FI118033B - Poresysteemin ja aktiivisen farmaseuttisen aineen sisältävä raetuote tai tabletti sekä menetelmä sen valmistamiseksi - Google Patents

Description

118033

Poresysteemin ja aktiivisen farmaseuttisen aineen sisältävä raetuote tai tabletti sekä menetelmä sen valmistamiseksi -Granular produkt eller tablett innehällande ett brussystem och en aktiv farmaceutisk substans samt förfarande för framställ-5 ning av densamma Tämä keksintö liittyy raemuotoiseen farmaseuttiseen valmisteeseen, tarkemmin sanoen tablettiin, joka sisältää poresysteemin 10 sekä - edullisesti hapoille herkkää - farmaseuttista ainetta, joka voi olla sisapridi, betakaroteeni, H2-salpaaja kuten simetidiini tai ranitidiini, ja/tai aine, joka on tarkoitettu annettavaksi farmaseuttisessa porevalmisteessa porekomponent-tien määrien ollessa suhteellisen pieniä tai niiden happoja 15 neutraloivan vaikutuksen ollessa suhteellisen vähäinen.

Toistaiseksi ei ole pystytty vaivattomasti sisällyttämään hapoille herkkiä lääkeaineita stabiilissa muodossa poreablet-teihin tai poreileviin välittömästi liukeneviin raetuotteisiin, 20 sillä kosketuksessa poresysteemin hapon kanssa tällaiset koostumukset hydrolysoituvat tai hajoavat, ts. ne eivät ole varas-. , toinnin kestäviä. Lisäksi aina kun tällainen aine vaikuttaa ’··· myös veden pintajännitykseen, ilmenee vaahtoamista, joka on *.*·' erittäin epätoivottavaa poreliuoksen nauttimisen kannalta, tai * · · • ’.*· 25 ainakin lääkeaineen hydrofobiset hiukkaset pyrkivät nousemaan • · • lasin reunaa ylöspäin. Toisaalta tietyissä tapauksissa pore- : : : tabletin antasidinen sivuvaikutus ei monien lääkeaineiden • · · kohdalla ole toivottava. Tämän vuoksi on tämän keksinnön * kohteena saada poresysteemi, jolla vältytään edellä mainituista . .·. 30 haittapuolista ja pystytään antamaan potilaalle farmaseuttisia • · · y.’-m aineita, myös hapoille herkkiä aineita, joilla on hydrofobisia • · · ominaisuuksia tai ominaisuuksia, jotka vaikuttavat veden pinta- * » * *...· jännitykseen, erittäin miellyttävästi nautittavassa muodossa *:*" olevina poreliuoksina. Tämän keksinnön kohteena on lisäksi * ,···. 35 saada poretabletti tai välittömästi poreileva raetuote, jonka « · haponsitomiskyky on alle 5 meq (mittaus US-testin n:o 301 • · • · 2 118033 mukaisesti, United States Pharmacopoeia 23, National Formulary 18) epätoivottujen antasidisten vaikutusten estämiseksi. Tämä on erityisen edullista kaikille H2-salpaajille. Viimeisenä toivottavana seikkana mainittakoon, että tabletti tai raetuote 5 liukenee nopeasti veteen noin 15-20 celsiusasteen lämpötilassa alle noin 2 minuutissa.

Edellä esitetyt ongelmat saadaan ratkaistua hämmästyttävän yksinkertaisella, halvalla ja tehokkaalla tavalla tämän keksin-10 non mukaisesti, ts. ensin olennaisesti päällystämällä happopar-tikkelit koostumuksella, joka käsittää vähintään yhtä neutraalia ainetta, joka saa happamien rakeiden pinnan sulamispisteen alenemaan, ja kiinnittämällä sen jälkeen sen päälle vähintään yksi toinen päällyste, joka sisältää alkali- ja/tai maa-alkali-15 karbonaattia ja/tai -bikarbonaattia, ja valinnaisesti partiaa-lista reaktiotuotetta, joka saadaan karbonaatista tai bikar-bonaatista samalla tai jollain muulla orgaanisella hapolla.

Keksintöä käsitellään tarkemmin seuraavassa yksityiskohtaisem-20 man käsittelyn ja useiden kuvaavien edullisten toteutusmuotojen avulla.

• · Φ · * Tämän keksinnön puitteissa neutraaleihin aineisiin luetaan * 1 *.1.' veteen ja/tai alkoholiin liukenevat polymeerit kuten polyvinyy- • 1 · * V 25 lipyrrolidoni, hiilihydraatit kuten sakkaroosi, pentaerytrito-• · : 1#: li, glykoosi ja fruktoosi (tosin kaksi jälkimmäistä bikar- s bonaattipäällysteestä johtuvan pore-raepinnan vain heikon ·11· alkalisuuden vaikutuksesta herkästi joutuvat Maillard-reaktioon aiheuttaen keltaisuutta, sen vuoksi ne eivät ole erityisen . .·. 30 suositeltavia tässä), hydrokolloidit kuten maltodekstriini, * · 1 m dekstriini ja vastaavat, erityisen suositeltavina korkeammat • · · *. alkoholit kuten ksylitoli, mannitoli ja sorbitoli.

• · · • · • · • » · *:2: Keksinnön eri toteutusmuotoja on kuvattu oheisissa patenttivaa- ··· 35 tilauksissa.

* 1 • « • · · · · • · · 2 • · • · 3 11 8033 W093/00886 kyllä esittää, että vieras happo, mahdollisesti glukonihappo-delta-laktoni, joka hydrolysoituu glukonihappoon, voidaan sisällyttää happokanninkiteiden pintaan, tuloksena kidehilan häiriintyminen ja matalamman sulamislämpötilan saa-5 vuttaminen. Tällä tavoin ei kuitenkaan saada riittävästi suojattua hapoille herkkiä aktiivisia aineita. Tämän vuoksi ei tähän asti ole voitu käyttää patentin W093/00886 keksintöä happoherkille aktiivisille aineille käytännössä.

10 On myös esitetty (UK-patentti 1270781) happamien kanninkiteiden päällystämistä poretableteiksi ohuella polymeerikerroksella, esimerkiksi polyvinyylipyrrolidonilla, karboksimetyylisellu-loosalla tai vastaavalla. Tuloksena on kuitenkin epätyydyttävä liukenemisajän pidentyminen sekä, esimerkeissä kuvatun 1-5 15 painoprosenttisen polyvinyylipyrrolidoninin tapauksessa, vaah-toamisongelmat; lisäksi joku happo siirtyy aina kanninkiteestä päällystekerrokseen liuoksessa kun päällyste levitetään etanoli- tai vesiliuoksen avulla, jolloin happoherkät aktiiviset aineet eivät ole tarpeeksi suojattuja. Tämän lisäksi 20 alan asiantuntijat eivät yli kahteenkymmeneen vuoteen ole saaneet tyydyttävästi ratkaistua happoherkkien aktiivisten aineiden sisällyttämistä poresysteemeihin niin, että olisi • * ϊ·: : saatu aikaan paitsi varastoinnin kestävyys myös suhteellisen • · kevyitä tabletteja, joiden happoja neutraloiva vaikutus olisi • · * • V 25 vähäinen ja liukenemisaika lyhyt. Poretabletti määritellään tavallisesti erittäin nopeaksi silloin, kun tablettien kom- i ponenttien liukeneminen (tai täydellinen suspendoituminen • · * kestää alle 120 sekuntia, edullisemmin 90 sekuntia tai sitä vähemmän.

. 30 « · * Tämän keksinnön mukaan kuitenkin, kun happamille rakeille • · ♦ lisätään (edullisesti vain pieni määrä) neutraalia ainetta, * * * alkali- ja/tai maa-alkalikarbonaatti- ja/tai -bikarbonaatti-·:**: hiukkaset kiinnittyvät rakeen pinnalle estämään hapon ja aktii- 35 visen aineen reagoinnin.

• * * · · • · · • · ♦ • · » ♦ 118033 4

Lisäksi patentissa EP-A1-415326 esitetyssä prosessissa happamien kanninkiteiden päällystämiseksi useaan kertaan sokerilla bikarbonaatin kanssa lievästi pistelevän vaikutuksen aikaansaamiseksi purutabletin tai pastillin aikaansaamiseksi 5 ei ole pystytty ratkaisemaan ongelmien tai tehtävien yhdistelmää: tällainen systeemi ei ole tarpeeksi reaktiivinen liuottamaan poretabletti veteen kohtuullisessa ajassa. Tämän mainitun EP-Al-patentin kohteena oli hidastaa hapon ja karbonaatin välistä reaktiota epätoivotun voimakkaan porevaikutuk-10 sen estämiseksi suussa.

Mikäli tunnetun tekniikan mukaisesti (US-A-4127645) ytimeltään happoa, bikarbonaattia ja kalsiumia oleva tabletti päällystettiin neutraalilla aineella, esimerkiksi sorbitolilla vesi-, 15 alkoholi- tai vesi/alkoholiliuoksessa, tabletin ytimessä sijaitseva happoherkkä aine ei saanut riittävää suojaa. Sen sijaan, mikäli seos puristettiin neutraalin aineen kanssa (esim. maltodekstriinin, tarvittaessa seoksena sokerin kanssa, US—A—4650669; sorbitoli vitamiinien kanssa, US-A-5223264, 20 sopiva ainostaan pisteleviksi purutableteiksi) tableteiksi, joko molemmat reagenssit tulivat päällystetyiksi yhdessä taikka . ilmeni epätoivottuja agglomeroituneita rakeita. Molemmissa * * * "V tapauksissa tabletin reaktio liukenemisvaiheessa oli liian * * * ,***/ hidas, liukenemisaika tuli näin epätoivotusta pidemmäksi tai • * · \ ·' 25 sitten liuos sisälsi epätoivotun paljon sokeria. Lisäksi on : .* erittäin todennäköistä, että agglomeroituneissa rakeissa myös happopartikkelit olisivat läsnä suojaamattomina rakeiden pin- * * · • t! : nalla; joka tapauksessa tuloksena on hapolle herkkien aineiden suurempi epästabiilisuus.

. 30 • * · • · · .·;·, US-patentissa 4867942 kuvataan menetelmää, jossa kiinteän, syötäväksi kelpaavan orgaanisen hapon kanninkiteet päällyste- * · '...* tään pinnaltaan esireagoineella, puskurina toimivalla liuoksel-* la, erityisesti kiinteän, syötäväksi kelpaavan hapon happamalla * .···. 35 alkali- maa maa-alkalimetallisuolalla. Sitten tälle päällys- ."·. teelle kiinnitetään lisää happokiteitä sekä karbonaattia ja • · • * 5 118033 bikarbonaattia vieri viereen. Eri neutraloivissa osareaktiois-sa vapautuva vesi poistetaan loppukäsittelyllä alkoholilla ja tyhjiökuivauksella. Tällainen menetelmä on kuitenkin epäedullinen siinä, että hapoille herkissä lääkeaineissa ylimääräinen 5 happo joutuu happamalla kidepinnalla samanaikaisesti reaktioon alkalikarbonaatin kanssa, reaktio etenee näin liian nopeasti ja sen seurauksena riittämättömän tasaisesti. Tämän vuoksi tällä menetelmällä muodostuva tuote ei voi täysin estää sisältämänsä hapoille herkän lääkeaineen reaktiota rakeiden pinnalla olevien 10 happokiteiden vuoksi.

Sen sijaan tämän keksinnön mukainen poresysteemi paitsi estää hapoille herkän lääkeaineen ja happokiteiden suoran kosketuksen, saa aikaan on poretabletin tai raetuotteen, joka on paitsi 15 olennaisesti paremmin varastoinnin kestävä, myös mahdollistaa olennaisesti pienikokoisempien tablettien valmistuksen, ts. sellaisten, joissa on vähemmän porekomponentteja, jotka liukenemisen aikana muodostavat puskurisysteemin. Esillä olevan keksinnön mukaisissa tableteissa siis, toisin kuin antasidisis-20 sa porevalmisteita puskuroivissa systeemeissä, happoa neutraloiva kapasiteetti voi olla huomattavasti alle 5 meq. Tuotteen . . valmistuksen kannalta saavutetaan hitaampi reaktio ja parempi · tablettipuristuvuus. Tämän keksinnön avulla voidaan valmistaa * « ♦ *·*·* poretabletti, joka ensimmäistä kertaa sisältää hapoille herkkää * * * · : .* 25 lääkeainetta kuten sisapridia tai H2-salpaajaa kuten simeti- • * ♦ V diiniä, ja jonka happoneutralointiteho on alle 5 meq tabletissa *·,·/ (tai raetuotteessa), jonka paino on vain 1,6 - 2,3 g.

• · * • * · • · *

Lisäksi keksinnön erään erityisen edullisen toteutusmuodon . ,·. 30 mukaan, kun happokiteet on päällystetty neutraalin aineen kerroksella, vähintään osa täyteen annnokseen tarvittavista • I t karbonaatti- tai bikarbonaattipartikkeleista voidaan lisätä • · * *...* tälle kerrokselle niin, että happokiteistä muodostuu porerakei-ta, joihin on muodostettu ensimmäinen neutraalin aineen kerros ,···. 35 ja sen päälle toinen karbonaatti- ja/tai bikarbonaattikerros, ;·*·. joka joissain tapauksissa on osittain reagoinut hapon kanssa.

• · • · 118033 6

Keksintö soveltuu erityisen hyvin käytettäväksi kuvatuissa tuotteissa tai prosesseissa, esim EP-B1-76340, US-A-4867942 ja W093/00886, joiden kuvaukset ja patenttivaatimukset on liitetty oheen.

5

Neutraalin aineen, erityisen sorbitoliliuoksen lisääminen saa sitruunahappokiteiden pinnan sulamispisteen alenemaan. Näin ollen toisaalta tarttuvuus seuraavaan, alkali- ja/tai maa-alkalikarbonaatteja tai -bikarbonaatteja sisältävään kerrokseen 10 lisääntyy, ja samanaikaisesti tämä johtaa siihen, että sit-ruunahappokiteen pinta reagoi hitaammin, passivoituminen on parempaa, joten porerakeet pääsevät vaikuttamaan hapoille herkkiin lääkeaineisiin entistä vähemmän. Toisaalta sulamispisteen aleneminen heijastuu sitruunahapon tai muodostuneiden 15 sitraattien uudelleenkiteytymisaikaan, ja se tarkoittaa parempaa porerakeiden puristettavuutta pidemmän ajan puitteissa.

Happamille kanninkiteille lisättävän neutraalin aineen määrä riippuu liuottimien määrästä, jolla happo voidaan kostuttaa, 20 sillä sitä voidaan liuottaa vesiliuokseen enimmillään 50-70 paino%. Tämän vuoksi on edullisinta lisätä sitä 0,05-1,0, erityisesti 0,07 - 0,8 paino% suhteessa happoon. Alle 0,07 : lisäykset vaikuttavat vain heikosti, ja alle 0,05 lisäyksillä » ♦ V,: ei ole tämän keksinnön kannalta olennaista vaikutusta: hapoille • · * j '1 25 herkän aktiivisen aineen varastoinnin kestävyys vähenee. Yli ;*·*: 0,8 lisäyksillä alkaa tavallisesti olla häiritsevä vaikutus, ja « · i yli 1,0 lisäyksellä sitruunahapon ja poresysteemin reagointi • · * .·;·. hidastuu huomattavasti.

• · · * . 30 Tämä saattaa kuitenkin olla vähemmän ongelmallista kun kyseessä • · · • · * *" ovat rakeet, sillä pidempi liukenemisaika on usein toivottu, « ♦ * rakeet ehtivät veteen lisättynä painua pohjaan ja joutua vasta ϊ***ϊ sitten liukenemisreaktioon. Muutoin kuitenkin esimerkiksi • · * ·:*·· sitruunahapoon lisättävän neutraalin aineen määrät voidaan .*.. 35 määrittää sen liuosmäärän mukaan, jolla sitruunhappo voidaan *;*; kostuttaa, sillä neutraalit aineet voidaan tosiaan lisätä • * · « · • · 118033 7 liuokseen, ja voidan valmistaa 50, maksimissaan 70 prosenttinen liuos. Sitruunahappokiteitä ei voida kostuttaa loputtomilla veden ja siis liuotteen määrillä.

5 Tietyissä oloissa, erityisesti silloin kun siihen kiinnitetään karbonaatti- ja/tai bikarbonaattipartikkeleita, neutraali pinnoite voi sisältää myös vähäisiä määriä kiinteää, syötäväksi kelpaavaa happoa, joissain tapaksissa eri happoa, kuin mistä kanninkiteet muodostuvat - kuten toisaalla patenttivaatimuksis-10 sa on esitetty - mutta tässä myös sulamispisteen alenemisen voimistamiseksi ja/tai porereaktion ja liukenemisnopeuden säätelemiseksi.

Jokainen tällainen porerae on itse asiassa jo itsessään pieni 15 "poretabletti", ja poreilee itsestään. Näin ollen voidaan haluttaessa saavuttaa lyhyt liukenemisaika, pieni määrä sekä matala happoneutralointiteho.

Toistaiseksi kokeet nopeavaikutteisen pienen poreatabletin 20 aikaansaamiseksi käyttämällä mononatriumsitraattia sitruunahapon asemesta ovat epäonnistuneet, koska tämä hidastaa porereak- . , tiota suuresti, sillä mononatriumsitraatti reagoi hitaammin • · *·1 1 natriumbikarbonaatin kanssa, tavallisesti tällaisten tablettien » · » 1 ♦ *.1.1 haponkulutusteho on yli 5 mEq.

• · ·

« · I

; .· 25 • · • '} Toisaalta erittäin ohut tämän keksinnön mukainen mononatrium- i sitraattikerros, erityisesti kolmantena tai neljäntenä kerrok- ·’·1· sena, joka voi haluttaessa sisältää ylimääräistä neutraalia ♦ ainetta, vaikuttaa edullisesti, sillä 1 mooli mononatriumsit- . .·. 30 raattia sitoo 1 moolin kiteytymisvettä ja edesauttaa näin • » · j1# kuivumista tai kuivuuden ylläpitämistä. Lisäksi peittämättömät • · · sitruunahappopinnat voidaan joka tapauksessa peittää uudestaan • · · tai tarkemmin bikarbonaatilla.

• · .···. 35 Koska lisäksi monet aineet maistuvat joltakin, usein pahalta, • · erityisesti karvaan makuiset, lopullinen poreliuos halutaan, • · • · 8 118033 erityisesti juotavassa muodossa ollessaan, pitää pH-alueella 3,8 - 4,6. Kokemus on osoittanut, että erityisesti tällä alueella karvaat aineet saadaan tehokkaammin peitettyä.

5 On suositeltavaa, ei kuitenkaan pakollista, poistaa jäännösvesi reaktiogranuloista valmistusvaiheessa, jossa niille suoritetaan viimeistelykäsittely alkoholilla. Alkoholi saattaa hajottaa kiteytymisveden sidoksen, sillä kuivaamisen aikana jäännöskos-teus poistuu alkoholin mukana haihtumalla. Alkoholiin voidaan 10 lisätä pieniä määriä vaahdonestoainetta lopullisen tabletin liukenemisnopeuden edistämiseksi.

Monet edellä mainituista lääkeaineista, erityisesti simetidiini ja sisapridi, aiheuttavat usein poretabletin vaahtoamista.

15 Tämä ei kuitenkaan johdu pinta-aktiivisten aineiden aiheuttaman kaltaisesta vaahtoamisesta. Toisin sanoen aktiiviset aineet itsessään eivät veteen sekoitettuna vaahtoa. Sen sijaan kun tabletin porehiukkaset liukenevat, muodostuu hiilidoksidikup-lia.

20 Nämä kuplat rikkoutuvat ja jättävät C02:n pinnalle. Jos nyt läsnä on vähemmän liukoista tai hydrofobisempaa ainetta, liu- ί·! ϊ kenemattomat hiukkaset ympäröivät C02-kuplat, ja tällaisen * · V.: kalvon muodostuminen estää kupien nopeaa rikkoutumista tehok- i« * • 25 kaasti, jolloin kuplat, joissa on tällainen kalvo pinnallaan, • · ; * : kasautuvat, ja muodostuu "vaahtoa". Porerakeiden välille • · i :*♦ muodostuva "vaahto" vaikuttaa kuitenkin jatkuvaan reaktioon, ja • · ,*j*. näin tabletin tai rakeiden nopeaan liukenemiseen. Keksinnön mukaan tähän ilmiöön voidaan puuttua lisäämällä erittäin pieniä 30 määriä vähintään yhtä vaahdonestoainetta niin, että porereak- s * * ::: tion alussa mahdollisesti muodostuva "vaahto" hajoaa välittö- • · · * mästi.

* ® • · t · • · · ·♦·*: Vaahdonestoainetta lisätään edullisesti 0,005 - 0,5 paino% 35 suhteessa kokonaismäärään, mahdolliset täyteaineet, aromiai-neet, jne. mukaan luettuina, taikka 0,05 - 2,0 paino% aktiivi- • · · • ♦ • · 118033 9 sesta aineesta. Alle 0,005 lisäyksillä ei ole keksinnön kannalta olennaista vaikutuksta, ja yli 0,5 lisäykset aiheuttavat hankalia tai epätoivottuja sivuvaikutuksia.

5 Tapauksessa, jossa aktiiviset aineet ovat liukoisia, vaikkeivät vapaasti liukenevia, kuten esimerkiksi simetidiini, käytetään 0,1 - 0,3 paino% simetikonia suhteessa aktiiviseen aineeseen, se vastaa 0,016 - 0,028 käyttöä (noin 0,03%) suhteessa tabletin kokonaispainoon. Tilanne on hieman erilainen kun kyseessä on 10 liukenematon hydrofobinen aktiivinen aine kuten sisapridi (käyetään monohydraattia), jolloin käytetään 1 % simetikonia suhteessa aktiiviseen aineeseen, mutta määrä on 0,006 % kun se perustuu tabletin painoon 1,6 g. On selvää, että sisapridi, joka on heikosti liukeneva, hydrofobinen aktiivinen aine, 15 vaatii suuremman määrän vaahdonestoainetta vaahdon estämiseksi, mutta tarvittavien täyteaineiden ja poreperustan vuoksi voidaan käyttää olennaisesti pienempää simetikonimäärää tablettia kohden, jolloin suhteet kääntyvät.

20 Kun kyseessä ovat liukoiset aktiiviset aineet kuten simetidiini ja ranitidiini, simetikonia tarvitaan pienemmät määrät vähemmän herkästi tapahtuvan vaahtoamisen vähentämiseksi paikallisreak-♦ * ( | tioissa poretabletin liukenemisen aikana, kun taas sisapridin kyseessä ollesssa - kuten jo tuotiin esiin - vaahtoutuminen on !*.'· 25 olennaisesti herkempää ja periaate samoin hieman erilainen.

w · * » * - Mikäli käytetään suurempia määriä, simetikonikalvon muodostu- minen tapahtuu pinnalla poretabletin liukenemisen jälkeen sen t · « * ansiosta, että - erityisesti kun kyseessä ovat liukenemattomat 30 aktiiviset aineet - aktiivisen aineen hiukkaset kerääntyvät ja j · ♦ ···’ pysyvät kiinnittyneinä ja johtavat näin huonoon liukenemiskäyt-V ! täytymiseen tämän kalvon muodostaessa lisäksi yleensä vielä .***· renkaan lasin seinämiin.

4 · * • IM*» Ψ · 35 Joissain tapauksissa pinta-aktiivisia aineita kuten natriumdo- ·** ; **· kusaattia voidaan kuitenkin lisätä erittäin vähäisiä määriä.

«* * I ♦ « 4 4 • · 10 118033

Kostuvuutensa ansiosta tällaiset partikkelit liukeneevat nopeammin, eivätkä enää tartu vaahtokupliin. Tällaisten aineiden määrä täytyy määrittää tarkasti, jotta päästäisin haluttuihin liukenemisominaisuuksiin.

.5

Vaikka poresysteemiin ja/tai lääkeaineeseen voidaan joissain tapauksissa lisätä vaahdonestoainetta, tämä ei ole keksinnön mukaan suositeltavaa. Ensimmäisessä tapauksessa se saattaa aiheuttaa epätoivottua liukenemisen ja porekomponenttien rea-10 goinnin hidastumista ellei käytetä erittäin pieniä määriä vaahdonestoainetta halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi. Toisessa tapauksessa osallistuvia ovat ainostaan lääkeaineet, joiden liukenevuus tai stabiilisuus eivät kärsi vaahdonestoai-neen hakeutuessa niihin liuoksesta liuotteessa (esim. metyy-15 lietyyliketoni ja asetoni) 40°C:ssa. Lisäksi valmistuksessa, jossa käytetään erittäin hienoiksi jauhettuja lääkeaineita, vaahdonestoaineen lisääminen saattaa johtaa huonoon jakautumaan lääkeainehiukkasten kiinnittyessä vaahdonestoainepisaroihin.

20 Tämän vuoksi on tässä keksinnössä suositeltavaa, että ensin muodostetaan tyypillinen raetuote vaahdonestoaineista ja neutraalista aineesta, tämä tuote sekoitetaan sitten poresysteemin t * ;t{ » ja lääkeaineen kanssa, lisänä mahdolliset adjuvantit (esim.

ϊ'ί'ί aromiaaineet, makeutusaineet ja vastaavat), ja tämä seos puris- * · !V. 25 tetaan sitten tablettimuotoon.

f » :v: • i ,·. Kosteus, joka vapautuu poresysteemin valmistuksessa neutraloin- • « * '.j*# tireaktion avulla ja joka ei täysin poistu kuumennus- ja/tai t * Ψ * tyhjiökäsittelyn aikana, samoin kuin kosteus, joka tulee ilmas-30 ta varastoinnin aikana, voidaan parhaiten saada sidottua lisää- ί * · '”* mällä kosteutta sitovaa ainetta, erityisesti vedetöntä natrium- * · * V * karbonaattia (joka voi absorboida 10 moolia vettä moolia kohti) tai natriumsulfaattia. Aine voidaan sitoa joko lisäämällä se • · * a,„: yhdelle tai useammalle kanninkiteille levitetylle päällysteker- 35 rokselle tai sitten lisätä se koko seokseen. Tämä parantaa ** * ’*·· varastoinnin kestävyyttä, sillä kosteuden väheneminen vaimentaa *« \ * 1 Ϊ ψ · 118033 11 hapoille herkän aineen ja hapon reaktiota edelleen tai estää sen kokonaan. Tällaista kosteutta sitovaa ainetta, esimerkiksi natriumkarbonaattia, ei kuitenkaan ole toivottavaa käyttää suuria määriä, sillä se saattaa hidastaa porereaktiota.

5

Kun kuivaavana aineena käytetään natriumkarbonaattia, sillä ei tulisi peittää porerakeita kokonaan, sillä on edullisempaa käyttää pieniä määriä, jotka riittävät juuri kuivaamaan jään-nöskosteuden tai hidastamaan reaktiota valmistuksen aikana sekä 10 estämään tabletin liukenemisajän epätoivottu pidentyminen.

Tämän vuoksi lopullista natriumkarbonaattilisäystä ei saisi käyttää täydelliseen peittämiseen (tai tabletin päällystämiseen) sekä rakeiden määrän että raekoon vuoksi (n. 0,1 - 0,05 mm), eikä se näin ollen sovi jo läsnä olevan bikarbonaatin 15 keskeytymättömään päällystämiseen. Se voidaan kuitenkin osittain kiinnittää porerakeisiin. On myös mahdollista lisätä natriumkarbonaatti vasta kuivausvaiheen jälkeen.

Periaatteessa natriumkarbonaattirnäärä prosentteina tabletista 20 riippuu useasta tekijästä, joita ovat esimerkiksi käytettävän poreperustan määrä, käytettävien täyteaineiden määrä ja tyyppi, , . sekä muiden karbonaattien kuten esim. kalsiumkarbonaatin, • 1 ··1/ läsnäolo jne.

• · · • 1 1 • · * 1 · : 1.1 25 Kosteutta sitovaa ainetta, erityisesti natriumkarbonaattia, • · •lisätään edullisesti 1-10, erityisesti 4-6 paino% (suhteessa ϊί’ί kokonaismäärään, johon sisältyvät mahdolliset täyteaineet, aromiaineet, jne.). Jos lisäys on alle 4 paino%, vaikutus on vähäinen, ja alle 1 paino% lisäyksen kuivaava vaikutus ja . .·. 30 stabiilisuuden lisäys on liian pieni, tämän keksinnön kannalta • · 1 merkityksetön. Yli 6 paino% lisäys alkaa yleensä vaikuttaa • 1 · *. haitallisesti natriumkarbonaatin liuetessa hitaammin ja rea- • · · *...· goidessa heikommin, ja yli 10 paino% lisäyksellä liukenemisaika pitenee jo merkittävästi, sillä natriumkarbonaatti absorboi .···. 35 ensin vettä (enimmillään 10 molekyyliä kiteytymisvettä) pore-• · * 1 1 1 · • · • ♦ 118033 12 ta-bletin liukenemisen aikana, ts. kalsinoituu ja reagoi vasta sitten sitruunahapon kanssa.

Korostettakoon, että 1 mooli kiteytymisvettä saadaan sitoutu-5 maan kohti moolia pelkkää natriumsitraattia, joka kehittyy sorbitolikerroksessa tai sen pinnalla, ja huolimatta mahdollisesti läsnä olevasta jäännöskosteudesta sorbitolikerros estää tai vähentää hapon vahingollista vaikutusta lääkeaineeseen.

10 Mikäli kaikkia edellä kuvattuja keksinnön vaiheita noudatetaan, saadaan poretabletteja, myös mainituista hankalista aineista, joiden liukenemisaika tablettipainon ollessa esim. 1,6 g on alle 100 sekuntia. On myös huomattavaa, että erityisesti simetidiini pidentää hydrofobisen luonteensa vuoksi liukenemis-15 aikaa verrattuna muihin lääkeaineisiin muutoin samanlaisissa oloissa.

Granulointi sorbitoliliuoksen kanssa mahdollistaa nopean liukenemisen ilman, että jouduttaisiin lisäämään ulkopuolista 20 happoa, kuten muutoin on tarpeen, esim. patentin W093/00886 mukaan.

• · • · * · · ·*· «

Kun valmistetaan tämän keksinnön mukaisia poresysteemejä, ja • · · .1 I joka tapauksessa itse tableteissa, keksinnön mukaisten vai- « « · • · *. * 25 heiden avulla pystytään lisäksi kontrolloimaan reaktioita • · * • ·’ yksittäisten kiteiden tai rakeiden pinnalla. Tämä muodostaa * * · *·!·* siis paikallisen mekanismin, jonka ansiosta liukenemisen aikana • * · V : edellä kuvatut toivotut edut saavutetaan kaikkialla.

: 30 Tämä systeemi sopii myös harvinaisen hyvin sellaisten aineiden prosessointiin, jotka ovat sekä hapoille herkkiä että niukasti veteen liukenevia. Tällaisilla aineilla, esimerkiksi sisapri- ***. dilla, on epämiellyttäviä piirteitä suspensiossa, sillä kuten edelle mainittiin, ne pyrkivät vaahtoamaan poresysteemin kans- sa, tarttumaan lasin seinämiin, muodostamaan epämiellyttäviä ·'·*: renkaita sekä agglomeroitumaan juoman pinnalle.

• · 1 1 8033 13

Kaikki edellä mainitut ongelmat voidaan tehokkaasti saada voitettua valmistamalla erillisiä rakeita. Tätä varten vielä eräässä tämän keksinnön toteutusmuodossa kohteena on kännin, joka voi koostua aerosilista ja/tai muusta neutraalista ainees-5 ta, jolle lääkeaine levitetään, edullisesti rakeiden pinnan ollessa osittain liuenneena ja/tai sitoutumista edistävistä aineista ja/tai, haluttaessa, pinta-aktiivisista aineista ja kuivataan, tai kiinnitetään kantimen pinnalle sideaineiden avulla.

10

Suspendoitavan aineen määrä rajoittuu enimmillään 8, edullisesti enimmillään 4,5 painoprosenttiin (suhteessa koko seokseen), esimerkiksi sisapridin, sillä suuremmat määrät saisivat raepar-tikkelit painumaan nopeammin pohjaan tabletin liukenemisen 15 jälkeen. Toisaalta tämän käytettävän sideaineen määrän täytyy olla vähintään 1 painot, muutoin aktiivisen aineen rakeet voivat agglomeroitua epätoivottavalla tavalla, aine suspendoi-tua ja sideaine, joka liukenee huonosti ja painuu sitten pohjaan, ts. estää halutun suspendoitumisen.

20

Seuraavaksi keksintöä kuvataan ja selitetään oheen liitettyjen . . edullisia toteutusmuotoja kuvaavien esimerkkien avulla tarkem- • · * 1 1 min. Nämä esimerkit ovat kuitenkin vain kuvaavia, alan tunnet- » · · **Y tuun tekniikkaan perehtyneelle asiantuntijalle ilmenee siitä * 1 1 ·1 ·' 25 useita muitakin toteutusmuotoja ja muunnelmia, eikä esimerkkejä » 1 : ole tarkoitettu mitenkäään keksinnön piiriä, patenttivaatimuk- *·.:.1 siä tai ajatusta rajoittaviksi.

• i 1 • · · • 1 · Lääkeaine voidaan vaihtoehtoisesti liuottaa myös metyylletyyli- . .1. 30 ketoniin tai asetoniin, ja päällystää mannitolilla, Aerosil®- * · · .·;·. valmisteella ja natriumbikarbonaatilla.

• · · * 1 1 "...· Esimerkki 1 ·· · · · .··1. 35 200 mg simetidiiniä sisältävien poretablettien valmistaminen • · · «· · « « · · 14 1 1 8033 a) Poresysteemin valmistaminen

Esilämmitettyyn tyhjiötankkiin imetään 102 paino-osaa karkeaa sitruunahappoa ja 25 paino-osaa hienoksi jauhettua sitruunahappoa (jälkimmäinen on suositeltavampi porerakeiden muodostami-5 seksi kanninkiteille jauhehiukkasten tarjotessa karkean pinnan, jolle enimmillään noin 30 % bikarbonaatista voi kiinnittyä) tai viinihappoa, ja nostetaan lämpötila noin 60°C:een samalla sekoittaen. Seuraavaksi imetään 0,85 paino-osaa liuosta 1, joka on muodostettu käyttämällä 36 paino-osaa vettä ja sorbito-10 lia kumpaakin, 21 paino-osaa sitruunahappoa ja 7 paino-osaa natriumbikarbonaattia, ja lsekoitetaan tasaisesti sitruunahappoon. Tämän jälkeen lisätään 52,5 paino-osaa natriumbikarbonaattia ja 4,4 paino-osaa aspartaamia tähän seokseen, jota sekoitetaan sitten ja kuivataan tyhjiössä 200 mbar:iin, ja sen 15 jälkeen imetään sisään 1,9 paino-osaa natriumkarbonaattia ja sekoitetaan tasaisesti seokseen, sitten seos kuivataan 15 robar tyhjiöön.

Seuraavaksi imetään vielä 0,6 paino-osaa tätä sanottua liuosta 20 ja annetaan sekoittua tasaisesti seokseen. Saadut porerakeet kuivataan enimmillään 20 mbar tyhjiössä samalla sekoittaen. Seoksen kuivaamiseen käytetään tarvittaessa 0,25 paino-osaa 96- • · • 1 · prosenttista etanolia, ja imetään. Sitten taas 9,3 paino-osaa * · :.V natriumkarbonaattia kiinnitetään porerakeiden pintaan. Vielä • · 1 • V 25 yhden viimeisen kuivaamisen jälkeen tuote otetaan laitteesta :1·1: seulan läpi.

• ♦ * · · l · · b) Rakeisen vaahdonestoaineen valmistaminen • · · » 30 Tyhjiösekoitusastiassa, jonka vaipan lämpötila on 80°C, lisä- * J < ;!1. tään 7,7 paino-osaa jauhettua sorbitolia, ja nostetaan lämpöti- * · · la 50 celsiusasteeseen. Sitten sisään imetään 0,2 paino-osaa * · · ΐ.,.ϊ simetikonia 30-prosenttisessa butanoni/asetoni-seoksessa (5:3), ·:2: sekoitetaan täryttäen ja kuivataan täydessä tyhjiössä 15 milli- .1..# 35 bariin lämpötilan ollessa vähintään 45°C.

• · • ♦ 1 · ♦ 2 • · 118033 15 c) Kokonaisseoksen valmistaminen

Sekoitetaan 20 paino-osaa simetidiiniä ja haluttaessa 21,1 paino-osaa jauhettua sorbitolia sekoittimessa 10 minuutin ajan 5 nopeutena 6 kierrosta minuutissa 178,4 paino-osan kanssa kohdassa a) valmistettua poresysteemiä. Sitten lisätään 7 paino-osaa kohdassa b) valmistettuja vaahtoutumista estäviä rakeita, seulotaan 0,6 mm seulan läpi, lisätään 4,5 paino-osaa sitruuna-aromia ja sekoitetaan vielä 5 minuutin ajan nopeudella 6 kier-10 rosta minuutissa. Lopullinen seos puristetaan tableteiksi, jotka painavat 2,3 g, sisältävät 200 mg simetidiiniä ja joiden kovuus on 6-8 kp.

Esimerkki 2 15 200 mg simetidiiniä sekä sitruunahappoa ja maleiinihappoa porerakeissa sisältävien poretablettien valmistaminen

Esilämmitettyyn tyhjiösäiliöön pannaan 102 paino-osaa karkeaa sitruunahappoa, 25 paino-osaa hienoksi jauhettua sitruunahappoa 20 sekä 1,1 paino-osaa maleiinihappoa, ja nostetaan lämpötila 60"C:een samalla sekoittaen. Seuraavaksi imetään sisään liuos, • .·. jossa on 0,4 paino-osaa vettä, 0,22 paino-osaa sorbitolia ja • · · 0,22 paino-osaa maleiinihappoa ja sekoitetaan sitruunahapon * « · • · · .; 1 2 kanssa. Seuraavaksi lisätään tähän seokseen 52,5 paino-osaa • » · \ ;1 25 natriumbikarbonaattia ja 4,4 paino-osaa aspartaamia, ja kuiva- • » · ϊ taan sekoittaen, 200 mbar tyhjiöön asti. Seuraavaksi imetään :.i.1 sisään 1,9 paino-osaa natriumkarbonaattia ja sekoitetaan seok- * · · :,ί · seen, sitten suoritetaan tyhjiökuivaus 15 mbar:iin. Voidaan suorittaa vielä viimeinen kuivaus etanolilla, ja sitten seok- • ·1: 30 seen lisätään 9,3 paino-osaa natriumkarbonaattia. Menetelmän ·1· loppu suoritetaan samoin kuin esimerkissä 1.

· · · • · *··»1 Esimerkki 3 2 1 400 mg simetidiiniä ja mannitolia neutraalina aineena sisältä- 35 vien poretablettien valmistaminen ·1« ♦·1··.

• · 1 • · • 1 16 118033 49 paino-osaa sitruunahappoa imetään esilämmitettyyn tyhjiösäi-liöön ja lämmitetään 60eC:een samalla sekoittaen. Seuraavaksi imetään 0,45 paino-osaa liuosta 1, joka on muodostettu käyttämällä 0,25 paino-osaa vettä ja 0,20 paino-osaa mannitolia, ja 5 sekoitetaan sitruunahapon kanssa, ja sen jälkeen taas lisätään 14,7 paino-osaa natriumbikarbonaattia ja 3,2 paino-osaa aspar-taamia. Reaktio käynnistetään sekoittamalla, ja kuivaus suoritetaan tyhjiöllä 200 mbar:iin. Seuraavaksi sisään imetään 0,5 paino-osaa natriumkarbonaattia ja sekoitetaan tasaisesti seok-10 seen, sitten suoritetaan kuivaus 15 mbar tyhjiöön. Tämän jälkeen seokseen imetään 0,5 paino-osaa liuosta 2, joka on valmistettu liuoksesta 1 lisäämällä 0,16 paino-osaa mononat-riumsitraattia, ja sekoitetaan tasaisesti seokseen. Saatavat porerakeet kuivataan sitten tyhjiössä samalla sekoittaen 20 15 mbar:iin, lopuksi lisätään 2,8 paino-osaa natriumkarbonaattia. Tähän seokseen lisätään sitten 17,3 paino-osaa simetidiiniä, 4,3 paino-osaa mannitolia, 8 paino-osaa sorbitolia, 0,9 paino-osaa aromiaineita sekä 4 paino-osaa esimerkin 1 b) mukaisesti valmistettuja vaahdonestoainerakeita ja sekoitetaan kunnes 20 aineet ovat sekoittuneet tasaisesti.

. . Esimerkki 4 ♦ * · , , , , , ··*.* 300 mg simetidiiniä ja maltodekstriiniä neutraalina aineena • · · ***** sisältävien poretablettien valmistaminen • ♦ : .* 25 • · • V Samoin kuin esimerkissä 3, 300 mg simetidiiniporetabletin ♦ ί,·.: valmistukseen valitaan 50-prosenttinen maltodekstriiniliuos, jota käytetään sitten sama määrä kuin 400 mg muodon tapaukses- * sa.

. 30 • · * M* ,···. Kaikissa esimerkeissä, joissa tabletti sisältää 100-400 mg simetidiniä, tabletin paino voi olla 2,3 g. Tablettien liu- • « · :...‘ kenemisaika on edullisesti 60-150 sekuntia, ja puskurointiteho ***** alle 5 meq, mitattuna USP XXII:n mukaan takaisintitrauksella .··*. 35 (0,05 N NaOH:n kanssa), poretabletti liuotettuna 70 ml:aan ··*·, vettä, lisänä 30 ml 1,0 N HC1.

• · • · 118033 17

Seuraavassa taulukossa 1 annetut luvut edustavat prosentuaalisia määriä yksittäisiä aineiosia kuvattujen suositeltavien toteutusmuotojen erityisessä kokonaisseoksessa, määrien suositeltavat rajat ovat: 5

Taulukko 1

Simetidiini 2-30 % (vastaa 50-600 mg simetidiiniä sisältävää poretablettia) 10

Sitruunahappo 30-60 % sorbitoli 5-20 %

Natriumbikarbonaatti 10-30 % : mannitoli 2-10 %

Natriumkarbonaatti 2-10 % simetikoni 0,005 - 0,5 % 15 Aspartaami 1-4 % aromit 0,1-3 %

Taulukkoon 2 on koottu suositeltavat koostumukset (painoprosentteina) simetidiinporetableteissa tai raepakkauksissa, 20 jotka sisältävät 100, 200, 300 tai 400 mg simetidiiniä kokonaispainon ollessa 2,31 grammaa.

• · ··''·· • · · ...

»»· · « ' • · * 100 mg 200 mg 300 mg 400 mg ^ ·* 25 Simetidiini 4,30 8,70 13 17,3 iV Sitruunahappo 50 50 48,2 48 2

Natriumsitraatti 0,4 0,4 0,04 0,4 ««· 5/ : Aspartaami 1,74 1,64 2,54 3,24

Sorbitoli 12,5 12,5 12,8 8,00 * 30 Natriumbikarbonaatti 20,7 20,7 14,7 14 7

Natriumkarbonaatti 4,4 4,4 3,5 3^3

Mannitoli 4,3 4,3 4,3 • · *··*! hma sitruuna-aromi 2,0 2,0 0,9 0,9 *: *** Simetikoni 0,02 0,02 0,02 0,02 35 • · · ··♦ ♦ · · * ♦ • · 118033 18

Esimerkki 5 Sisapridiporetabletit a) Porerakeiden valmistaminen 5 655 paino-osaa kiteistä sitruunahappoa, 70 paino-osaa sitruunahappo jauhetta ja 8 paino-osaa natriumsakkariininatriumia lämmitetään 60 celsiusasteeseen samalla sekoittaen. Sitten tähän seokseen imetään 2,8 paino-osaa liuosta, joka sisältää 10 0,6 paino-osaa sorbitolia, 0,3 paino-osaa trinatriumsitraattia, 0,5 paino-osaa sitruunahappoa ja 1,6 paino-osaa vettä, ja sekoitetaan tasaiseksi. Seuraavaksi lisätään 340 paino-osaa natriumbikarbonaattia sekä 2 osaa aspartaamia ja saatetaan reagoimaan. Ennen kuivausta lisätään 77 paino-osaa natriumkar-15 bonaattia, sitten seos tyhjiökuivataan hitaasti sekoittaen 15 mbar:iin.

b) Raemuotoisen lääkkeen valmistaminen 20 Liukenematon ja hydrofobinen sisapridi kiinnitetään suspendoin- tiaineelle käyttämällä sideainetta ja pientä pinta-aktiivisen . . aineen määrää seuraavaan tapaan: Liuos, jossa on 10 paino-osaa • · ·*·/ sisapridia, 2 paino-osaa polyvinyylipyrrolidonia ja 0,8 paino- • · · *·*.· osaa natriumdokusaattia 1 paino-osassa etanolia 40 paino-osassa • * · ^ : .* 25 asetonia, lisätään 10 paino-osaan Aerosil®-valmistetta, sekoi- t ♦ • *.· tetaan tasaiseksi ja kuivataan sitten samalla sekoittaen, i 5 ί Rakeet seulotaan 0,1 - 0,3 mm seulalla.

itt 1 ' M· • · · • · · c) Lopullisen seoksen valmistaminen . 30 • * · »*· ·;·. 1152 paino-osaan porerakeita lisätään 50 paino-osaa maltodekst- « * i riiniä, 100 paino-osaa laktoosia, 184 paino-osaa mannitolia, 40 * * * *../ paino-osaa aromiainetta, 50,2 paino-osaa vaahdonestorakeita (0,2 paino-osaa simetikonia päällystettynä 50 paino-osalla « ,···. 35 mannitolia) sekä vaiheessa b) valmistettu rakeistettu lääke, sekoittamista jatketaan 15 minuuttia tasakoosteiseksi saattami- « * • · 118033 19 seksi, sitten seos puristetaan 1,6 g tableteiksi, joiden happoa neutraloiva vaikutus on vain 2 meq. Toistaiseksi sisapridipore-tabletteja, joiden happoa neutraloiva vaikutus olisi näin vähäinen, ei ole tunnettu.

5

Esimerkki 6

Betakaroteeniporetabletit 10 Tämän erittäin happo- ja hapettumisherkän aineen kohdalla on erityisen tärkeää saada aikaan hyvä suoja hapoilta. Betakaro-teenin pinta ja kosketusvyöhyke täytyy pitää aikalisinä. Tämän vuoksi porerakeet peitetään vähintään osittain kalsiumkarbonaa-tilla, jolloin saadaan varmistettua alkalinen pinta. Tämä 15 johtaa kuitenkin jonkin verran pidempään liukemenisaikaan, mikä tässä tapauksessa on toivottavaa, sillä betakaroteenin on saatava aikaa suspendoitua tabletin liuetessa. Suuret sorbito-limäärät, jotka esimerkiksi US-A-5223264 mainitsee alussa, eivät lainkaan sovi betakaroteeniporetablettiin, joka on tar-20 koitettu veteen liukenevaksi tai suspendoituvaksi.

a) Porerakeiden valmistaminen • * • · • * · «·· · • · ’·,·,* 1315 paino-osaa sitruunahappoa, 7 paino-osaa natriumsakkariinia M · j *,! 25 ja 45 paino-osaa natriumsyklamaattia kuumennetaan tyhjiösäi- ;*·*: liössä 50 celsiusasteiseksi. Sitten 16,8 paino-osaa liuosta, 1 joka on valmistettu käyttämällä 3,6 paino-osaa kalsiumkar- * * * j*:*. bonaattia, 19 paino-osaa sitruunahappoa, 12 paino-osaa sorbito- lia ja 45 paino-osaa vettä, sekoitetaan ja saatetaan tasakoos-. 30 teiseksi sitruunahapon kanssa. Seuraavaksi seokseen lisätään i i « I". 400 paino-osaa kalsiumkarbonaattia ja 190 paino-osaa sit- * * · * ruunahappoa, ja seos kuumennetaan samalla sekoittaen 60 cel- • · · iti>S siusasteiseksi. Sitten seuraa toinen rakeistus käyttämällä 44 ·:··· paino-osaa edellä mainittua liuosta, ja tasaiseksi sekoittami- ,’..t 35 sen jälkeen lisätään 403 paino-osaa natriumbikarbonaattia sekä, • · * · * • · · ♦ · · .

♦ · • · 118033 20 ennen kuivaamista, 52 paino-osaa natriumkarbonaattia. Sitten seos tyhjiökuivataan 15 mbar:iin samalla hitaasti sekoittaen.

b) Lopullisen seoksen valmistaminen 5 , 130 paino-osaa sorbitolia ja 540 paino-osaa mannitolia, 50 paino-osaa aromiainetta, veteen suspendoituvaa betakaroteenia kapselissa, 2-15 paino-osaa 100 % betakaroteenia, sekä haluttaessa vielä 50 - 250 paino-osaa C-vitamiinia ja/tai kiinteää 10 veteen suspensoituvaa tokoferyliasetaattia (vastaa 10-75 paino-osaa 100 % tokoferyyliasetaattia), sekä lisäksi haluttaessa vielä muita vitamiineja, sekoitetaan 2415 paino-osan kanssa kohdan a) mukaisesti valmistettuja porerakeita. Tuotteen tablettipaino on 3,3 g, ja sen liukenemisaika on 60-90 sekun-15 tia.

Esimerkki 7

Ranitidiiniporetabletit 20 840 paino-osaa kiteistä sitruunahappoa, 210 paino-osaa sitruunahappo jauhetta, 45 paino-osaa natriumsyklamaattia sekä 4 , , paino-osaa natriumsakkariinia kuumennetaan tyhjiösäiliössä 60 a f ··* · celsiusasteiseksi. Sitten liuosta, joka on valmistettu käyttä- t · · mällä 6 paino-osaa vettä, 1 paino-osa natriumsitraattia sekä 3 1 · 9 ; V 25 paino-osaa sorbitolia imetään sisään ja sekoitetaan tasaiseksi. * * > *,’· Seuraavaksi lisätään 500 paino-osaa natriumbikarbonaattia ja t S*S annetaan reagoida, 370 paino-osaa mononatriumsitraattia ja j’·*: annetaan taas reagoida. Lopuksi lisätään 100 paino-osaa nat- » riumkarbonaattia, ja rakeet kuivataan 15 mbar:iin samalla , ,·, 30 hitaasti sekoittaen.

• · · ♦·* • · · • · · b) Lopullisen seoksen valmistaminen ··· a · • · · a *;·*! Näin valmistetuille porerakeille lisätään 167 paino-osaa rani-,♦··. 35 tidiinihydrokloridia, 125 paino-osaa mannitolia sekä 100,4 ♦ a paino-osaa rakeistettua vaahdonestoainetta (joka sisältää 100 5 * · 1 · 118033 21 paino-osaa mannitolia ja 0;4 paino-osaa simetikonia) sekä aromiaine. Tätä seosta sekoitetaan 15 minuutin ajan niin, että aineosat sekoittuvat tasaisesti, sitten se puristetaan 2,5 gramman tableteiksi. Tablettien liukenemisaika on 60-80 sekun-5 tia, happoneutralointiteho noin 2 meq, ja se sisältää raniti-diinihydrokloridia 6,8, sitruunahappoa 42,0, mononatriumsit-raattia 14,8, natriumbikarbonaattia 20,0, natriumkarbonaattia 4,0, makeutusaineita 2,0, mannitolia 5,0, sorbitolia 0,1, rakeistettua vaahdonestoainetta 4,0, (sisältää 0,016 paino% 10 dimetyylipolysiloksaania) sekä aromiainetta 1,2 painoprosenttia.

Esimerkki 8

Sekoitetaan 545 paino-osaa sitruunahappoa ja 133 paino-osaa 15 jauhemaista sitruuna- tai viinihappoa nostaen samalla lämpötila 60°C:een. Sitten lisätään sekoittamalla ensimmäiseksi päällys-tekerrokseksi liuos, jossa on 6 paino-osaa vettä ja 4 paino-osaa sorbitolia. Sitten 222 paino-osaa natriumbikarbonaattia saatetaan reagoimaan sitruunahapon pinnalla, ja lopuksi lisä-20 tään 80 paino-osaa natriumbikarbonaattia. Tuote kuivataan hitaasti sekoittaen. Rakeet seulotaan 1,5 mm seulan läpi ja sekoitetaan sitten 10 minuutin ajan 10 kierrosta minuutissa • · : seoksen kanssa, jossa on 167 paino-osaa ranitidiinihydroklori- ς'ί^! dia, 100 paino-osaa rakeista vaahdonestoainetta (joka sisältää 25 0,4 paino-osaa simetikonia ja 100 paino-osaa laktoosia), sekä • * 54 paino-osaa makeutusainetta ja 40 paino-osaa aromiainetta, » » 4 ,·, kunnes saavutetaan tasakoosteisuus. Sitten seos puristetaan 4« · *··*. 1,43 gramman tableteiksi, niiden liukenemisaika on 65-70 sekun-

I t I

tia, kovuus 8 ja happoneutralointikapasiteetti noin 1,5 meq.

. 30 Tuote ei sisällä mononatriumsitraattia. Toistaiseksi raniti-

• I I

’·"* diiniporetabletteja, joiden happoa neutraloiva vaikutus olisi • i · V näin vähäinen, ei ole tunnettu.

•r «•4 Λ * A · ;

Esimerkki 9 • · ---- ,*. 35 Lämmitetään 38,2 % sitruunahappoa ja 0,26 % natriumsakkariinia ψ ♦ *···’ 60 celsiusasteiseksi, sitten lisätään kaksi kolmasosaa liuosta, ft * · » * 1 k · • · 118033 22 jossa on, suhteessa lopulliseen seokseen, 0,6 % vettä, 0,18 % sorbitolia ja 0,12 % natriumsitraattia. Liuos sekoitetaan tasakoosteiseksi 5 minuutissa nopeudella 10 kierrosta minuutissa. Sen jälkeen lisätään 16,2 % natriumbikarbonaattia ja 2,9 % 5 aspartaamia ja kiinnitetään sitruunahapon pintaan reaktiolla neutraalin aineen kerroksella. Tämän jälkeen seuraa toinen kostutus liuoksen kolmannella kolmanneksella, sitten lisätään 12,9 % mononatriumsitraattia ja lopuksi 5,2 % natriumkarbonaattia. Porerakeet kuivataan sekoittaen niitä hitaasti tyhjiössä 10 lämpötilan ollessa vähintään 50 “C, 15 mbarriin. Perusporera-etuote seulotaan 1,5 mm seulalla ja sekoitetaan 11,0 % vaah-donestorakeita, 6,5 % mannitolia, 6,5 % vaahdonestorakeita plus 0,2 % aromiainetta kanssa, ja puristetaan sitten 1,55 gramman tableteiksi, joiden liukenemisaika on 50 sekuntia, kovuus 7,3 15 ja happoneutralointiteho alle 2 meq.

Esimerkki 10 -

Vain neutraalilla aineella päällystetyt kanninkiteet 20 Vaikka esimerkiksi sisapridi on ranitidiiniin verrattuna vähemmän happoherkkä, alla kuvatulla menettelytavalla saadaan kuitenkin aikaan suoja happoja vastaan, erityisesti, koska lääke * · * ϊ sisältyy rakeisiin.

• * r * · • ft * * * ft* · ;V 25 a) Neutraalilla aineella päällystettyjen happokiteiden valmis-:'· i taminen * ft ♦ ft · ♦ ft ft ft ft ft ft ,'Γ. Lämmitetään 593 paino-osaa kiteistä sitruunahappoa ja 70 paino- osaa jauhemaista sitruunahappoa 60 celsiusasteiseksi. Sitten 30 sitruunahapon pinnalle levitetään sekoittamalla liuos, jossa on t · · 4 paino-osaa sorbitolia ja 4 paino-osaa vettä. Lopuksi näin s : : saatu sitruunahappo tyhjiökuivataan 50-60 C:ssa.

• •ft ' * *·, · ··« ;··: Molemmissa tässä esitetyssä poretuoteissa sekä toisen aikaii- • I.t 35 tai maa-alkalipäällysteen omaavissa porerakeissa on mahdollista "ft * * ft* » • · ft • · • * . 118033 23 suojata sisapridi esimerkiksi lääkerakeiden sitruunahapon hyökkäystä vastaan natriumbikarbonaattilisäyksen avulla.

b) Lääkerakeiden valmistaminen 5 Lämmitetään 160 paino-osaa mannitolia, 10 paino-osaa sisapri-dia, 5 paino-osaa aerosilia ja 10 paino-osaa natriumbikarbonaattia 60 celsiusasteiseksi. Sitten lisätään puolet liuoksesta, joka sisältää 27 paino-osaa metyylietyyliketonia (tai 45 paino-osaa asetonia), 2 paino-osaa alkoholia, 2 paino-osaa 10 poly(vinyylipyrrolidonia) K30, 1 paino-osan propyleeniglykolia ja 0,8 paino-osaa dokusaattinatriumia, ja sekoitetaan 5 minuutin ajan kosteuden tasaamiseksi. Seos kuivataan 0,8 bariin, sisään imetään liuoksen toinen puoli ja sekoitetaan taas tasakoosteiseksi 5-10 minuutin ajan ja tyhjiökuivataan lopuksi.

15

Sitten aktiivisen aineen rakeet seulotaan 0,3 mm seulalla, ja niillä on jo parannettu suoja happohyökkäystä vastaan yksinkertaisesti sisältämänsä natriumbikarbonaatin ansiosta. Ne voidaan sitten sekoittaa neutraalilla aineella päällystettyjen 20 happokiteiden, jäljellä olevan karbonaatin ja bikarbonaatin sekä muiden tabletin aineosien kanssa ja puristaa tableteiksi.

• ♦ * · • · · • · · · c) Lopullisen seoksen valmistaminen • · • * * • · · • · *. 25 Kohdan a) mukaisesti kuivattu ja päällystetty sitruunahappo • · * sekoitetaan sitten seuraavien kanssa: kohdan b) mukaisesti * · · ’“·* valmistetut lääkerakeet, 50 paino-osaa makeutusainetta, 80 * · · *·’ ' paino-osaa natriumkarbonaattia, 430 paino-osaa natriumbikar bonaattia ja 50 paino-osaa amltodekstriiniä, 100 paino-osaa 30 laktoosia, 150 paino-osaa mannitolia, 50 paino-osaa vaahdones- * · : torakeita ja 20 paino-osaa aromiaineita, ja puristetaan sitten .···. noin 1,6 gramman tabletteiksi, joiden liukenemisaika on 60-70 • ♦ sekunita ja kovuus 7.

• · 35 Esimerkki 11 : ·#: a) Sisapridiporerakeiden valmistaminen 118033 24

Sitruunahappo, jossa on 300 paino-osaa rakeita, 80 paino-osaa pieniä rakeita ja 40 paino-osaa jauhetta, kostutetaan yhdessä 2,2 paino-osan kanssa sakkariininatriumia 60 °C:ssa samalla kuin 2,2 paino-osaa liuosta, jossa on 0,4 paino-osaa sit-5 ruunahappoa, 0,15 paino-osaa natriumbikarbonaattia, 0,45 paino-osaa sitruunahappoa ja 1,2 paino-osaa vettä. Sitten sisään imetään 12 paino-osaa maleiinihappoa ja kiinnitetään tasaisesti sitruunahppokiteiden pintaan muodostuneelle sorbitoiikerroksel-le. Lopuksi sisään imetään 205 paino-osaa natriumbikarbonaat-10 tia ja 1,2 paino-osaa aspartaamia ja sekoitetaan taas tasakoosteiseksi. Lopuksi materiaali peitetään 46 paino-osalla natriumkarbonaattia, tyhjiökuivataan ja seulotaan 1,2 mm seulalla.

b) Aktiivisen aineosan rakeiden valmistaminen 15 12 paino-osaa polyvinyylipyrrolidonia liuotetaan 12 paino-osaan etanolia, sitten lisätään 6 paino-osaa propyleenigykolia ja 6 paino-osaa dokusaattinatriumia ja seos laimennetaan käyttämällä 165 paino-osaa etyylimetyyliketonia. Puolet tästä liuoksesta sekoitetaan tasaisesti seoksen kanssa jossa on 960 paino-osaa 20 mannitolia, 30 paino-osaa Aerosil®-valmistetta, 60 paino-osaa natriumbikarbonaattia ja 61 paino-osaa sisapridia ja lämmite-I:*: tään 60 celsiusteiseksi. Sitten suoritetaan osittainen kuivaus • a · * tyhjiössä, lisäkostutus tehdään liuoksen toisella puolella ja sen jälkeen suoritetaan täydellinen kuivaus ja seulonta 0,3 mm • · * · 25 seulalla.

a a a • · • · a * a • · · "I Lopullinen seos valmistetaan samaan tapaan kuin esimerkissä 5.

m · · « a a * a · a .

• · * • * * • · · « * · a · · • · · • · * · a a a a a a a * a aa1' a a a a aa • t a a a a a a a « a * a aa·,

Claims (27)

1. Rakeinen poretuote, josta voidaan valmistaa oraaliseen antoon sopiva yhden tai useamman farmaseuttisesti aktiivisen aineen vesiliuos tai -suspensio ja joka voidaan puristaa table- 5 teiksi, ja/tai sanottu tuote tablettimuodossa, joka sisältää porerakeita, jotka on saatu vähintään yhden kiinteän, syötäväksi kelpaavan orgaanisen hapon muodostamista kanninkiteistä sanottujen kiteiden ollessa olennaisesti päällystetty vähintään yhdellä ensimmäisellä päällystekerroksella, joka sisältää 10 vähintään yhtä veteen ja/tai alkoholiin liukenevaa neutraalia ainetta, tunnettu siitä, että sanottua neutraalia ainetta lisätään - suhteessa happorakeisiin - pieni määrä ja se vaikuttaa happokiteiden pinnan sulamispistettä alentavasti, ja kiteiden ollessa päällystetty vähintään yhdellä toisella päällyste-15 kerroksella, joka sisältää vähintään yhtä ainetta valittuna ryhmästä aikalikarbonaatti, alkalibikarbonaatti, maa-alkali-karbonaatti, maa-alkalibikarbonaatti, vähintään yhden kiinteän syötäväksi kelpaavan orgaanisen hapon alkalisuola sekä vähintään yhden kiinteän syötäväksi kelpaavan orgaanisen hapon maa-20 alkalisuola. • · • · * • * * ··· *

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen raetuote tai tabletti, • · · • · ;v. tunnettu siitä, että neutraali aine valitaan ryhmästä • · '..l' vesiliukoinen polymeeri, korkeampi alkoholi, hiilihydraatti ja • * * 25 hydrokolloidi ja tätä neutraalia ainetta on läsnä 0,05 - 1,0 • * * **”* paino %, edullisesti 0,07 - 0,8 paino %. « · · • · · *

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen raetuote tai tabletti, ·· :*·· tunnettu siitä, että sanotuille porerakeille kiinnitetään • * * 30 kosteutta sitovaa ainetta, joka edullisesti valitaan ryhmästä .·. j vedetön natriumkarbonaatti ja natriumsulfaatti, käytettävän * ·· J./ määrän ollesssa edullisesti 4 - 10 paino % suhteessa koko ’** seokseen, • · · • · · ' • · * *:*·; 35

4. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen raetuote 118033 26 tai tabletti, tunnettu siitä, että porerakeille lisätään vähintään yksi lisäpäällystekerros, joka käsittää ainetta, joka valitaan ryhmästä vähintään yhden kiinteän syötäväksi kelpaavan orgaanisen hapon alkalisuola ja/tai maa-alkalisuola puskuri-5 aineena ja valinnaisesti käsittää ylimääräistä neutraalia ainetta, ja siitä, että vähintään toinen päällystekerroksista sisältää vaahdonestoainetta.

5. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen raetuote 10 tai tabletti, tunnettu siitä, että raetuote tai tablettimuotoon puristettu sanottu raetuote käsittää lisäksi vähintään yhtä vaahdonestoainetta läsnä omana raetuotteena.

6. Patenttivaatimuksen 4 tai 5 mukainen raetuote tai tabletti, 15 tunnettu siitä, että vaahdonestoaine valitaan ryhmästä dimetikoni ja simetikoni ja sitä lisätään 0,005 - 0,5 paino % suhteessa koko seokseen tai 0,05 - 2,0 paino % suhteessa farmaseuttisesti aktiiviseen aineeseen.

7. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen raetuote ί tai tabletti, tunnettu siitä, että sen haponsitomisteho on • · · alle 5, edullisesti alle 3 mekv., mitattuna USP XXIII -testillä » ‘ 301. * · * * · • * * · * ··· • · * * 25

8. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen raetuote * * · *·“’ tai tabletti, tunnettu siitä, että sen kokonaispainon * · * *·* * ollessa alle 2,5, edullisesti alle 2,0 g, sen liukenemisnopeus vedessä huoneen lämpötilassa on alle 180, edullisesti alle 120 ·· • *·· sekuntia. * · : : 30

* · · '·[ · 9. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen raetuote • · · I..' tai tabletti, tunnettu siitä, että se käsittää farmaseut- • · " tisesti aktiivista ainetta, joka on hydrofobista, ja siitä, J.;.: että hydrofobista ainetta on läsnä porekomponenteista erillään ·:*·· 35 olevina rakeina, ja näissä rakeissa hydrofobinen aine on pääl- ' 27 118033 lystetty vähintään yhdellä aineella, joka valitaan ryhmästä suspensointiaineet ja neutraalit aineet - edullisesti valittuna ryhmästä mannitoli ja sorbitoli - tai kiinnitetty siihen.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen raetuote tai tabletti, . tunnettu siitä, että rakeet sisältävät myös vähintään yhtä komponenttia, joka valitaan ryhmästä sideaineet - edullisesti polyvinyylipyrrolidoni (PVP) - pieniä määriä pinta-aktiivista ainetta - edullisesti valittuna ryhmästä dioktyylinatrium-10 sulfosukkinaatti ja natriumlauryylisulfaatti - alkali- ja/tai maa-alkalikarbonaatti ja/tai -bikarbonaatti.

11. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen raetuote tai tabletti, tunnettu siitä, että se sisältää, suhteessa 15 koko seokseen, 2 - 30 paino % simetidiinä, 30 - 60 paino % kiinteää, syötäväksi kelpaavaa orgaanista happoa, 12-40 paino % vähintään yhtä alkali- tai maa-alkalikarbonaattia tai -bikarbonaattia (josta 2 - 10 paino % natriumkarbonaattia kosteutta sitovana aineena), 1-4 paino % makeutusainetta, 20 0,01 - 30 paino % neutraalia ainetta (josta 0,01 - 0,05 ί paino % neutraalin aineen päällystekerrokseen) , edullisesti • · · · 3 - 20 paino % sorbitolia sekä 2 - 10 paino % mannitolia, • * ♦ ;·#.# 0,005 - 0,5 paino % vaahdonestoainetta ja 0,1 - 3 paino % • · !. I aromiainetta. • · · • · * : 25

* · · *···* 12. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukainen raetuote tai • * · *** * tabletti, tunnettu siitä, että se sisältää, suhteessa koko seokseen, 0,4 - 4,5 paino % sisapridia, 0,4 - 4,5 paino % ·· • *.· suspendointiainetta, 0,1 - 1 paino % sideainetta, edullisesti : 30 polyvinyylipyrrolidonia (PVP), 0,03 - 0,35 paino % pinta-aktii- ·* · vista ainetta, edullisesti dioktyylinatriumsulfosukkinaattia, • ·» 30 - 55 paino % kiinteää, syötäväksi kelpaavaa orgaanista « « ··* happoa, edullisesti sitruunahappoa, 12 - 40 paino % vähintään * : : : yhtä alkali- tai maa-alkalikarbonaattia tai -bikarbonaattia ♦ ·· *:·*: 35 (josta 2-10 paino % on natriumkarbonaattia kosteutta sitovana 118033 28 aineena), 0,3 - 2,5 paino % makeutusainetta, 0,02 - 55 paino % neutraalia ainetta (josta 0,02 - 0,1 paino % neutraalin aineen päällystekerrokseen), edullisesti valittuna ryhmästä maltodekstriini, laktoosi ja mannitoli, 0,005 - 0,05 paino % 5 vaahdonestoainetta, edullisesti valittuna ryhmästä dimetikoni ja simetikoni, sekä 0,2-5 paino % aromiainetta.

13, Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukainen raetuote tai tabletti, tunnettu siitä, että se sisältää, suhteessa koko 10 seokseen, seuraavat komponentit: - 0,1 - 0,5 paino % betakaroteenia (100 %), - 0 - 2 paino % tokoferyyliasetaattia (100 %) , - 35 - 70 paino % kiinteää, syötäväksi kelpaavaa orgaanista 15 happoa, edullisesti 0-10 paino % askorbiinihappoa, 35 - 55 paino % sitruunahappoa ja 0 - 5 paino % maleiinihappoa, - 11 - 38 paino % vähintään yhtä alkali- tai maa-alkali-karbonaattia tai -bikarbonaattia, edullisesti 5-15 paino % kalsiumkarbonaattia ja 5 - 20 paino % natriumbikarbonaattia, 20 - 1 - 4 paino % makeutusainetta, j - 0,1 - 35,0 paino % neutraalia ainetta (josta 0,1 - 0,5 paino « · · · . % neutraalin aineen päällystekerrokseen) , edullisesti 1-10 • · · paino % sorbitolia ja 5 - 25 paino % mannitolia, sekä * · - 0,3 - 3 paino % aromiainetta. • · • · * : 25

• · * *···’ 14. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukainen raetuote tai • * * *·* * tabletti, tunnettu siitä, että se sisältää, suhteessa koko seokseen, seuraavia komponentteja: 3-14 paino % ranitidiini- ·» • *·. hydrokloridia (75-300 mg annoksessa) , 30 - 50 paino % sitruuna- : *: 30 happoa, 0-20 paino % mononatriumsitraattia, 10 - 30 paino % • · » . natriumbikarbonaattia, 2-10 paino % natriumkarbonaattia, • · · h.* 1-3 paino% makeutusainetta, 0,05 - 0,2 paino % neutraalia • » *;*’ ainetta ensimmäistä päällystekerrosta varten sekä 0-15 paino * % muita neutraaleja aineita, 0-8 paino % vaahdonestorakeita *:*·· 35 sekä 0,1-4 paino % aromiainetta. 29 118033

15. Poretabletti, tunnettu siitä, että se sisältää vähintään yhtä farmaseuttisesti aktiivista ainetta ja poresys-teemin, joka käsittää vähintään yhtä kiinteää, syötäväksi kel- 5 paavaa orgaanista happoa, vähintään yhtä alkalimetallikar- bonaattia tai -bikarbonaattia kaasuja muodostavana komponenttina ja vähintään yhtä hapon alkalimetallisuolaa, vähintään kaksi päällystekerrosta levitettynä kanninkiteille, jotka käsittävät vähintään yhtä muuta kiinteää, syötäväksi kelpaavaa organista 10 happoa tai tämän toisen hapon alkalimetallisuolaa, tai molempia, toisen kerroksen muodostuessa puolestaan vähintään yhdestä sanotun vähintään yhden hapon alkalimetallisuolasta, ja ensimmäisen kerroksen sisältäessä valinnaisesti neutraalia ainetta, joka valitaan ryhmästä vesiliukoinen polymeeri, korkeampi alko-15 holi, hiilihydraatti ja hydrokolloidi.

16. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen pore-systeemin ja aktiivisena aineena sisapridia sisältävä raetuote tai tabletti, tunnettu siitä, että kokonaispainolla 20 alle 2 grammaa, edullisesti alle noin 1,6 grammaa, sen : haponsitomisteho on alle 5 mekv., edullisesti alle 3 mekv. • · ♦ ftl « * · • · · * · « • '•1

17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen poresysteemin ja simeti- • · !.*. diiniä farmaseuttisesti aktiivisena aineena sisältävä raetuote * · · ♦ * * · 25 tai tabletti, tunnettu siitä, että kokonaispainolla alle * * * *·*·* 2,5 grammaa, edullisesti alle noin 2,0 grammaa, sen hapon- • · * • · · *·* * sitomiskyky on alle 5 mekv., edullisesti alle 3 mekv.

#♦ • *·· 18. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen poresysteemin ja ranitidii- : 30 nia farmaseuttisesti aktiivisena aineena sisältävä raetuote tai • · · #·[ . tabletti, tunnettu siitä, että kokonaispainolla alle 2,6 • · · grammaa, edullisesti alle noin 2,0 grammaa, sen haponsitomis- • · *·;** kyky on alle 3 mekv. , edullisesti alle 2 mekv. • t · * • · Φ • · · *:**; 35

19. Menetelmä jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukaisen 118033 : 30 raetuotteen tai tabletin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vähintään yhden kiinteän, syötäväksi kelpaavan orgaanisen hapon kiteitä kostutetaan neutraalin aineen vesiliuoksella ja sitten, ennen täydellistä kuivaamista, kostealle päällystysker-5 roksen pinnalle levitetään tasaisesti ja kiinnitetään jauhemuo-dossa olevaa alkali- ja/tai maa-alkalikarbonaattia ja/tai -bi-karbonaattia sekoittamalla, ja sen jälkeen näin valmistetut porerakeet kuivataan ja sekoitetaan farmaseuttisesti aktiivisen aineen kanssa - edullisesti happoherkän kanssa, erityisesti 10 sellaisen, joka valitaan ryhmästä H2-salpaajat, simetidiini, ranitidiini, sisapridi ja beetakaroteeni - sekä farmaseuttisesti hyväksyttäviä adjuvantteja, valinnaisesti puristettuna tableteiksi.

20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että porerakeille levitetään vähintään yksi ylimääräinen päällystekerros kostuttamalla rakeet puskuriaineen liuoksella, edullisesti sellaisella, joka valitaan ryhmästä alkalikarbo- naatti, alkalibikarbonaatti, maa-alkalikarbonaatti, maa-alka- 20 libikarbonaatti, vähintään yhden kiinteän syötäväksi kelpaavan : orgaanisen hapon alkalisuola sekä vähintään yhden kiinteän syö- • * * • ♦ » · tavaksi kelpaavan orgaanisen hapon maa-alkalisuola. • · · • · * ··· • · *. t

21. Patenttivaatimuksen 19 tai 20 mukainen menetelmä, t u n - • · · • * * i 25 n e t t u siitä, että liuos käsittää lisäksi neutraalia ainetta, * * * *···* joka valitaan ryhmästä vesiliukoinen polymeeri, korkeampi alko- · · '.* * holi, hiilihydraatti ja hydrokolloidi. ; ·

22. Jonkin patenttivaatimuksista 19-21 mukainen menetelmä, :***: 30 tunnettu siitä, että lääkeaineen lisäksi porerakeet sekoi-• · · .* . tetaan myös raetuotteen kanssa, joka on valmistettu levittä- • · · * ·» mällä neutraalin aineen partikkeleiden pintaan vaahdonesto- • * *;·* ainetta sopivassa liuotteessa ja kuivaamalla liuote. • · · • · * • · ·

23. Jonkin patenttivaatimuksista 19-22 mukainen menetelmä. 118033 31 tunnettu siitä, että kuivatut porerakeet kostutetaan etanolilla, joka edullisesti sisältää liuennutta vaahdonesto-ainetta, ja kuivataan taas, haihduttamalla etanoli, jäännöskos-teuden poistamiseksi. 5

24. Jonkin patenttivaatimuksista 19-23 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ennen kuin farmaseuttisesti aktiivinen aine lisätään sekoittaen poresysteemiin, se - yhdessä sideaineen ja/tai pinta-aktiivisen aineen kanssa - lisätään 10 liuoksessa niin, että se jakautuu tasaisesti suspensioaineen rakeille, ja kuivataan.

25. Jonkin patenttivaatimuksista 19-24 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti aktiivinen aine, 15 ennen poresysteemiin lisäämistä, sekoitetaan vähintään yhden neutraalin aineen, vähintään yhden suspensointiaineen ja vähintään yhden aineen kanssa, joka valitaan ryhmästä alkalikar-bonaatti, alkalibikarbonaatti, maa-alkalikarbonaatti, maa-alka-libikarbonaatti, vähintään yhden kiinteän syötäväksi kelpaavan 20 orgaanisen hapon alkalisuola sekä vähintään yhden kiinteän syö- : .·. täväksi kelpaavan orgaanisen hapon maa-alkalisuola, ja sen jäi- • · · "V keen lisätään vähintään kerran liuos, jossa on vähintään yhtä • « .!' sideainetta ja/tai pinta-aktiivista ainetta, levitetään tasai- * · · • « • · sesti seoksen rakeille ja kuivataan, • · * ·* 25 • · *

25 118033

26. Prosessi porerakeiden valmistamiseksi jauhemaisesta tai • M ’.· * rakeisesta kiinteän, syötäväksi kelpaavan orgaanisen hapon ja alkali- ja/tai maa-alkalimetallin karbonaatista ja/tai bikar- bonaatista tyhjiössä, tunnettu siitä, että pinnan pas- ;***j 30 sivoimiseksi saattamalla vähintään yksi komponenteista voimak-« * · . kaan inertian tilaan kuumennettuun seokseen lisätään tyhjiökä- • · « *;./ sittelyn aikana mitattu määrä polaarista liuotetta reaktion • · *···* aikana lisätyn liuotteen lisäämisen vuoksi kehittyvän hiilidok- : ♦*· sidin aiheuttaman paine-eron ollessa määritettynä enimmillään »** 35 arvoon 105 Pa (1000 mbar) vapautuneen hiilidoksidin tilavuuden 118033 32 ja massan ollessa varmistettuna tällä paine-erolla, ja kuumen-nuskäsittely toistetaan seoksen nopean kuivaamisen jälkeen niin monta kertaa kuin tarvitaan pinnan passivoimiseen, jonka merkkejä ovat reaktion selvä hidastuminen ja kaasujen muodostumisen 5 väheneminen, ja siitä, että sanottu polaarinen liuote on liuotettu neutraaliin aineeseen, joka valitaan ryhmästä vesiliukoinen polymeeri, korkeampi alkoholi, hiilihydraatti ja hydroko1-loidi.

27. Prosessi sellaisen poreraemateriaalin valmistamiseksi, joka sisältää vähintään yhtä kiinteää kiteistä syötäväksi kel-paavaa orgaanista happoa ja vähintään yhtä alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaattia, josta irtoaa C02 reaktiossa sanotun orgaanisen hapon kanssa vesiliuoksessa, tunnettu 15 siitä, että sen vaiheet ovat: - saatetaan etukäteen reagoimaan osa sanotusta orgaanisesta haposta ja sanottu karbonaatti liuoksena vedessä ja/tai alkoholissa esireagoineen tuotteen muodostamiseksi, 20. lisätään tämä sanottu esireagoinut tuote sanotun kiteisessä ; muodossa olevan orgaanisen hapon lisäosaan suorittamalla huo- • * ♦ ‘IV lellinen sekoittaminen niin, että saadaan aikaan ensimmäinen • · · • · · .* * päällystekerros reaktiossa sanottujen orgaanisen hapon kiteiden φ · · ·’ kanssa ja kiteytymisestä peräisin olevan veden vapautuminen, • · · • ·* 25 - lisätään orgaanisen hapon kiteille vähintään yksi sanottua karbonaattia sisältävä lisäpäällystekerros, johon ensimmäinen * ♦ « V : päällystekerros on kiinnittynyt, ja - päätetään reaktio, kun viimeinen päällystekerros on lisätty kuivaamalla, ja sanottuun esireagoineeseen tuotteeseen lisätään .***. 30 neutraalia ainetta, joka valitaan ryhmästä veteen ja/tai alko- « · · holiin liukeneva polymeeri, korkeampi alkoholi, hiilihydraatti • · · ** " ja hydrokolloidi . • · • * · • · · • · · ··· ··*«· ... • · : 118033 33