TW403658B - Granular product or tablet containing an effervescent system and an active pharmaceutical substance, as well as a method for its preparation - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --402656-^ 五、發明説明（7) 發明領诚 本發明相關的粒狀路藥製劑或特別的錄劑含有一種泡騰 糸統與一種，較好為對酸敏感之輅辞物質，例如西沙普得 (cisapride)、>3-胡雜Μ紫、像是甲腈 或雷尼丁（ranitidine)之類的Η2阻澌劑，及/或帶少量泡 騰組份或相對上為低酸-中和容量.將被做成泡騰翳藥製 劑之物質。 發明错鲁 Γ 目前為止，很難將對酸敏感之藥物做成安定的泡騰錠劑 或泡騰即食粒狀產品，乃S當泡騰糸統與酸接觸時會導致 組成物水解或分解，即，其不具有安定的貨架生命。此外 •這類物質也會影響水的表面張力，使於取用這類泡騰溶 液時發生極不想要的起泡現象，或無論如何，藥物的疏水 性顆粒有姗升至玻璃上的傾向。另一方面而言，某些情況 ，泡騰徒劑的解酸副作用，不利於很多種的藥物。 本發明的目的是提供一種泡騰糸統，其可避免上述缺點 且能對病人投用醫藥物質，包括具有疏水特性或會影響水 的表面張力之對酸敏感之物質，做成適於飲用的危騰溶液 。本發明的另一目的為製作出泡騰旋劑或即食的粒狀產品 ，其對酸的中和容量少於5毫當量，Μ免發生不需要的制 酸效果，此種效果對所有Η2阻斷劑尤其有利。最後，在15 -2〇π的水中，逭類錠劑與粒劑應能於約二分鐘内迅速溶 解。 —3 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、·ιτ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403C56 . at __B7 五、發明説明{ 2.) 扼垂銳明 上述問題可依本發明，以相當簡簞、花費少又有效益的 方法達到，例如，首先於酸性顆粒的表面，以含有至少一 種使其熔點降低的中性物質之組合物塗裝，再於其上勾住 至少一棰第二類塗裝物質，其含有一種酿及/或餓土族的 碳酸鹽及/或碳酸氳雜，與選擇地碳酸強或碳酸氫鹽與相 同或相異有機酸之部分反應產品。 本發明在後面將做更詳细的討論並以許多較佳實例說明。 従細說明 包含於本發明的天然物質包括可溶解於水及/或酒精之 聚合物，例如聚乙稀Btfc略焼酮，酿類，如Μ糖、赤酵酵、 葡萄糖與果糖（雖然後兩者，因塗装碳酸氫盥而使泡騰顆 粒表面略受嫌性影響下會専致梅納反應使其變成黃色而較 不受特別歡迎），水膠體類，例如麥芽糊精，糊精等；特 佳者為高級酵類，例如木糖酵，甘露糖酵與山梨糖酵。 多種本發明的實體被描述於請求専利範圍所定義的句子 裡。 W093/00886所揭示，謂外來的酸，很可能是葡糖酸S-內醋，其被水解成葡糖酸者，可被參與至酸性載劑晶體之 表面，使得晶體格子受影響並使熔點降低，固為真的。然 而這_程度對於對酸敏感的活性物質當然無法提供足夠的 保護作用。因此也無法實際應用W093/00886的發明於對酸 敏感的活性物質上。 也有專利提出對於泡騰銳劑的酸性載體晶體，从薄聚合 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 線 403658 at ’ '_B7_ 五、發明説明（3.) 物層，例如使用聚乙稀帐略焼酮，梭甲基纖維素等，塗裝 之方法（英國專利1,270,781)。然造會使藥物的釋出造成 不必要的延遲，且依其實例所描述的，使用1至5¾重童計 的聚乙嫌帐略焼酮時，會有泡沫形成之間顯：此外，藉乙 酵性或水溶液進行塗裝的話，某g酸在溶液中常會由載劑 晶雅移轉至塗曆，而使爵酸敏感的活性物質沒法充分得到 保護。此外，就是具20年經驗的熟手也沒法滿意地解決， 令泡騰糸統之對酸敏感的活性物質具貨架安定性，又要於 相當小的旋劑中帶有相當低之酸中和容量及極短的溶化時 間等問題。泡騰錠劑通常的定義為，其組份之溶化（或完 全懋浮）僅需少於120秒，較好為90秒或更少的時間。 依本發明，是在酸性顆粒的表面塗裝（最好為少悬的）中 性物質後，再结合上碳酸鹽及/或碳酸氫理粒子以防止酸 與活性物質間之交互作用。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Jfct外，於EP-A1-415 326中揭示，Μ多倍董的糖塗裝酸 性載劑晶體，配合上碳酸氫鹽，Μ達輕微針剌效果的方法 ,對於可咀嚼的銳劑或片劑尚沒法解決混合的問題：這類 系統於合理時間内無法充分反應使泡騰錠劑溶化於水中。 ΕΡ-Α1所述的主要目的是緩和酸與碳酸鹽間的反應使其於 口中不要產生不想要的髙度泡騰效果。 如果，如先前文件（US-A-4 127 645)所揭示的，將藥心 含有酸，碳酸氫鹽與鈣之錠劑以中性物質塗裝，例如使用 溶解於水、酒精或水/醇之山梨糖醇溶液，這樣的旋劑將 不會令含於藥心中對酸敏慼的活性物質提供具可信度的保 -5 — 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ规格（210Χ297公釐〉 403658 A7 B7 五、發明説明（4.) 護作用。然而，如果混合物與中性物質（例如麥芽糊精· 有必要時可為與糖之混合物· US-A-4 650 669；山梨糖酵 與維生素類，US-A-5 223 264,僅適於針剌型可阻峨徒劑 )一起歷製成旋劑，則或兩種反應試劑將被一起塗装或將 出現不想要的聚集围粒。兩種情形下，旋劑的溶解反應均 很慢，或溶液中將含有不必要的大量糖。此外•很可能的 ，於聚集的團粒裡，酸性顆粒的表面也有可能出現未受到 保護之情形；無論如何，结果舍使對酸敏感的活性物質更 不安定。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 美國専利編號4,867,942的方法提到，以預-經反應的溶 液做為媛衡劑，覆蓋在固態、可食的有機酸之載劑晶體之 表面，特別是使用固態、可食的有機酸之酸性餘金羼及/ 或餓土金屬之鹽。其後，更多的酸性晶體與適量的磺酸鹽 或碳酸氫鹽再相鄰接於此塗裝上。於各種中和部分反應所 釋出的水再於最後Μ醇處理及減壓乾燥下除去。然而，此 種製法的缺點為，其中，就對酸敏感的藥物而言，在酸性 晶體表面上之額外酸同時進入與鹼性碳酸鹽反應，使得反 應進行得太快而不均勻。故，Μ此法製得的產品，由於位 於顆粒表面的酸晶體，使得無法完全防止混合在内的對酸 敏感的活性藥物的反應。 相對地，本錢明的泡騰糸統結構，不僅能防止對酸敏感 的藥物與酸性晶體之直接接觸，使泡騰旋劑或粒狀產品實 質具更長的貨架安定性，它也可製出實質相當小的藥旋， 即具較少量泡騰組份者，當其溶解時，產生較小的緩衝糸 —6 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403658 A7 ____ B7 五、發明説明（5·) 統。故，本發明的旋劑，對照於具制酸性的泡騰緩衝糸統 ♦可保留瘪少於5奄當量的酸中和容量。此外，於製作產 品時，也可製備得具延緩反應及具較佳可應製性之旋劑。 藉本發明，第一次可將對酸敏感的銷物，例如西沙普得， 或像是甲腺©H胺之類的H2阻斷劑做成泡騰徒劑，且製得 重夤僅為1.6至2.3克的每個銳劑（或粒狀產品），具有的酸 -中和容董少於5奄當量。. 再者，Μ本發明的一個特佳實體而言，待酸性晶體被中 性物質覆蓋之後，欲被製成完整劑量的至少一部分碳酸鹽 及/或碳酸氣避粒子可被施加在此塗裝上，故泡騰顆粒是 由酸性晶體製成，其上先塗裝一層中性物質，再塗裝上第 二曆的碳酸鹽及/或碳酸氫鹽，某些情形，其已與酸進行 通部分反應。 本發明尤適於方便地用於已述的產品或方法，例如，於 ΕΡ-Β1-76 340, US-A-4 867 942與W093/00886中者，其說 明與請求專利範圍被認為係巳揭示者。 施用中性物質，例如，特別是山梨糖酵溶液，會使檸樣 酸晶體之表面的溶點降低。故，另一方面而言，塗装下一 層含齡或驗土族碳酸鹽及/或碳酸氫鹽時之粘著力將增加， 同時逭表示會減鑀，也因此能使檸樣酸晶體表面更均匀反 應並有較佳的純化作用，使得對鹼敏感之藥物較不易受泡 騰粒子攻擊。換言之，熔點的降低延長了已形成的檸樣酸 或棒懞酸鹽之再結晶時間，表示在較長時間裡泡騰顆粒有 更佳的可壓製性。 -7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） n Ji I l— I I I I n n I n n I I I _ n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明〇.) 施加於酸性載劑晶體上的中性物質量要視酸能被濁濕的 溶劑量而定，因為中性物質最多僅能有50-70；«重量計被溶 解於水溶液裡。故加入量較好相當於酸之0.05至1.0¾重量 計，特別是0.07至0.8¾重逢計。添加最少於0.07時，僅有 極弱的效果而少於0.05時，沒效果，逭表示本發明：對酸 敏慼之活性物質之貨架安定性降低。添加超過0.8通常開 始會有干擾現象，高過1.0時，棒像酸與泡騰糸統的反應 性被減慢甚多。 ^ 然而，如做成粒狀產品，則困擾要少得多，因為要使顆 粒於引入水中後沈降下去才能進行溶解，有必要較長的溶 解時間。換言之，無論如何，可施加至，例如檸樣酸上的 中性物質量，由可潤濕檸樣酸的溶液量決定，因為，中性 物質實質上是加在溶液中施用，故可製備50¾至最多達70% 的溶液。棒檬酸晶體不能以無限量的水及溶劑潤濕。 於某些情況，塗裝中性物質時，尤其是如果碳酸鹽及/ 或碳酸氫鹽粒子被勾結於上時，也可含有少量固態、可食 的有機酸，且有時也可採用與載劑晶體不一樣的酸，就如 其他内文所揭示者，但逭兒仍強調其熔點之降低及/或控 制泡騰反應及溶解速率。 逭樣的泡騰顆粒，以其個別本身而言，實際上即為小的 泡騰”錠劑”，本身即會起泡。故，有必要時，可製備得具 « 溶解時間短、小量且具低酸中和容量者。 以使用擦樣酸單納取代擰樣酸，嘗試製備具快速作用的 小泡騰銳劑的目標，尚無法達到，是因為檸懞酸單納與碳 —8 — ----------if1------訂------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） 403656 A7 B7 五、發明説明t 7.) 酸氫鈉的反應慢得很，且這類錠劑的消耗容量會超過5羣當 量。 另一方面而言，依本發明塗裝上薄薄一層的檸像酸單納 ，尤其是做為第三層或第四曆時，有必要時，其另可含有 一種中性物質，由於一冥耳的檸银酸單納可结合一莫耳的 结晶水，故有乾燥並使維持乾態之優點。此外，任何情形 下，未被覆蓋的檸樣酸表面可被碳酸氫鹽再薄蓋或覆蓋得 更完整。 此外，由於許多物質常有令人慼覺不愉快的特殊味道， 尤其是圼苷味者，有必要使最後的泡騰溶液，特別是呈飲 料型式者，使其pH範圍維持在3.8至4.6間，因經驗上知道 ，特別苦的物質在此酸齡範圍内較能被遮蔽。 非強迫狀態下，製備過程最後以酒精處理時，較好除去 其殘存的水分。因為於酒精揮發過程可帶走殘存的水而使 结晶時的結合水分開。於酒精裡亦可加入少量的抑泡劑以 加速最後銳劑之溶解反應。 許多前述的藥物，特別是甲腈畔胺與西沙普得，常會於 泡騰銳劑中產生泡沫。然而，逭並非由潤濕劑（tenside) 所起。也就是說，當此活性劑本身被搅入水中時，並不會 起泡。倒是，當銳劑中的泡騰粒子溶解時，會形成二氧化 碳之氣泡。 逭些氣泡冒出後並使二氧化碳停留存在表面。此時，如 果:有較不易溶解或較為疏水性的物質存在時，不溶解的粒 子即會包裹著二氧化碳氣泡，形成一種薄膜使氣泡無法迅 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榇準局員X消費合作祍印製 A7 403656 B7 五、發明説明1 & ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 速爆發，帶此種薄膜於表面之氣泡聚集於表面即形成”泡 沫”。然而，介於泡騰顆粒間之已成形成”泡沫”，會干擾 繼績的反應，也使旋劑或粒劑無法迅速溶解。依本發明經 加入極少量的至少一種抑泡劑可使此種狀態改變，使所形 成的任何”泡沫”一經產生即立刻崩 抑泡劑的加入量較好相當於旋劑總量（包括任何填料、 香料等等）之〇. 005至0.53«重量計，或相當於活性物質量之 0.05-2.0%重量計。加入量少於0.005時，沒作用；超過 0.5時，會有不良副作用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對於可溶解，但非極自由能溶解的活性物質，Μ甲腈咪 胺之情形而言，可使用相當於活性物質重之0.1-0.3»ί重量 計之二甲基砂油，Μ總旋劑重量而言，相當於0.016-0.028 % (約0.03%)。至於不溶解之疏水性活性物質，Μ西沙普得 (使g其單水合物）而言，則使用相當於活性物質董為1%的 二甲基砂油，相對於簠量為1.6克的銳劑，則為0.006%之 量。顯然，西沙普得是種微溶性、疏水的活性物質，需要 較大量抑泡劑Μ歷制泡沫，但所需的填料與泡騰基質使得 實質上每銳劑中用的二甲基砂油量較少，故其比例值反而 較小。 對於可溶解的活性物質，例如甲腈蹄胺與雷尼丁，只需 使用較少量的二甲基矽油Μ歷制泡騰銳劑溶解時在局部反 應所生之少量泡沫，而於西沙普得之情形，如已提及者， 其產生泡沫之傾向較大，原理也略不同。 於較大量被使用下，二甲基矽油形成薄膜是發生於泡騰 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作'社印製 A7 __B7___ _ 五、發明説明（9.〉 旋劑溶解後之表面，實質上是由不溶解的活性物質所起， 活性物質的粒子聚集並保持懋撕著而產生不溶解的行為， 此薄膜尚會於玻璃管壁形成環狀層。 然而，於某些情形，也可使用相當少量的潤添劑，例如 ，二癸基磺基玻泊酸納。由於其$潤濕性質，逭類粒子能 更迅速溶解且不再附著於泡沫上。道類物質的用量比例箱 予正確估計以達所要的溶解特性。 雖然有時候抑泡劑可被施用至泡騰糸統及/或加在藥物 裡，但依本發明，其為不太好之方法。第一種情況，其有 可能延緩不必要的溶化反應及泡騰組份的反應，除非使用 極微量即足Μ達到所要的效果。第二種情形，僅用於那些 藥物，其在40*C下，在溶劑（例如甲基乙基酮）中，當抑泡 劑被從溶液抽至它們上時，也不會損失其溶解性或安定性 者。此外，於產製過程，使用極细的粉狀藥物下，如使用 抑泡劑，因藥物可能附著在抑泡劑的小滴液上而使藥物分 佈不均匀。 因此，依本發明較好的方式為，先利用抑泡劑與中性物 質製備出典型的顆粒，再使之混合泡騰糸統與藥物，再加 入有必要的佐劑（例如香料，甜味劑等），再將此混合物壓 製成錠劑。 於泡騰系統的製備過程中因中和反應所釋出的水分，且 未因加熱及/或真空處理而被完全除去者,Μ及於儲存時 之受潮所得水分，最好藉添加水分-結合劑除去，特別是 無水碳酸鈉（其每莫耳可吸收10莫耳之水）或硫酸納。此種 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n t^n : 、1T^------------------ 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 403658 at __B7__五、發明説明f 10.) 試劑可施加在供塗裝載體晶體之一或多曆塗裝層裡•或加 在整個的混合物裡。這樣可改進貨架生命，因為對酸敏感 之活性拭劑與酸的反應可進一步被歷制或因減少水分而防 止。然而過量的此種水分-结合劑，例如碳酸納，因會延 緩泡騰劑的反應也無必要。 因此，Μ碳酸納為乾燥劑，應不要使其完全蓋住泡騰顆 粒，其作用最好僅為少量足夠吸取殘存的水分即可，或為 延鑀製備雷中的反應，並避免不必要的旋劑溶解時間。故 ，碳酸納的添加，考盧用量及顆粒大小（約0.1-0.05毫米） 時，最好不要用在最後（即做為銳劑之塗裝），且其不適於 塗裝於巳有碳酸氫魏的塗裝層上連續塗裝。然而，它可被 部分勾接於泡騰顆粒上。然而，也有可能，直到乾燥操作 過後始加入碳酸納。 原則上，每錠劑中的碳酸納量要視多種因素而定，例如 ，所用的泡騰基質，所用的填料量與類型，其他存在之碳 酸鹽，例如，碳酸两等等。 水分-结合劑，特別是碳酸納，其加入量最好相當於總 重量（包括任何填料、香精等）之1-10%,特別是4-6%重童 計間。加入量少於4¾時僅有極弱效果，少於1%時，乾燥效 果及安定性之增加太小，依本發明而言，不算有效果。加 入量多於6¾時，通常開始產生困擾，因為碳酸鈉溶解得甚 慢而使反應變差；超過10%時，溶解的速率明顯加長，因 為在泡騰銳劑溶解過程，碳酸鈉會先吸水（達1〇莫耳的結 晶水），即•因被锻燒過，且僅於其後始能與棒檬酸反懕。 -12 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 40365^ A7 __B7 _ 五、發明説明（Ϊ1.) 這兒要強調的是，每莫耳的結晶水可被單獨發展或於山 梨糖醇層裡之每莫耳樓様酸納结合，且不管任何殘存於山 梨糖酵曆裡之水分預防或陳藏對槩物之酸害。 如果所有步驟均依本發明進行，就是再困難的物質，也 可製得重量為例如1.6克，在100秒内即可溶解之泡騰銳劑 。也可注意到，特別是甲腈_胺造種具疏水性的藥物，於 相同條件下，相較於他種藥物，需有較長的溶解時間。 與山梨糖酵溶液做成顆粒，可不需添加外來的酸即達迅 速溶解·例如W093/00886戸片述者〇 此外，製備本發明的泡騰糸統，Μ及任何其銳劑時，依 本發明之步驟製備者，於個別晶體或粒子之表面所發生的 反應可被控制，其所提供的局部機制，於溶解過程可從頭 到尾達到上述的優點。 此糸統也令人意外地適用於對酸敏感且極不易溶解於水 中之物質之製備。逭類物質有如西沙普得，其懸浮性如前 所述的極不佳，它們與泡騰糸統有產生泡沫之傾向，會粘 附於玻璃壁上，形成不佳的一圈並傾向於凝聚在飲料之表 面〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所有上述問題可由製備分離的顆粒而予解決。為此目的 ，本發明尚有一實體，提供一種可由Aerosil及/或中性物 質組成之載劑，於其上面，藥物較好施加在其半溶解的表 面，及/或與粘结劑及/或有必要時加入的满濕劑一起施用 ，並予乾燥，或利用粘結劑使藥物結合在載體之表面。 經懸浮的物質之量被限制於至多為8,較好至多為4.5% -13 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（乜） 重量計（與總混合物量相比），例如，Μ西沙普得而言，由 於較大的量會增加銳劑溶解後顆粒之沈降增加。另一方面 ，粘结劑之使用量同樣需被限制於1¾重量計，因為其可能 導致不必要的活性物質、懸浮物質與粘結劑形成凝聚顆粒 ，其很難溶解，然後就會沈锻在底，即，其畲防礙所想要 的懸浮。 參考下述較佳實例，對本發明將可有更詳细的了解。然 而，造些實例僅為供說明之用，不代表本發明僅限於此， 從事本行的有經驗人士，將能輕易依本發明的說明内涵嘗 试出其他各種實體物及變法。 或者，藥物也可被溶解於甲基乙基酮或丙酮中，再塗裝 至甘露糖醇、Aerosil(R)與碳酸氫納上。 實例1:製備含200毫克甲腈畔胺的泡騰錄劑 a) 製備泡騰糸統 將102份重的粗顆粒棒樣酸與25份重的细粉狀棒银酸 (後者較好是用來改春建立位於載劑晶體上之泡騰顆粒， 因為粉狀粒子能提供的表面，大約可使30%的碳酸氬鹽能 被附著）或酒石酸，以吸氣法吸引至經過預熱的真空桶裡， 並予攪伴加熱至約60*C。其次，再吸氣送入0.85份重的溶 液1,其由各36份重的水與山梨糖醇，21份重的檸樣酸與7 份重的碳酸氣納所成，攪伴後，加入52.5份重的碳酸氫鈉 與4.4份重的阿斯巴甜至此混合物中，經攪拌並以達200毫 巴的真空乾燥後，再吸入1.9份重的碳酸納，攪拌使分佈 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T A7 403658 B7 五、發明説明（13.) 於混合物中，再經達15毫巴的真空乾燥。 其後，再吸入0.6份重的所述溶液，搅伴入混合物裡。 在達20奄巴之真空中，搜伴所得的泡騰顆粒使之乾燥。有 必要時，也可應用0.25份重的96¾酒精Μ乾燥混合物，並 予抽氣。其後，再於泡騰粒子表面@結上9.3份重的碳酸 納。經另次最後乾燥後，將產品通過篩子移出。 b) 製備粒狀抑泡劑 於外套溫度為80*C的真空混合桶中，加入7.7份重的 山梨糖酵粉末並加熱至50*0。然後吸入0.2份重混於30¾丁 酮/两酮混合液（5:3)之二甲基砂油，以旋轉混合方式攪拌 並於低至15奄巴的真空度下，以至少45*0的溫度乾燥。 c) 製備整個混合物 於混合機内，將20份重的甲腈蹄胺，如有需要，加入 21.1份重的山梨糖醇粉末，於6 rpm下與178.4份重依a)製 得的泡騰糸統混合十分鐘。然後將7份重依b)製得的抑泡 劑粒子經由0.6ram的飾子篩入，再加入4. 5份重的棒樣香味 ，於βηριη下混合五分鐘彳將最後的混合物歷製成重為2.3 克的銳劑，其内含有200毫克的甲睛畔胺，硬度為6-8 kp。 實例2:製備含200奄克甲腈蹄胺之泡騰旋劑，泡騰顆粒 内含檸樣酸與蘋果酸：. 將102份重的粗顆粒檸擦酸，25份重的细粉狀擦樣酸 與1.1份重的蘋果酸共置於經過預熱的真空楠裡，攪拌中 加熱至6〇·Ό。其次，再吸入由0.4份重的水，0.22份重的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------J--t#/------訂------線· I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 B7 403658 五、發明説明（14.) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 山梨糖醇與0.22份重的蘋果酸所成溶液，混合使分佈於檸 像酸上。其後加入52.5份重的碳酸氣納與4.4份重的阿斯 巴甜至此混合物中，經搅拌並以達200奄巴的冥空乾燥後 ,再吸入1.9份重的碳酸納，搅拌使分佈於混合物中，再 經達15奄巴的真空乾燥。最後的時燥可與乙酵進行，其後 ,再加入9.3份重碳酸納至混合物裡。其餘操作類似於實 例1〇 f 實例3:製備含400奄克甲腈蹄胺之泡騰旋劑，Μ甘露糖 酵為中性物質 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 將49份重的擰像酸吸入經過預熱的真空桶裡，攪拌中 加熱至60Ρ。其次，再吸入0.45份重的溶液1,其含有 0.25份簠的水與0.20份重的甘露糖酵，經混合使分佈於擦 樺酸上。其後加入14.7份重的碳酸氳納與3.2份重的阿斯 巴甜至此混合物中，經搅伴使反應，然後Μ達200奄巴的 真空度乾燥後，再吸入0.5份重的碳酸納，搅拌使分佈於 混合物中，再經達15奄巴的真空乾燥。加入0.5份重的溶 液2,其係由溶液1添加0.16份重的檸樣酸單納所成，經吸 入後，予Μ混合分佈於混合物上。如此所得的泡騰顆粒再 經20毫巴的真空攬伴乾燥，最後加入2.8份重的碳酸納。 其後加入17.3份重的甲腈畔胺，4. 3份重的甘露糖醇，8份 重的山梨糖酵，0.9份重的香味物質，與4份重，依實例 lb)製備之抑泡劑顆粒，攪拌至分配均句。 16 - 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 __B7 五、發明説明（丨5·) 實例4:製備含300毫克甲腈蹄胺之泡騰銳劑，以麥芽糊 精為中性物質. 依類似於實例3的方法製備含300奄克甲腈_胺的泡騰 徒劑，堪用50%的麥芽糊精溶液，然後一如製備400毫克劑 型者Μ同量使用。 於所有含100至400奄克甲腈_胺之錠劑例子，旋劑的重 量可被做成2.3克。徒劑的溶化時間較好為60至150秒，且 依USP XXII之方法，將泡騰銳劑溶解於70毫升的水並加入 30奄升的1.0Ν鹽酸後，Μ0.5Ν氫氧化納進行反滴定，測得 之緩衝容量低於5奄當量。 下面表1所給數據係於所述較佳實體中，個別成分佔特 定的總混合物之百分比，故下面為較佳的範圍： 表 τ 甲腈咪胺 2-30¾ (相當於含50至600毫克甲 腈畔胺之泡騰旋劑） 檸樣酸 30-60¾ 山梨糖酵 5-20¾ 碳酸氫納 10-30% 甘露糖酵 2-10% 碳酸納 2-10¾ 二甲基砂油 0.005-0.5¾ 阿斯巴甜 1-4¾ 香精 0.1-3% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -線 總重量為2.31克，而含100、200、300與400毫克甲腈 咪胺之甲腈邮胺泡騰鍵劑或袋裝粒劑，其較佳的百分組成 比例摘記如表2所示： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403656 五、發明説明（:16_ ) A7 B7 m__Z 100毫克 200毫克 300奄克 400毫克 甲購畔胺 4.30 8.70 13 17.3 擦樣酸 50 50 48.2 48.2 檸银酸納 0.04 0.04 0.04 0.04 阿斯巴甜 1.74 1.64 2.54 3.24 山梨糖酵 12.5 12.5 - r 12.8 8.00 碳酸氫納 20.7 20.7 14.7 14.7 碳酸納 4.4 4.4 3.5 3-3 甘露糖酵 4.3 4.3 4.3 HMA檸樣香精 2.0 2.0 0.9 0.9 二甲基砂油 0.02 0-02 0.02 0.02 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 實例5:西沙普得泡騰旋劑 a) 製備泡騰顆粒 將655份重的棒樣酸结晶，70份重的棒像酸粉末與8份 重的糖精納•邊授伴邊加熱至60*0。其次加入2.8份重， 由0.6份重的山梨糖酵，0.3份重的棒德酸三納，0.5份重 的檸權酸與1.6份重的水所成溶液，予Μ攬伴分配。其後 加入340份重的碳酸氫納與2份重的阿斯巴甜並予反應。乾 燥前，加入77份重的碳酸鈉，再慢慢搅拌並於15毫巴的真 空下乾燥。 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -¾. 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 A7 .. B7 五、發明説明（Π.) b) 製備粒狀藥物 利用粘結劑與少量的潤源劑，使不溶解且疏水性的西 沙普得勾接於懸浮的物質上•方法為•將溶解在1份重的 乙酵與40份重的丙酮中的10份重西沙普得，2份重的聚乙 節比略烧酮與0.8份重的二辛基礦碁號泊酸納之溶液，施 加至10份重的Aerosil(r)上，均句分佈後，搜拌中乾燥之 。將粒子過篩成0.1-0.3毫米。 c) 製備最後的混合物 對1152份重的泡騰顆粒，加上50份重的麥芽糊精， 100份重的乳糖，184份重的甘露糖酵，40份重的香精， 50.2份簠的抑泡劑顆粒（0.2份重的二甲基砂油塗裝至50份 重的甘露糖酵），Μ及依b)製得之成顆粒之藥物，經十五 分鐘混合今·佈均句後，歷製成1.6克的徒劑，其酸中和容 量僅2奄當量。目前為止尚無具如此低酸中和容量的西沙 普得泡騰録劑出現。 實例6:胡羅箱素泡騰銳劑 對這類對酸、及氧化極為敏感之物質，需極其小心將 酸包裹得很好。>3-胡麓蔔素的表面與接觸面必需維持鹼 性。故泡騰顆粒至少應配合一部分碳酸縛予Μ包裹保 驗性表面。然而，如此會略微延長溶化的時間，此種情況 是有必要的，因為銳劑溶化時，/3-胡麓菌素也需要時間 懸浮。大量的山梨糖酵，如US-A-5 223 264所提者，決不 適於使乃-胡麓萄素泡騰銳劑溶解或懸浮。 ___ - 19 - 本%尺度適用中關家標準（€叫44祕（2丨(^297公釐) ' ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線 403658 A7, B7 五、發明説明（诋） a) 製備泡騰顆粒 將1315份重的檸樣酸，7份重的糖精納與45份重的環 己胺碌酸納，一起於真空桶中加熱至50*0。其次加入16·8 份重，由3.6份重的碳酸转，19份簠的檸傲酸，12份重的 山梨糖酵，與45份重的水所成溶液，予Μ搜伴均旬分配至 檸樣酸上。其後加入400份重的碳酸耗與190份重的檸檬酸 ,携拌並加熱至60*C。再Μ44份上述溶液進行第二次的粒 化，經混合及分配均句後，加入403份重的碳酸氫納，於 乾煉前，再加入52份重的碳酸納。慢慢攪拌，在15奄巴的 真空下乾燥之。 b) 製備最後的混合物 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 130份重的山梨糖酵與540份簠的甘露糖醇及50份重的 香精，經包裹，可懸浮於水的/5-胡蘿蔔素並相當於2至15 份重的100¾ >9-胡雜《素，有必要的話，加上50至250份重 的維生素C及/或在水中之固態乙酸生育醇醋（相當於10至 75份重的100%乙酸生育醇酯），加上，有必要的其他維生 素類，混合上2415份重，依a)製備之泡騰顆粒。此產品做 成的3.3克銳劑，其溶解的時間為60至90秒。 實例7:雷尼丁泡騰錄劑 a) 製備泡騰顆粒 將840份重的棒檬酸結晶，210份重的檸樣酸粉末，45 份重的環己胺磺酸納，與4份的糖精鈉，一起於真空混合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403C56 A7 _B7 ___ 五、發明説明（议） 桶中於60*0下加熱。其次吸入由6份重的水，1份重的棒像 酸納，與3份重的山梨糖醇所成溶液，予Μ授伴均句分配。 其後加入500份重的碳酸氫納使之反應，再加入370份重的 檸權酸單納，也付其反應。最後加入1〇〇份重的碳酸納。 慢慢搜伴，在15毫巴的真空下乾燥之。 b) 製備最後的混合物 對所製備得的泡騰顆粒，加入167份重的窜后丁鹽酸 鹽、125份重的甘露糖酵加上100.4份重的顆粒化抑泡劑（ 由100份重的甘露糖醇及0.4份重的二甲基砂油組成）與香 精。混合15分鐘，再壓成2.5克的錄劑。此種銳劑的溶解 時間為60至80秒，酸中和容量為約2奄當量，且含有重量 百分比計為6.8之雷尼丁鹽酸鹽，42.0之檸樣酸，14.8之 棒樣酸單納，20.0之碳酸氬納，4.0之碳酸納，2.0之甜味 劑，5.0之甘露糖酵，0.1之山梨糖醇，4.0之粒狀抑泡劑（ 含有0.016之二甲基聚砂氧燒）與1.2之香精。 實例8:雷尼丁泡騰錄劑 將545份重的棒様酸結晶與133份重的檐様酸或酒石酸 粉末混合並予加熱至60*0。其後進行初次塗裝，塗裝液為 由6份重的水與4份重的山梨糖醇所成溶液，攪伴均句分配 後，加入222份重的碳酸氫納使之於棒懞酸之表面作用， 最後加入80份重的碳酸Μ納。慢慢攪拌，並予乾燥。將粒 子過締成1.5毫米，再於l〇rpm下，與167份重的雷尼丁鹽 酸鹽，100份重的抑泡劑（含有0.4份重的二甲基聚砂氧燒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 403656 at B7 五、發明説明（.20.) 與100份重的乳糖），加上54份重的甜味劑與40份重的香精 ,混合十分鐘直至均句。將混合物壓成重為1.43克的銳劑 .其溶解時間為65-70秒，硬度為8,酸中和容量約為1.5

C 奄當最。產品不含有檸银酸單納。目前為止尚無具如此低 酸中和容量之雷尼丁泡騰疑劑被發表。 實例9:雷尼丁泡騰銳劑 將38.2%的檸银酸與0.263£糖精納一起加熱至60^〇。其 後施加上三分之二之溶液，此溶液以最後混合物而言，含 有0.6X水，0.18%山梨糖酵，與0.12%檸樣酸納。以五分鐘 時間，lOrpm轉速下將溶液分配。然後加入16.2%的碳酸氳 納與2.9¾的阿斯巴甜，經作用塗裝的中性物質使之接著於 擦银酸之表面。再以三分之一的溶液潤濕，加上12.9¾的 擦樣酸單納，最後加入5.2¾的碳酸辦。慢慢搅拌，並利用 達15奄巴之真空，至少50*t：下予Μ乾燥。將驗性的泡騰顆 粒產品過飾成1.5毫米，混合上11.0%之雷尼丁翻酸'鹽， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 6.5%的甘露糖醇，6.5¾的抑泡劑加上0.2份重的香精。將 混合物壓成重為1.55克的錠劑，其溶解時間為50秒，硬度 為7.3,酸中和容量少於2毫當量。 實例10:僅以中性物質塗裝的載劑晶體顆粒 比較上，例如相較於雷尼丁，由於西沙普得對酸不那 麼敏感，其仍然也可依下面描述之法獲得保護以對抗酸， 由於藥物被包於顆粒裡，保護得更好。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準扃員工消費合作社印裝 A7 B7__ 五、發明説明（21·) a) 製備以天然物質塗裝著的酸性晶體 將593份重的樓樣酸结晶加上70份重的擦像酸粉末一 起加熱至60*C。其後施加上由4份重的山梨糖醇置於4份重 的水所成溶液，混合使於檸檬酸之表面分配均勻後，於50 -60*Ό之真空下乾燥。 此處的泡騰產品與其含有第二層為驗或驗土族碳酸鹽 塗装的泡騰顆粒，兩者均可能保護西沙普得，使對抗，例 如，當添加碳酸氫納時被藥物顆粒裡的檸樣酸影響。 b) 製備藥物顆粒 將160份重的甘露糖醇，10份重的西沙普得，5份重的 砂膠與10份重的碳酸氣納一起混合並加熱至。將由27 份重的甲基乙基酮（或45份重的丙酮），2份重的酵，2份重 的聚（乙稀帐略燒酮）K30, 1份重的丙二酵與0.8份重的二 癸基磺基琥拍酸納所成溶液的一半量加入，攪拌五分鐘使 均句潤濕。將混合物乾燥至0.8巴，再拌入第二部分的溶 液，再搜拌5-10分鐘，再行真空乾燥。 將活性試劑顆粒過篩成0.3毫米，因其所含有的碳酸 氣納即可簡單地使之具抗酸反應。其後它們可與帶中性物 質的酸性晶體混合，殘存的碳酸鹽與碳酸氫鹽· Μ及其他 的旋劑成分一起壓製成銳劑。 c) 製備最後的混合物 將依照a)步驟製得經塗裝並乾燥的檸樣酸，與依照b) 步驟製得的藥物顆粒混合，再加入50份重的甜味劑，80份 重的碳酸鈉，430份重的碳酸Μ納，與50份重的麥穿糊精， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公瘦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 線 經濟部中央榡準局員Η消費合作社印製 40〇C5l A7 B7 五、發明説明（22 ) 100份重的乳糖，150份重的甘露糖酵，50份重的抑泡顆粒 ，與20份重的香精，壓製成約1·6克的疑劑，此種銳劑的 溶解時間為60至7〇秒，硬度為7。 實例11:西沙普得泡騰錄劑 a) 製備泡騰顆粒： 將300份重的顆粒，80份重的细顆粒及40份重的粉末 所組成之檸银酸，加上5份重的糖’精納，在下，M2.2 份重的下述溶液均句潤濕：0.4份重的山梨糖醇，0.15份 重的碳酸氫納，0.45份重的棒樣酸與1.2份重的水所成溶 液。其後吸入12份重的蘋果酸使均句結合在擦檬酸晶體上 之山梨糖酵層上。最後吸入205份重的碳酸氬納與1.2份重 的阿斯巴甜，再使之分佈均句。最後覆上46份重的碳酸納 ,行真空乾燥後，經1.2毫米飾孔釋出。 b) 製備活性成分顆粒： 將12份重的活性成分顆粒溶解於12份重的乙醇；加入 6份重的丙二酵與6份重的二辛基確基號拍酸鈉後，以165 份重的乙基甲基酮稀釋。將一半的溶液分配至960份重的 甘露糖酵，30份重的Aerosil(R), 60份重的碳酸氫納及61 份重的西沙普得，一起混合並加熱至60^0。於真空中行部 分乾燥後，再Μ另一半溶液潤濕，再予完全乾燥後，經由 0.3毫米蹄孔釋出。 最後的混合物的製備，依照實例5之方式。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -線

Claims (1)

1. 六、申請專利範園 ABCD 玄夕_匕 一 f . 4 - 1Λ 12· 87..年 m 專利申請案第84101871號 ROC Patent Allen. No.84101871 修正之申請専利範園中文本一附件一 Amended Claims in Chinese —Enel.I (民國87年12月丨if曰送呈) (Submitted on December 丨i|·，1998) 經濟部中央標率局貝工消费合作社印裝 J. 一種粒狀泡騰組合物，其適於供製備口服用含一種 或多種轚藥活性物質的水性溶液或懸浮液，且能被 壓製成錠劑，其特徵在於其包含泡騰顆粒型式之泡 騰系統，該顆粒係以至少一種固態、可食的有機酸 之載劑晶體爲基礎，該晶體實質被覆蓋著至少一層 含有至少一種可溶解於水及/或醇類之中性物質， 此中性物質能有效降低酸性晶體表面之熔點，其係 選自下列物質：水溶性聚合物、高級醇、醣類與水 膠體，該晶體另被覆蓋著含有至少一種選自下列氣 體生成物質之塗層：鹸金屬碳酸鹽、鹸金屬碳酸氫 鹽、鹸土金屬碳酸鹽及鹸土金屬碳酸氫鹽，該可食 有機酸對該中性物質對該氣體生成物質之重量比爲 (5 — 10) : (0.0016 — 0.07) : (1.6 — 15.8)，其中水 分-結合劑係附接於該泡騰顆粒上。 2.根據申請專利範圍第1項之泡騰組合物，其泡騰顆 粒上面另被施加上至少一層塗覆層，包含選自下列 之物質••至少一種固態、可食的有機酸的鹸金屬鹽 26 ---^-----.J--，裝-；-- - f 1- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逍用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210><297公釐） 96-9GEKHA.974▲-丑 六、申請專利範園 ABCD 玄夕_匕 一 f . 4 - 1Λ 12· 87..年 m 專利申請案第84101871號 ROC Patent Allen. No.84101871 修正之申請専利範園中文本一附件一 Amended Claims in Chinese —Enel.I (民國87年12月丨if曰送呈) (Submitted on December 丨i|·，1998) 經濟部中央標率局貝工消费合作社印裝 J. 一種粒狀泡騰組合物，其適於供製備口服用含一種 或多種轚藥活性物質的水性溶液或懸浮液，且能被 壓製成錠劑，其特徵在於其包含泡騰顆粒型式之泡 騰系統，該顆粒係以至少一種固態、可食的有機酸 之載劑晶體爲基礎，該晶體實質被覆蓋著至少一層 含有至少一種可溶解於水及/或醇類之中性物質， 此中性物質能有效降低酸性晶體表面之熔點，其係 選自下列物質：水溶性聚合物、高級醇、醣類與水 膠體，該晶體另被覆蓋著含有至少一種選自下列氣 體生成物質之塗層：鹸金屬碳酸鹽、鹸金屬碳酸氫 鹽、鹸土金屬碳酸鹽及鹸土金屬碳酸氫鹽，該可食 有機酸對該中性物質對該氣體生成物質之重量比爲 (5 — 10) : (0.0016 — 0.07) : (1.6 — 15.8)，其中水 分-結合劑係附接於該泡騰顆粒上。 2.根據申請專利範圍第1項之泡騰組合物，其泡騰顆 粒上面另被施加上至少一層塗覆層，包含選自下列 之物質••至少一種固態、可食的有機酸的鹸金屬鹽 26 ---^-----.J--，裝-；-- - f 1- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逍用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210><297公釐） 96-9GEKHA.974▲-丑 403658 Λ8 B8 C8 D8 經濟部中央梯準局興工消费合作社印«. 六、申請專利範圍 及/或鹸土金屬鹽做爲緩衝劑。 3. 根據申請專利範圍第1項之泡騰組合物，其另包含 至少一種存在於至少一層塗層中或於粒狀產品本身 之抑泡劑。 4. 根據申請專利範圍第3項之泡騰組合物，其中的抑 泡劑選自包括二甲基聚矽氧烷（dimethicone)與二 甲基矽油（simethicone )，且其使用量爲相當於總 混合物重量之0.005至0.5¾或是相當於預混合醫藥 活性物質重量之0.05至2.0¾。 5. 根據申請専利範圍第1項之泡騰組合物，依USP ΧΧΠ之測定法定量，其酸-中和容量少於5毫當量 〇 6. 根據申請専利範圍第1項之泡騰組合物，其中在總 重量不超過2.5克之情況下，在室溫下的水中具有 的溶解時間少於180秒。 7. 根據申請專利範圍第1項之泡騰組合物，其另包含 至少一種醫藥活性物質。 S.根據申請專利範圍第7項之泡騰組合物，其中之醫 藥活性物質爲疏水性物質且係以與泡騰組份分離的 粒狀存在，於粒狀物裡的疏水性物質是被塗裝著或 勾接上至少一種選自懸浮劑與中性物質之物質。 -27 - - :,-11,-裝II 訂 — ^— — — ——1 .方 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 403658 六、申請專利範圍 9.根據申請專利範圍第8項之泡騰組合物，其中該分 離之顆粒亦含有至少一種選自下列之物質：粘結劑 、少童的潤濕劑、鹼金屬及/或鹸土金屬之碳酸鹽 及/或碳酸氫鹽。 见根據申請専利範圍第1至9項中任一項之泡騰組合 物，其另含有相當於混合物總重量之2至30¾之甲 腈咪胺作爲轚藥活性物質；30至60¾重童計之固態 、可食之有機酸；12至40¾重量計之至少一種鹼金 屬或鹸土金屬之碳酸鹽或碳酸氫鹽（其中有2至10%( 重量計）爲作爲水分-結合劑之碳酸鈉）；I至4%重 童計之甜味劑；0.01至30%重量計之中性物質（其中 0.01至0.05%重量計爲供中性物質塗覆）0.005至0.5 %重童計之抑泡劑，與0.1至3¾重量計之香精。 几根據申請専利範圍第1至9項中任一項之泡騰組合 物，其另含有下述組份：分別相當於混合物總重量 之0.4至4.5¾之西沙普得；0.4至4.5%之懸浮劑； 0.1至1¾之粘結劑；0.03至0.35¾之潤濕劑；30至55 %之固態、可食之有機酸；12至40¾重量計之至少一 種鹼金屬或鹸土金屬之碳酸鹽或碳酸氫鹽（其中有 2至10%爲作爲水分一結合劑之碳酸鈉）；0.3至2.5 %之甜味劑；0.02至55%之中性物質（其中0.02至0.1 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐} i^il an^i ^1.^1 nn nn n. an_v .- -. fl: (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梯率局貝工消费合作社印装 403658 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 %爲供中性物質塗裝）；0.005至0.05¾之抑泡劑，與 0.2至5¾之香精。 12.根據申請專利範圍第1至9項中任一項之泡騰組合 物，其另含有下述組份：分別相當於混合物總重量 之 一 0.1至0.5¾之厶一胡蘿蔔素（100¾); 一 0至2%之生育醇乙酸酯（100%); 一 35至70%之固態、可食之有機酸； - 11至38¾之至少一種鹼金屬或鹸土金屬之碳酸鹽 或碳酸氫鹽； - 1至4%之甜味劑； 一 0.1至35.0%之中性物質（其中0.1至0.5¾爲供中性 物質塗覆）；及 一 0.3至3¾之香精。 货根據申請專利範圍第1至9項中任一項之泡騰組合 物，其另含有下述組份：分別相當於混合物總重量 之3至14%之雷尼丁鹽酸鹽（75- 300毫克/劑）；30 至50%之檸檬酸；0至20¾之檸檬酸單鈉；10至30¾之 碳酸氫鈉；2至10%之碳酸鈉；1至3%之甜味劑； 0.05至0.2¾之作爲第一次塗覆用之中性物質及〇至 15%之另外的中性物質；0至8%的抑泡劑顆粒；與 -29 - --T7--J---，.裝一--^----訂------^ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部中央標準局負工消費合作社印«. 本紙張尺度逋用中國«家揉準（〇呢）八4规格（210父297公釐） ABCD 經濟部中央搮準局貞工消费合作社印裝 六、申請專利範圍 0.1至4¾之香精。 从根據申請專利範圍第1項之泡騰組合物，其中中性 物質塗層另含有至少一種其他的固態可食之有機酸 或此種其他酸之鹸金屬鹽或兩者，而該至少一種之 其他塗層含有至少一種所述至少一種酸之鹼金屬鹽 〇 级根據申請專利範圍第11項之泡騰組合物，其中在總 重量不超過2之情況下具有的酸-中和容量少於5 毫當量。 讯根據申請專利範圍第12項之泡騰組合物，其中在總 重量不超過2.5之情況下，具有的酸-中和容量少 於5毫當量。 J7.根據申請專利範圍第13項之泡騰組合物，其中在總 重量不超過2.6之情況下，具有的酸-中和容量少 於3毫當量。 一種製備根據申請專利範圍第1至17項中任一項之 泡騰組合物之方法，係以一種中性物質的水溶液將 其中的至少一種固態、可食的有機酸晶體潤濕，其 後，於完全乾燥前，將呈粉末狀的鹼金屬及/或鹸 土金屬之碳酸鹽及/或碳酸氫鹽均勻地分佈，並予 攪拌使勾接於其潤濕之表面上，由此製得的泡騰顆 I I T1J—*' IΊ— 1 * Ί— 1n n n ^ 11 n 1-^ /1: (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) - . 本紙張尺度逋用中國國家揉率（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 經濟部中央標準局興工消费合作社印製 403658 界 D8 六、申請專利範圍 粒，經乾燥後再混合一種轚藥活性物質及藥學上可 接受的佐劑，並選擇地壓製成錠劑。 说根據申請専利範圍第18項之方法，其中於泡騰顆粒 上，利用緩衝物質的溶液將顆粒潤濕以施加上至少 另一層塗裝。 如.根據申請專利範圍第18項之方法，其中中性物質係 選自：可溶解於水的聚合物、高級醇、醣類與水膠 體。 见根據申請專利範圍第18項之方法，其中除了藥物外 ，泡騰顆粒也混合上一種粒狀抑泡產品，其係將抑 泡劑加在適當的溶劑後施加於中性物質粒子表面再 藉乾燥去除溶劑者。 忍根據申請専利範圍第18項之方法，其中經乾燥的泡 騰顆粒再以酒精潤濕，並蒸發酒精將其再乾燥，除 去殘存的濕氣。 货根據申請專利範圍第18項之方法，其中的轚藥活性 物質在混入泡騰系統前，係與粘結劑及/或一種潤 濕劑一起放在溶液中並予均句分佈在一種懸浮劑的 顆粒上後乾燥之。 況根據申請専利範圍第18項之方法，其中的醫藥活性 物質在混入泡騰系統前，係先混合上至少一種中性 -31 - 本紙珉尺度適用中國國家揉率（cNs >Α4規格（2丨0x297公釐） ---Ί.I J<^---Ί— 裝-Ϊ-- (請先閲讀背Λ之注意事項再填寫本頁) 訂 Α. 403658 b| D8 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 六、申請專利範園 物質、至少一種懸浮劑與至少一種選自下列之物質 :鹼金屬碳酸鹽、鹸金屬碳酸氫鹽、鹸土金屬碳酸 鹽、鹸土金屬碳酸氫鹽、至少一種固態可食的有機 酸的鹸金屬鹽及至少一種固態可食的有機酸的鹼土 金屬鹽，其後施加上由至少一種粘結劑及/或一種 潤濕劑所成溶液，且分佈於混合物的顆粒上後乾燥 之。 25.—種在眞空下由一種固態、可食之有機酸之粉末狀 或顆粒狀混合物與一種鹸金屬及/或鹼土金屬的碳 酸鹽及/或碳酸氫鹽製備泡騰顆粒的方法，其中， 爲了鈍化至少一種組份的表面使成強烈不反應的狀 態，在眞空下處理期間，對加熱的混合物計量加入 極性溶劑，因加上溶劑釋出二氧化碳所產生的壓力 差可高達1000毫巴，由壓力差可確認釋出的二氧化 碳的體積與量，反覆行熱處理，直至氣體產生減少 ，反應變慢.，表面的鈍化處理完成後，將混合物迅 速乾燥，其中的極性溶劑内溶解有選自包括下列物 質的中性物質：可溶解於水的聚合物、高級醇、醣 類與水膠體。 5&—種製備泡騰顆粒的方法，該泡騰顆粒係含有至少 一種固態、結晶性可食之有機酸與至少一種其與所 -a (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度逋用中國B家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ABCD 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印«. 六、申請專利範圍 述的有機酸在水溶液中會反應產生二氧化碳的鹸金 羼或鹸土金靥的碳酸鹽，該方法包括： -於水及/或醇之溶液中，預-反應一部分的所述 有機酸與所述的碳酸鹽以得預-反應產品。 -將所述的預-反應產品加至另外一部分的所述呈 結晶型的有機酸，經充分混合，藉與所述有機酸 晶體反應形成第一層塗裝層並釋出結晶時的水分 〇 -施加至少一層另外的塗裝層，包括將所述的碳酸 鹽加在帶有所述已塗裝上第一層之有機酸晶體上 ，及 -於最後塗裝完成後，將之乾燥以中止反應，於其 中所述的預-反應產品中加入選自包括下群物質 的中性物質··可溶解於水及/或酒精的聚合物、 高級醇、醣類與水膠體。 双根據申請専利範圍第1項之泡賸組合物，其中該水 分-結合劑係選自無水碳酸鈉及硫酸鈉，且係以佔 總混合物重量之^至1〇%被施用。 28.根據申請專利範圍第2項之泡騰組合物，其中該增 添之塗覆層另包含一中性物質。 5ft根據申請専利範圍第5項之泡賸組合物，其酸-中 本纸張尺度適用中國國家梂牟（CNS) A4洗格（210x297公釐》 --·Ί--1---：‘裝，--^----訂——Γ----Λ. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) * ABCD 403658 '中請專利範圍 和容量少於3毫當量。 &根據申請専利範圍第6項之泡騰組合物，其總重量 不超過2.0克及/或溶解時間少於120秒。 &根據申請專利範圍第7項之泡騰組合物，其係呈錠 劑型式者〇 &根據申請專利範圍第8項之泡賸組合物，其中懸浮 劑係包含Aerosil⑴及/或Avicel⑴，且中性物質 係包含甘露糖醇及/或山梨糖醇。 组根據申請専利範圍第9項之泡騰組合物，其中粘結 劑係包含聚乙烯吡咯烷酮（PVP)，且潤溼劑係包含 二辛基磺基琥珀酸鈉及/或月桂基硫酸鈉。 %根據申請專利範圍第10項之泡騰組合物，其中中性 物質係包含3至20%以重量計之山梨糖醇及2至10% 以重量計之甘露糖醇。 部·根據申請専利範圍第11項之泡騰組合物，其中粘結 劑係包含聚乙烯吡咯烷飼（PVP)，潤溼劑係包含二 辛基磺基琥珀酸鈉，可食之有機酸係包含檸檬酸， 中性物質係選自麥芽糊精、乳糖與甘露糖醇，且抑 泡劑係包含二甲基聚矽氧烷及/或二甲基矽油。 泥根據申請專利範圍第12項之泡騰組合物，其中可食 之有機酸係包括0至10¾以重量計之抗壞血酸，35至 ~ 34 - 本紙浪尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注^'項再填寫本頁) t r 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印輦 ABCD 403658 六、申請專利範園 55¾以重量計之檸檬酸及0至5¾以重量計之蘋果酸； 碳酸鹽或碳酸氫鹽係包括5至15%以重童計之碳酸鈉 及5至20%以重量計之碳酸氫鈉；且中性物質係包 括1至10%以重量計之山梨糖醇及5至25%以重量計 之甘露糖醇。 37.根據申請專利範圍第15項之泡騰組合物，其總重量 係少於1.6克及/或酸-中和容童少於3毫當量。 激根據申請専利範圍第16項或17項之泡騰組合物，其 總重量係少於2.0克及/或酸-中和容量少於3毫 當量。 39.根據申請専利範圍第18項之方法，其中醫藥活性物 質係對酸敏感者，且係選自H2-阻斷劑、甲腈咪胺 、雷尼丁、西沙普得與>8 —胡蘿蔔素。 拟根據申請專利範圍第19項之方法，其中緩衝物質係 選自鹸金屬碳酸鹽、鹸金屬碳酸氫鹽、鹸土金屬碳 酸鹽、鹸土金羼碳酸氫鹽、至少一種固態可食的有 機酸的鹸金屬鹽與至少一種固態可食的有機酸的鹸 土金屬鹽。 从根據申請專利範圍第22項之方法，其中乙醇另含有 一抑泡劑。 -35 - 本紙浪/Ut適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） I. --1' 裝：：-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 泉_ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製