的酸性结晶的制备

将593份(按重量计)结晶柠檬酸和70份(按重量计)柠檬酸粉末加热至60℃。然后使用一种4份(按重量计)水中含有4份(按重量计)山梨醇的溶液并通过混合将该溶液分散到柠檬酸的表面上。最后，将包裹的柠檬酸在50至60℃下进行真空干燥。

就这里出现的泡腾产品形式和含有第二碱金属或碱土金属碳酸盐包裹层的泡腾颗粒形式来说，通过加入碳酸氢钠，可能保护了西沙必利抵抗了药物颗粒中柠檬酸的浸蚀。

b)药物颗粒的制备

将160份(按重量计)甘露糖醇，10份(按重量计)西沙必利，5份(按重量计)aerosil和10份(按重量计)碳酸氢钠在混合下加热至60℃。一种溶液由27份(按重量计)甲基乙基酮(或45份(按重量计)丙酮)，2份(按重量计)乙醇，2份(按重量计)聚(乙烯吡咯烷酮)K30，1份(按重量计)丙二醇和0.8份(按重量计)多库脂钠组成，取该溶液的一半加入并将其分散5分钟以达到均匀湿润的目的。将这种混合物干燥至0.8巴，将这种溶液的第二部分抽入，并通过搅拌5-10分钟再次分散，最终进行真空干燥。

将活性剂颗粒过0.3mm的筛且它们已经具有了增大的保护功能来抵抗酸的浸蚀，这仅由于它们含有碳酸氢钠。然后将它们与用中性物质，剩余的碳酸盐和碳酸氢盐以及其它片剂组分包衣的酸性结晶混合并压制成片剂。

c)最终混合物的制备

将根据a)干燥并包衣的柠檬酸与以下物质混合，这些物质有：根据b)制备的药物颗粒，50份(按重量计)增甜剂，80份(按重量计)碳酸钠，430份(按重量计)碳酸氢钠，50份(按重量计)麦芽糖糊精，100份(按重量计)乳糖，150份(按重量计)甘露糖醇，50份(按重量计)一种防沫颗粒和20份(按重量计)增香剂，然后将上述混合物压制成约1.6g的片剂，该片剂在硬度是7时的溶解时间为60至70秒。实施例11：西沙必利泡腾片剂

a)泡腾颗粒的制备：

柠檬酸由300份(按重量计)颗粒，80份(按重量计)细颗粒和40份(按重量计)粉末组成，在60℃时，将它和5份(按重量计)糖精钠一起用2.2分(按重量计)的一种溶液均匀地湿润，这种溶液含有0.4份(按重量计)山梨醇，0.15份(按重量计)碳酸氢钠，0.45份(按重量计)柠檬酸和1.2份(按重量计)水。然后将12份(按重量计)苹果酸抽入并均匀地结合在柠檬酸结晶上形成的山梨醇层上。最后，将205份(按重量计)碳酸氢钠和1.2份(按重量计)天冬酰苯丙氨酸甲酯抽入并再次进行均匀分散。将这种材料用46份(按重量计)碳酸钠覆盖，进行真空干燥并通过1.2mm筛。

b)活性组分颗粒的制备：

将12份(按重量计)聚乙烯吡咯烷酮溶于12份(按重量计)乙醇中；然后将6份(按重量计)丙二醇和6份(按重量计)多库脂钠加入并将该混合物用165份(按重量计)甲基乙基酮稀释。取这种溶液的一半分散在一种混合物上，这种混合物中有960份(按重量计)甘露糖醇，30份(按重量计)Aerosil^(R)，60份(按重量计)碳酸氢钠和61份(按重量计)西沙必利，将其加热至60℃。在真空中进行部分干燥，并且用上述溶液的另一半进行进一步湿润，随即是完全干燥和通过0.3mm筛。

最终混合物的制备与实施例5相似。

Claims (27)

1、一种适于制备用于口服给药的一种或多种药用活性物质水溶液或悬浮液的粒状泡腾产品，能够将它压制成片剂和/或所述片剂形成的产品，它包括由至少一种固体可食用有机酸的载体结晶得到的泡腾颗粒，这种载体结晶基本上由至少一种包衣层所覆盖，该包衣层含有至少一种溶于水和/或乙醇的中性物质，其中所述的中性物质可有效地降低酸性结晶在它们表面上的熔点，并且选自碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱土金属碳酸盐，碱土金属碳酸氢盐，至少一种固体可食用有机酸的碱金属盐，至少一种固体可食用有机酸的碱土金属盐的至少一种物质加在所述的包衣层上。

2、根据权利要求1的粒状产品或片剂，其中中性物质选自：一种水溶性聚合物，一种高级醇，一种碳水化合物和一种水解胶体，并且中性物质存在的量是从约0.05至约1.0％(按重量计)，优选从约0.07至约0.8％(按重量计)。

3、根据权利要求1或2的粒状产品或片剂，其中将一种水分结合剂结合在所述的泡腾颗粒上，这种水分结合剂优先选自：无水碳酸钠和硫酸钠，并且相对于总混合物，优选的使用量是从约4到约10％(按重量计)。

4、根据上述权利要求中任何一项的粒状产品或片剂，其中将至少一种附加的包衣层加在泡腾颗粒上，这种附加的包衣层包括一种选自：至少含一种固体可食用有机酸作为缓冲剂的碱金属盐和/或碱土金属盐物质，可选择地，还可以包括一种附加的中性物质，且其中优选至少一种包衣层中含有一种防沫剂。

5、根据上述权利要求中任何一项的粒状泡腾产品或片剂，其中粒状产品或所述压制成片剂形式的粒状产品进一步包括至少一种存在于粒状产品本身中的防沫剂。

6、根据权利要求4或5的粒状产品或片剂，其中防沫剂选自由二甲硅油(dimethicone)和二甲硅油(simethicone)，并且相对于总混合物，使用量是从约0.005至约0.5％(按重量计)，或相对于药用活性物质，使用的量是从约0.05至约2.0％(按重量计)。

7、根据上述权利要求中任何一项的粒状产品或片剂，其中，根据USp XXII来测定，它具有的与酸结合度低于5毫克当量，优选低于3毫克当量。

8、根据上述权利要求中任何一项的粒状产品或片剂，其中在总重不超过2.5克，优选不超过2.0克时，它于室温下在水中的溶解时间低于180秒优选低于120秒。

9、根据上述权利要求中任何一项的粒状产品或片剂，包括一种疏水的药用活性物质且其中疏水物质存在于与泡腾组分分离的颗粒中，在这些颗粒中，疏水物质被包覆或结合在选自悬浮剂和中性物质的至少一种物质上，悬浮剂优先选自Aerosil^(R)和Avicel^(R)且中性物质优先选自甘露糖醇和山梨醇。

10、根据权利要求9的粒状产品或片剂，其中颗粒还含有至少一种组分，该组分选自粘合剂-优选聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；少量的一种表面活性剂-优先选自二辛基磺基琥珀酸钠和十二烷基硫酸钠；碱金属和/或碱土金属碳酸盐和/或碳酸氢盐。

11、根据上述权利要求中任何一项的粒状产品或片剂，其中，相对于总混合物，它含有约2至约30％(按重量计，下同)的甲氰咪胍，约30至约60％的一种固体可食用有机酸；约12至约40％的至少一种碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐(其中约2至约10％是作为水分结合剂的碳酸钠)；约1至约4％的增甜剂；约0.01至30％的一种中性物质(其中约0.01至约0.05％用于中性物质包衣)，优选约3至约20％的山梨醇和约2至约10％的甘露糖醇；约0.005至约0.5％的一种防沫剂和约0.1至约3％的增香剂。

12、根据权利要求1至10中任何一项的粒状产品或片剂，其中，相对于总混合物，它含有以下组分：约0.4至约4.5％(按重量计，下同)的西沙必利；约0.4至约4.5％的悬浮剂；约0.1至约1％的粘合剂，优选聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；约0.03至约0.35％的表面活性剂，优选二辛基磺基琥珀酸钠；约30至约55％的一种固体可食用有机酸，优选柠檬酸；约12至约40％的至少一种碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐(其中约2至约10％是作为水分结合剂的碳酸钠)；约0.3至约2.5％的增甜剂；约0.02至约55％的中性物质(其中约0.02至约0.1％用于中性物质包衣)，优先选自麦芽糖糊精，乳糖和甘露糖醇；约0.005至约0.05％的防沫剂，优先选自由二甲硅油(dimethicone)和二甲硅油(simethicone)硅；和约0.2至约5％的增香剂。

13、根据权利要求1至10中任何一项的粒状产品或片剂，其中，相对于总混合物，它含有以下组分：

-约0.1至约0.5％(按重量计，下同)的β-胡萝卜素(100％)；

-约0至约2％的醋酸维生素E(100％)；

-约35至约70％的固体可食用有机酸，优选约0至约10％的抗坏血酸，约35至约55％的柠檬酸和约0至约5％的苹果酸；

-约11至约38％的至少一种碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，优选约5至约15％的碳酸钙和约5至约20％的碳酸氢钠；

-约1至约4％的增甜剂；

-约0.1至约35.0％的中性物质(其中约0.1至约5％用于中性物质包衣)，优选约1至约10％的山梨醇和约5至约25％的甘露糖醇；和

-约0.3至约3％的增香剂。

14、根据权利要求1至10中任何一项的粒状产品或片剂，其中，相对于总混合物，它含有以下组分：约3至约14％(按重量计，下同)的盐酸呋喃硝胺(每次剂量75-300mg)；约30至约50％的柠檬酸；约0至约20％的柠檬酸单钠；约1至约30％的碳酸氢钠；约2至约10％的碳酸钠；约1至约3％的增甜剂；约0.05至约0.2％的用于第一次包衣的中性物质以及约0至约15％的附加中性物质；约0至约8％的防沫颗粒，和约0.1至约4％的增香剂；

15、一种含有至少一种药用活性物质和一种泡腾系统的泡腾片剂，其包括至少一种固体可食用有机酸，至少一种作为气体形成组分的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐和至少一种酸的碱金属盐，至少有两层用于载体结晶，载体结晶由至少一种酸组成，其中第一层含有至少一种其它的固体可食用有机酸或这种其它酸的碱金属盐，或者两者均含有，而第二层含有至少一种所述至少一种酸的碱金属盐，并且其中第一层还含有一种中性物质，这种中性物质选自一种水溶性聚合物，一种高级醇，一种碳水化合物和一种水解胶体。

16、一种带有一种泡腾系统和作为药用活性物质的西沙必利的粒状产品或片剂，其中在总重量低于2克，优选低于约1.6克时，它具有的与酸结合度低于5毫克当量，优选低于3毫克当量。

17、一种带有一种泡腾系统和作为药用活性物质的甲氰咪胍的的粒状产品或片剂，其中在总重量低于2.5克，优选低于约2.0克时，它具有的与酸结合度低于5毫克当量，优选低于3毫克当量。

18、一种带有一种泡腾系统和作为药用活性物质的呋喃硝胺的粒状产品或片剂，其中在总重量低于2.6克，优选低于约2.0克时，它具有的与酸结合度低于3毫克当量，优选低于2毫克当量。

19、一种如上述权利要求任何一种粒状产品或片剂的制备方法，其中将至少一种固体可食用有机酸的结晶用一种中性物质的水溶液湿润，然后，在完全干燥前，将一种粉末形式的碱金属和/或碱土金属碳酸盐和/或碳酸氢盐均匀地分散，并通过混合将其结合在潮湿的表面层上，随后将制备的泡腾颗粒干燥并与一种药用活性物质，优选一种对酸敏感的物质，特别是一种选自H2阻滞剂，甲氰咪胍，呋喃硝胺，西沙必利和β-胡萝卜素的物质，和药用可接受的辅助剂混合，并且可以将它压制成片剂。

20、根据权利要求9的方法，其中可通过用一种缓冲物质的溶液对颗粒进行湿润而将至少一种附加的包衣层用在泡腾颗粒上，优选的一种缓冲物质选自碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱土金属碳酸盐，碱土金属碳酸氢盐，至少一种固体可食用有机酸的碱金属盐和至少一种固体可食用有机酸的碱土金属盐。

21、根据权利要求19或20的方法，其中溶液进一步包括一种中性物质，这种中性物质选自一种水溶性聚合物，一种高级醇，一种碳水化合物和一种水解胶体。

22、根据权利要求19至21中任何一项的方法，其中除了药物之外，泡腾颗粒也与一种粒状产品混合，这种粒状产品是通过将一种在适当溶剂中的防沫剂有在中性物质颗粒表面并干燥该溶剂而制成。

23、根据权利要求19至22中任何一项的方法，其中将干燥的泡腾颗粒用乙醇湿润，这种泡腾颗粒优选含有一种溶解的防沫剂，并将该泡腾颗粒再次干燥，通过蒸发乙醇而除去残余的水分。

24、根据权利要求19至23中任何一项的方法，其中在将药用活性物质混入泡腾系统前，将它与一种粘合剂和/或一种表面活性剂一起，以溶液的形式使用并均匀分散在一种悬浮剂颗粒之上并且干燥。

25、根据权利要求19至24中任何一项的方法，其中在将药用活性物质混入泡腾系统前，将它与至少一种中性物质，至少一种悬浮剂和至少一种选自有：碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱土金属碳酸盐，碱土金属碳酸氢盐，至少一种固体可食用有机酸的碱金属盐，至少一种固体可食用有机酸的碱土金属盐的物质混合，此后，将至少一种粘合剂和/或一种表面活性剂的溶液包覆，并分散在混合物颗粒上至少一次并干燥之。

26、一种在真空条件下用一种固体可食用有机酸和一种碱金属和/或碱土金属的碳酸盐和/或碳酸氢盐粉状或粒状混合物制备泡腾颗粒的方法，其中由于至少一种组分的表面钝化而使得反应出现一种强烈的惰性状态，所以在真空条件下处理的过程中，将一种已计量的极性溶剂加入到加热的混合物中，在反应过程中，通过加入这种溶剂产生的二氧化碳引起压力上的不同，所测定的这种压力上的不同最高可达1000毫巴，所释放的二氧化碳的体积和质量根据这种压力的不同来确定，并且重复进行加热处理，在将混合物迅速干燥后，有必要进行多次直到获得表面的钝化，这种表面的钝化通过反应明显减慢和气体产生的减少而表现出来，其中在所述的极性溶剂中有一种溶解的中性物质，它选自一种水溶性聚合物，一种高级醇，一种碳水化合物和一种水解胶体。

27、一种用于制备一种泡腾颗粒材料的方法，这种泡腾颗粒材料含有至少一种固体结晶的可食用有机酸和至少一种碱金属或碱土金属的碳酸盐，它们从在水溶液中与所述有机酸的反应中释放出CO₂，上述方法包括：

-将一部分所述的有机酸和所述碳酸盐在水和/或乙醇的溶液中进行预反应，从而形成一种预反应产物，

-将所述的预反应产物用混合的方式加入到另一部分所述结晶形式的有机酸中，通过与所述有机酸结晶的反应和释放产生的结晶水而形成第一包衣层，

-将至少一种附加的包括所述碳酸盐的包衣层用在有机酸结晶上，这种有机酸结晶带有与它粘合的所述第一包衣层，和

-在通过干燥进行最后一层包衣后终止反应，其中向所述的预反应产物中加入一种中性物质，这种中性物质选自一种溶于水和/或醇的聚合物，一种高级醇，一种碳水化合物和一种水解胶体组成。