HU228147B1 - Granular product or tablet containing an effer vescent system and an active pharmaceutical substance, as well as a method for its preparation - Google Patents

Description

A találmány tárgya granulál! vagy még inkább tabletta formájú gyógyászati készítmény, amely egy pezsgőrendszert és egy — előnyösen savérzékeny — gyógyászati anyagot, például eiszspndöt, béla-karotlnt,. egy H2 blokkoló anyagot, például cimetldint vagy ranítidint és/vagy egy olyan anyagot tartalmaz, amelyet viszonylag kis mennyiségű pezsgő komponenst tartalmazó vagy viszonylag alacsony 'sav-semlegesltö kapacitású pezsgő gyógyászati készítményben kell beadΠϊ,

Ez ideig csak nehézségek árán volt megoldható savérzékeny hatóanyagoknak pezsgőtablettákba vagy pezsgő instant granulált termékekbe stabil formában való beépítése, mivel ez az anyag az ilyen kompozícióban lévő pezsgőrendszer sav Összetevőjével érintkezésbe kerülve hidroíizál vagy bomlik, azaz nem tárolható. Továbbá:, ha egy anyag a víz felületi feszültségére is hatást gyakorol, habosodás következik be, ami a pezsgőoldat fogyasztása szempontjából nem kívánatos., vagy a hatóanyag hídrofőb részei hajlamosak a pohár falán felfelé való kúszásra. Másrészt, bizonyos esetekben, a pezsgőtabletta savelienes mellékhatása számos gyógyszernél nem kívánatos:. Ennek megfelelően a találmány célja olyan pezsgőrendszer biztosítása, amellyel az előzőekben említett hiányosságok elkerülhetők, és amely lehetőséget nyújt arra, hogy a betegnek gyógyászati anyagokat, ezen beiül hidrofob jellemzőkkel vagy a víz felületi feszültségét befolyásoló jellemzőkkel bíró savérzékeny anyagokat Ivásra kellemes pezsgőoldatokként adjunk be, A találmány további célja olyan pezsgőtabletta vagy instant pezsgő granulált termék létrehozása, amelynek savkoiő kapacitása 5 raekv. alatti (The United States Pharmacopoeia 23, National Formuíary 18, 301 számú tesztle szerint, mérve) annak érdekében, hogy elkerüljük a nem kívánt savelienes hatást. Ez különösen előnyös minden H2 blokkoló esetén. Végül, kívánatos, hogy a tabletta vagy granu-

♦ X hált termék vízben gyorsan, mintegy 15-20 *C hőmérsékleten gyorsan, mintegy 2 percnél rővidebb idő alatt oldódjon.

A következőkben a találmány összegezését ismertetjük.

Ez előzőekben ismertetett problémák megoldása meglepő módon egyszerű, költség-takarékos és hatékony módon valósítható meg a találmány szerint, például ügy, hogy a sav részecskéket először lényegében bevonjuk egy olyan kompozícióval, amely legalább egy olyan semleges anyagot tartalmaz,, amely csökkenti a sav részecskék felületének olvadáspontját, és ezután ehhez legalább egy második bevonatot rögzítünk, amely egy alkálifém- és/vagy aikállföldfém-karbonátoí és/vagy -hidrogén-karbonátot, és adott esetben a karbonátnak vagy a hidrogén-karbonátnak azonos vagy az előbbitől eltérő szerves savval való részleges reakciótermékét tartalmazza.

Az alábbiakban a találmányt részleteiben mutatjuk be részletes leírással és néhány előnyös megvalósítási mód bemutatásával.

A találmány körén belül semleges anyagokon vízben és/vagy alkoholban oldható polimereket értünk, például pölí(vínlt~pírröiídon)~t, szénhidrátokat, például szacharózt, pentaerstritet, glükózt és fruktőzt (bár az utóbbi kettő a hldrogén-karbonál bevonat csak gyengén lúgos pezsgő szemcséinek hatása alatt Maillard reakcióban vesz részt, ami sárgulásra teszi ezeket hajlamossá, ezért nem különösen előnyösek a találmány körében való felhasználásra), hidrokolloidokat, például maltodexirint, dextrlnt és hasonlókat; különösen előnyösek a magasabbrendü alkoholok, például a xllit, mannit és szerbit.

A találmány különböző megvalósítási módjait az Igénypontokban Írjuk le.

A WO 93/00888 számon közzétett PCT szabadalmi leírásban idegen sav, lehetőleg glökonsavvá hidro&áíó glükonsav-delía-lakton sav hordozókrístályok felületére való beépítését ismertetik, ami azt eredményezi, hogy a kristályrács megzavarása révén az olvadáspont csökkenése következik be. Ez az Intézkedés azonban természetesen nem jelent megfelelő védelmet a savérzékeny aktív anyagok számára. Ezért ez ideig nem volt lehetséges a fenti szabadalmi leírás» Λ φ bán ismertetett megoldás gyakorlati alkalmazása savérzékeny hatóanyagok esetén.

Az 1 270 781 számú nagy-bhfanniai' szabadalmi leírásban olyan megoldást ismertetnek, amelyben pezsgőtablettákhoz való- felhasználásra sav hordozóanyag kristályokat vékony .polimer réteggel vonnak be, például polí{vlníi-pifroiidbn}-nal, karboxí-mehi-cellulóZza! vagy hasonlókkal. Ez azonban az oldódási Idő nem kívánt meghosszabbodását eredményezi, és a példákban bemutatott 1-5 tömeg% poli(vinil-pírrolidon) alkalmazása esetén habképzési problémákat okoz; továbbá, ha a bevonatot etanolo-s vagy vizes oldat formájában viszik fel, némi sav mindig átjut a hordozó kristályokból az oldatban lévő rétegbe, ezáltal a savérzékeny aktív anyagok nem kielégítően védettek. Továbbá, a szakembereknek az elmúlt 20 év alatt nem sikerűit kielégítően megoldani a savérzékeny hatóanyagok pezsgőrendszerekbe való bevitelének problémáját, nem csak a tárolhatóság jelentett problémát, hanem az is, hogy viszonylag -kis tömegű, igen alacsony sav-samiegesítő kapacitású és rövid oldódási idejű tablettákat készítsenek. Egy pezsgőtablettát általában úgy határoznak meg, hogy az különösen gyors, ha a tabletta komponenseinek oldódása (vagy teljes szuszpendáíódása) 120 s, előnyösen 90 s idő alatt vagy annál hamarabb végbemegy.

A találmány szerint azonban miután a semleges anyagot — előnyösen csak kis mennyiségét — felvittük a sav szemcsékre, alkálifém- és/vagy alkállföldfém-ksrbonát és/vagy -hidrogén-karbonát részecskéket rögzítünk a szemcse felületére annak érdekében, hogy megakadályozza az aktív anyag és a sav közötti kölcsönhatást.

Továbbá az EP-A1-415 326 számú szabadalmi leírásban olyan eljárást javasolnak, amelyben sav hordozőkrlstályokat néhányszoros mennyiségű cukorbevonattal látnak el annak érdekében, hogy az a hidrogén-karbonáttal kombinációban rágható tablettánál vagy szopogatható tablettánál egyhén bizsergő hatást érjen el, ez az eljárás azonban nem volt képes a problémák és feladatok kombinációjának megoldására, az ilyen rendszer nem eléggé reakcióképes ahhoz, hogy egy pezs* X * ~4 gőtabíettát megfelelő időn belül vízben feloldjon. Ennek a megoldásnak az volt a célja, hogy lelassítsa a sav és a karbonát közötti reakciót annak érdekében, hogy ne váltson ki tűi nagy pezsgő hatást a szájban.

Ha egy sav, hidrogén-karbonát és kalcium maggal bíró tablettát egy semleges anyaggal, példán! szerbit vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatával vonnának be, amint azt a US-A-4 127 645 számú szabadalmi leírásban ismertetik, az. ilyen tabletta nem biztosítana megbízható védelmet a magban lévő savérzékeny aktív anyagoknak. Ha azonban az elegyet egy semleges anyaggal (például maitodexlrinnei, kívánt esetben cukorral való eiegyeként, US-A-4 650 659; szorbittal és vitaminokkal elegyítve, US-A-5 223 264 ami csak rágható tabletták esetén alkalmas) tablettákká préselnék, akkor vagy mindkét reagenst együtt vonnák be vagy nem kívánt agglomerált oranulumok jönnének létre. A tabletta oldódáskor végbemenő reakciója mindkét esetben túl lassú és így az oldódási Idő túl hosszú lenne, vagy az oldat a kívántnál nagyobb mennyiségű cukrot tartalmazna. Továbbá, igen valószínű, hogy az agglomerált granulumokban védeílen sav részecskék is lennének jelen a granulumok felületén, ez pedig a savérzékeny aktív anyagok nagyobb instabilitását eredményezi..

A 4 867 942 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást Ismertetnek, amelyben szilárd, ehető szerves sav horbozőkhslályokát felületükön előre reagáttatoít pufféiként szolgáló oldattal vonnak be, sajátosan egy szilárd ehető szerves sav savanyú alkálifém és/vagy aikálifőldfém: sójával. Ezt kővetően a savkhstályok többsége és egy karbonát vagy hídrogén-karbonát mennyiség kötődik egymás mellett ehhez a bevonathoz. A különböző semlegesítési parciális reakciókban szabaddá váló vizet alkohollal és vákuum-száhtássá! való végső kezeléssel iávolítják el. Az ilyen eljárások nem előnyösek azért, mert savérzékeny hatóanyagok esetén a savkristály felületén egy további sav egyidejűleg reakcióba lép az alkálifém-karbonáttal, és a. reakció így túl gyorsan zajlik le, ennek következtében nem kielégítően egyenletes. Ezért az ilyen eljá♦ ·» rácsai kapott termék nem. akadályozza meg teljesen a belekevert savérzékeny hatóanyag reakcióját., mível a granulumok felszínén savkhstályok vannak jelen.

Az előzőekkel ellentétben, a találmány szerinti pezsgőrendszerek szerkezete nemcsak hogy megelőzi a. savérzékeny hatóanyag és a savknstály közvetlen érintkezését, és ezzel lényegesen jobban tárolható pezsgőtablettát vagy granulált terméket eredményez, hanem lehetővé teszi azt is, hogy lényegesen· kisebb tablettákat készítsünk, azaz kisebb mennyiségű pezsgő komponenst használjunk fel. amely oldáskor puírer-rendszerí eredményez. így a találmány szerinti tabletták ellentétben a savellenes pezsgőkészltmények puffer-rendszerével jóval 5 mekv. savsemlegesífő kapacitás alatt maradhatnak. A termék készítése tekintetében pedig nyújtott reakció és jobb tablettává való préssihetőség érhető el. A találmány alkalmazásával olyan pezsgőtablettát készíthetünk, amely elsőként tartalmaz savérzékeny hatóanyagot, például ciszapridot vagy egy H2 blokkoló anyagot, például cirneíidini, és amely tablettánként (vagy granulált termékre vonatkoztatva) 5 mekv. alatti savsemlegesítő kapacitással bír a csak 1,6-2,3 g-os tömeg mellett.

Továbbá, a találmány egy különösen előnyös megvalósítási módja szerint a savkristályoknak egy semleges anyaggal való bevonását követően a felles dózisra szánt karbonát és/vagy hidrogén-karbonát részecskéknek legalább egy részét feivisszük erre a bevonatra, hegy a savkristáiyokbói egy első, semleges anyag bevonattal és egy erre felvitt második, egyes esetekben a savval részlegesen reagáló karbonát és/vagy hidrogén-karbonát bevonattal bíró pezsgoszemeséket hozunk létre,

A találmány különösen célszerűen alkalmazható olyan termékek előállítására, illetve olyan eljárásokban, mint amelyeket például az ΞΡ-81-76 340, az US-A-4 83? S42 számú és a WO 93/00888 közzétételi számú szabadalmi leírásokban ismertetnek, amelyeket leírását és igénypontjait teljes terjedelmükben referenciaként építjük leírásunkba,

A semleges anyag, különösen például a szorbítoldaí alkalmazása csökkenti az olvadáspontot a cítromsav-khstályok felületén. Így egyrészt, növekszik a kőés/vagy hidrogénvetkező, alkálifém- vagy aíkálífötófám-karbonátokaf -karbonátokat tartalmazó bevonat iránti adhéziós erő·, és ugyanakkor ez a citromsav-khstály felület lassúbb és ezért egyenletesebb reakcióját és jobb passziválását határozza meg, így a savérzékeny hatóanyagokat a pezsgő-szemcsék kevésbé támadják meg. Másrészt, az oívadáspontesökkenés meghosszabbítja a. képződött citromsav vagy cifrátok átkristályosodási idejét, ez a pezsgógranuiumok hosszabb időn át való- jobb pféselhetőségét határozza meg.

A sav hordözőkristályokra felvitt semleges anyag mennyisége függ annak az oldószernek a mennyiségétől, amellyel a savat nedvesítjük, mível vizes oldatban legfeljebb 50-70 tőmeg/A oldható. Ezért előnyös, ha a savra vonatkoztatva 0,05-1,0 tömeg%, különösen előnyös, ha 0,07-0,8 tőmsg% mennyiséget alkalmazunk. A 0,07 tömeg% alatti mennyiség alkalmazása esek gyenge hatást biztosít, 0,05 tömeg% alatt nincs a találmány szempontjából releváns hatás: a savérzékeny hatóanyagok tárolhatósága csökken, 0,8 tömeg% feletti mennyiség adagolásánál az anyag általában beíoiyásoíóvá válik, és 1,0 tömeg% fölött a citromsav és a pezsgőrendszer reakcióképessége lényegesen lelassul

Granuíumok esetén azonban ez kevesebb gondot jelent, mivel a hosszabb oldódási idő célszerűnek tűnik annak érdekében, hogy idő jusson arra, hogy a granuíumok először a vízben lemerüljenek, és csak ezután legyenek részesei az oldódást eredményező reakciónak. Másrészt azonban a semleges anyag mennyiségét, amely például a cítromsav felületére vihető, meghatározza az az oldatmeny nylség, amellyel a cítromsav megnedvesíthető, mivel a semleges anyagokat a gyakorlatban oldat formájában alkalmazzuk, és 50 legfeljebb 70 %-os oldat készíthető belőlük, A cítromsav kristályok nem nedvesíthetek korlátlan nagy mennyiségű vízzel és így oldószerrel

Bizonyos esetekben a semleges bevonat, különösen ha ehhez karbonát és/vagy hidrogén-karbonát részecskéket rögzítünk, tartalmazhat kis mennyiségben egy szilárd, ehető szerves savat, és bizonyos esetekben egy a hordozókristályt alkotó savtól eltérő savat, amit más összefüggésben ismertettünk, de itt szerepe az olvadáspontcsökkenés fokozásában és/vagy a pezsgést kiváltó reakció és az oldódási sebesség szabályozásában is áll.

Minden pezsgőszemcse önmagában véve is gyakorlatilag egy kis pezsgő tabletta” és önmagában is pezseg. Ezért kívánt esetben, rövid oldódási idő, kis mennyiség és alacsony sav-semiegesifő kapacitás érhető el.

A gyorsan működő, kis pezsgőtabletták citromsav helyett mononátrium-cítrát alkalmazásával való- előállítására irányuló korábbi kísérletek sikertelenek maradtak. mivel ez a változtatás nagymértékben lelassítja a pezsgő reakciót, mivel a mononátrium-citrát jóval lassabban reagál, mint a nátriom^hidrogén-karbonát, és az ilyen tabletták sav-fogyasztó kapacitása szokásosan meg-baiadja az 5 mekv. értéket

Másrészt, egy Igen vékony mononátnum-cítrát bevonat a találmány szerint előnyösen hat, különösen harmadik vagy negyedik rétegként alkalmazva, amely bevonat kívánt esetben egy további semleges anyagot is tartalmazhat, mivel 1 mól mononátnum-cikát 1 mól kristályvizet köt meg, és így hozzájárul a szárításhoz vagy a szárazság megtartásához. Továbbá, a bevonat nélküli citromsav felületek Ismét vagy tökéletesebben bevonhatók hidrogén-karbonáttal.

Ezen túlmenően, mivel számos anyag kivált valamiféle ízérzetei, amelyek közül sok kellemetlen lehet, különösen azok, amelyek keserű ízt keltenek, kívánatos, hogy a végső pezsgőoldatot, különösen mivel ez ital formájú, 3,8 és 4,6 közötti pH tartományban tartsuk, A tapasztalatok azt mutatják, hogy ebben a tartományban különösen a keserű anyagok jóval hatékonyabban maszkírozhatok.

Bár nem kötelező, előnyős, ha a granulumokből előállításuk során a maradék vizet egy utolsó alkoholos kezeléssel eltávolítjuk. Az alkohol roncsolhatja a kristályvíz kötődését, mivel a szárítás során a maradék nedvesség lepárlás révén az alkohollal együtt eltávozik. Kis mennyiségben habzásgáííó szert is adhatunk az alkoholba, hogy meggyorsítsuk, a kész tablettában való oldódását.

Számos az előzőekben említett hatóanyag:, különösen a cimetidin és a eiszaprid gyakran okozzak a pezsgőtabletta habosodását Ez azonban nem olyan φ φ

Shabzás következménye, mind amit a tenzidek váltanak ki. Azaz, a hatóanyagok, maguk vízben keverve nem habzanak. Okozójuk az, hogy a tablettában iévö pezsgő részecskék oldódásakor szén-dioxid: buborékok képződnek.

Ezek a buborékok szétpattannak, és a felületen szén-dloxid marad vissza. Ha egy kevésbé oldható vagy erősebben hidrofób anyag van jelen, az oldatlan részecskék a szén-díoxid buborékokat beburkolják, és azokon egy filmet képezve sikeresen megakadályozzák a gyors buborék-szétpattanást, a felületükön Ilyen filmmel borított buborékok összegyűlnek, és ügy ‘'hab képződik. A pezsgő szemcsék között képződött Ilyen hab azonban megakadályozza a reakció folytatódását, és így a tabletta vagy granulumok gyors oldódását. A találmány szerint ezt a jelenségei úgy akadályozzuk meg, hogy Igen kis mennyiségben legalább egy habzásgáfló szert adagolunk, ami azt eredményez), hogy a pezsgő reakció megindulásakor képződő bármely hab azonnal összeesik.

A habzásgáiió szert előnyösen az összes töltőanyag, színezék, stb. mennyiségére vonatkoztatott 0,005-0,5 tömeg% mennyiségben vagy a hatóanyag menynyiségére vonatkoztatott 0.,05-2,0 tömeg% mennyiségben adagoljuk. 0,005 tömeggé alatti mennyiség adagolása nem jár megfelelő hatással 0,5 tömag% fölött) mennyiség adagolása problémát okozó vagy elfogadhatatlan mellékhatások jelentkezéséhez vezethet.

Oldható, bár nem szabadon oldódó aktív anyagok esetén, mint a clmetidín, az aktív anyagra vonatkoztatott 0,1-0,3 tömeg% szimeiikont alkalmazunk, ami a tabletta teljes tömegére vonatkoztatott 0,018-0,028 % (mintegy 0,03 %} alkalmazással egyenértékű. A helyzet némiképpen különböző oldhatatlan hidrofób hatóanyagok esetén, mint például a clszaprld (ennek monchidfátjái alkalmazzuk}, ahol 1 % szimetikont alkalmazunk a hatóanyagra vonatkoztatva, de az 1,6 g tömegű tabletta felles tömegére vonatkoztatva ez a mennyiség 0,006 %. Nyilvánvaló, hogy a clszaprld esetén, amely egy gyengén oldódó hidrofób hatóanyag, nagyobb .mennyiségű habzésgátlő szer szükséges a habzés visszaszorítására, de a szűkséges töitőanyagok és a pezsgő alap tablettánként lényegesen kisebb mennyiségű szimetikon alkalmazását eredményezi, így az arányok megfordulnak.

Oldható hatóanyagok esetén, mint a oimetídín és a ranitidin, a szímetíkent kisebb mennyiségben alkalmazzuk annak érdekében, hogy a pezsgőtabletta oldódásakor lejátszódó helyi reakció során bekövetkező habzásra való kisebb hajlamot visszaszorítsuk, míg a ciszaphd esetén — amint már említettük — a habzásra való hajlam lényegesen nagyobb, és az elv ezért némiképpen különböző.

Ha nagyobb mennyiségeket alkalmazunk, a szimetikon a pezsgőtabletta oldódása után a felszínen filmet képez, annak a ténynek folytán, hogy — különösen oldhatatlan hatóanyagok esetén — az aktív anyag részecskéi összegyűlnek, és függve maradnak, így nem vonzó oldódási viselkedést eredményeznek, ez a film továbbá hajlamos arra, hogy az üveg falán gyűrűt képezzen.

Egyes esetekben azonban igen kis mennyiségben íenzidet, például dokuzát-nátriumot is adagolunk. Nedvesíthető természetük folytán az ilyen hatóanyag részecskék gyorsabban oldódnak, és nem tapadnak többé a hab buborékokhoz. Az. ilyen anyagok arányát előre Igen pontosan meg kell határozni, hogy a kívánt oldódási jellemzőket elérjük.

Bár egyes esetekben a habzásgátló szert alkalmazhatjuk a habzórendszerekben és/vagy hatóanyagban., ez a találmány szerint nem előnyös. Az előbbi esetben ez az oldódás és a pezsgő komponensek reakciójának nem kívánt lassulását eredményezheti, hacsak nem alkalmazzuk a kívánt hatás elérésére a habzásgátló szert Igen kis mennyiségben. A második esetben csak azok a hatóanyagok érintettek, amelyek nem veszítik el oldhatóságukat vagy stabilitásukat, ha a habzásgátló szert egy oldószerben (például metlí-etil-ketonban és acetonban) lévő oldatukban 40 *0 hőmérsékleten rájuk visszük. Továbbá, finoman porított hatóanyagok alkalmazásával végzett előállítási eljárásnál a habzásgátló szer adagolása gyenge eloszláshoz vezethez, mivel a hatóanyag részecskék a habzásgátló szer cseppecskéivel összetapadnak.

Ezért a találmány értelmében előnyös,: h® először egy jellemző granulált terméket hozunk létre a habzásgátlé szerből és a semleges anyagból, amely terméket azután a pezsgő-rendszerrel és a. hatóanyaggal, és kívánt esetben további segédanyagokkal (például parfümökkel, édesítőszerekkel és hasonlókkal) elegyítjük,. és az eiegyet tabletta formára préseljük.

A pezsgőrendszer előállítása során a semlegesítési reakcióban szabaddá vélt és melegítéssel és/vagy vákuum kezeléssel nem teljesen eltávolított nedvesség. valamint a tárolás során a levegőből felvett nedvesség nedvesséokötő szer adagolásával köthető meg legjobban, különösen alkalmas erre a vízmentes nátrium-karbonát (amely 1 mól mennyiségére számított 10 mól vizet képes abszorbeálni) vagy a nátrium-szulfát. A szer köthető úgy, hogy a hordozókhstályra felvitt bevonatok agyikével vagy többel alkalmazzuk, vagy adható a teljes elegybe. Ennek alkalmazása javítja a tárolhatóságot, mivel a savérzékeny hatóanyagnak a savval való reakcióját még Inkább visszaszorítja vagy teljesen megelőzi a nedvesség csökkentésével. Wem kívánatos azonban az Ilyen nedvességkötö szer, például nátrium-karbonát feleslegben való alkalmazása, mivel a pezsgő reakciót késleltetheti.

Ezért a nátrium-karbonátot szárítőszerként alkalmazva: nem használhatjuk a pezsgöszemosék teljes bevonására, mivel előnyös ha csak kis mennyiségeket alkalmazunk, amelyeknek hatása csak a nedvesség maradékának szárítására vagy a gyártás során a reakció késleltetésére szolgál, és előnyös, ha elkerüljük a tabletta oldódási idejének nem kívánt meghosszabbodását. Ezért a nátrium-karbonát végső adagolása nem használható teljes bevonásként (vagy tabletta bevonatként), ez ellen szól mind a mennyiség, mind a szemcseméret (mintegy 0,1-0,05 mm), és ezért nem kívánt egy folytonos bevonat létrehozása e már jelenlévő hidrogén-karbonáton. Részlegesen rögzíthető azonban a nátrium-karbonát pezsgőszemcsékre. Az is lei csak a szárítási műveletet követően.

an, hogy a nátrium-karbonátot nem adagoljuk

V Jt

A nátrium-karbonátnak a tablettára vonatkoztatott százalékos· mennyiségét lényegében néhány tényező határozza meg, például az alkalmazott pezsgő alap mennyisége·, az alkalmazott töltőanyagok mennyisége és típusa, más karbonátok, például kalcium-karbonát jelenléte, stb.

A nedvességköto szert, különösen a nátrium-karbonátot előnyösen a teljes tömegre, beleértve minden töltőanyagot, ízesítöanyagot, stb, 1-10, főként 4-8 íömeg.% mennyiségben adagoljuk. 4 % alatti adagolás esetén csak gyenge hatást érünk el, míg 1 % alatt a szárító hatás és a stabilitás növelés már túl alacsony,, a találmány szempontjából nincs releváns hatása. 6 % fölötti mennyiség adagolása esetén gondot okozó hatás jelentkezése kezdődik meg, mivel a nátrium-karbonát túl lassan oldódik és fúl gyengén reagál; 10 % fölött az oldódási idő már szignifikánsan meghosszabbodott, mivel a nátrium-karbonát először vizet abszorbeál (1 mól mennyiségre vonatkoztatott 10 mól kristályvizet) mielőtt a pezsgőtabletta oldódna, azaz kaidnál!, és csak aztán reagál a citromsavval.

itt kell hangsúlyoznunk, hogy 1 mól nátrium-cifrát 1 mól kristályvizet köt meg, önmagában réteget fejlesztve ki a szórókban vagy szorbiton, és bármely jelenlévő maradék nedvesség ellenében a szorbltréteg megakadályozza vagy gátolja, hogy bármely sav kárt tegyen a hatóanyagban.

Ha a találmány szerint az előzőekben leírt lépések mindegyikét követjük, pezsgőtablettákat állíthatunk elő még olyan anyagokkal is, amelyeknél ez ismerten nehézséget jelent, és a tabletták tömege például 1,8 g, oldódási ideje 100 s alatti. Megjegyezzük, hogy különösen a elmetidin hídroföb jellege folytán tovább hosszabbítja az oldódási időt más hatóanyagokhoz viszonyítva, ha egyébként a körülmények azonosak.

Szorbitoldattai való granulálás gyors oldódást fesz lehetővé anélkül, hogy egy egyébként szükséges külső savat is beépítenénk, mint például azt. a WO 93/00838 számú közzétételi iratban ismertetik.

Továbbá, a találmány szerinti lépések a találmány szerinti pezsgőrendszerek előáll kásánál és minden esetben maguknál a tablettáknál lehetővé teszik az φ-φ φ .12 egyedi kristályok vagy granuiumok felszínén lejátszódó reakciók szabályozását, ami így egy helyi mechanizmust képez, és emellett az oldódás során az előzőekben leírt előnyöket is elérjük,

A rendszer rendkívüli módon alkalmas olyan anyagok feldolgozására, amelyek egyidejűleg savérzékenyek és vízben gyengén oldődóek. Az ilyen anyagok, mint például a ciszaprid, szuszpenziöban igen kellemetlen vlseikedésűak, mivel — amint az előzőekben említettük —hajlamosak arra, hogy a pezsgörendszerrel együtt habosodjanak, hogy ez üvegfalhoz tapadjanak, kellemetlen gyűrűt képezzenek azon, és hajlamosak az ital felszínén való agglomerálódásra.

Az előzőekben említett problémák mindegyike hatékonyan kiküszöbölhető különálló granuiumok készítésével. Erre a célra a találmány egy még további megvalósítási média szerint olyan hordozóanyagot biztosítunk, amely egy Aerosilt és/'vagy egy semleges anyagot tartalmaz, és amelyre a hatóanyagot előnyösen úgy visszük fel, hogy szemcséinek felszínét részlegesen oldjuk -és/vagy kötőanyagokat és/vagy kívánt esetben tenzideket alkalmazunk, és szárítjuk vagy a hordozóanyag felületére kötőanyagokkal kötjük,

A szuszpendálí. anyag, például ciszaprid mennyisége legfeljebb S tőmeg%, előnyösen legfeljebb 4,S tömeg% az elegy teljes tömegére vonatkoztatva, mivel a nagyobb mennyiség alkalmazása azzal a következménnyel járna, hogy a granulum részecskék a tabletta oldódása után lesüllyednének. Másrészt, a kötőanyag mennyisége hasonlóképpen korlátozott 1 tömeg%~ra, mivel egyébként a hatóanyag, a szuszpendái! anyag és a kötőanyag nem kívánt aggíomerált granulurnokat képezne, amelyek csak nehézségek árán oldódnak, és a folyadék aljára süllyednek, azaz a kötőanyag nagyobb mennyisége a kívánt szuszpenzió lé trel ö Líéi meg akadály ózza.

A kővetkezőkben a találmányt részleteiben ismertetjük, előnyős megvalósítási módjainak, példákban való bemutatására hivatkozva. Ezek a példák azonban csak a bemutatást szolgálják a korlátozás szándéka nélkül, szakterületen jártas szakember számára számos egyéb megvalósítási mód és variáció nyilvánvaló.

♦ X « < X * * * fc V X * φ ** * > * fe Φ Φ X X φ Φ

Más módon, a hatóanyagot metil-efll-ketonban vagy acélomban oldhatjuk és bevonatként feívíhetjük mannítra, Aerosíí^s-ra és nátnum-hidrogán-karbonátra.

látták előállítása:

1. Példa

200 mg cl

a) Pezsgörendszer készítése

102 tőmegrész durva cltromsavat és 25 tőmegrész finoman porított citromsavat vagy borkősavat előre melegített vákuumtartályba szívatunk, és keverés mellett mintegy 80 ^ÖC hőmérsékletre melegítünk (a finoman porított citromsav a pezsgőszemcséknek a hordozóanyag kristályon való felépülése javítására előnyösek, mivel a por részecskék durva felületet hoznak létre, amelyen mintegy 3Q %-íg terjedő mennyiségű hidrogén-karbonát rögzíthető).. Ezután 0,85 tőmegrész 1. oldatot — amely oldat összetevői 36 tömegrész víz, 36 tömegrész szerbit, 21 tőmegfősz cítromsav és 7 tőmegrész nátríum^-hidrogén-karbonát — szívatunk hozzá, és oszlatunk el a oitromsavon keveréssel. Ezt követően az elegyhez 52,5 tőmegrész náklum-hidrogén-karbonátot és 4,4 tőmegrész aszpartámot adunk, majd ezt keverjük, és 200 mbar alatti vákuumban szárítjuk, majd 1,9 tömegrész nátrium-karbonátot szívatunk hozzá, és oszlatunk el az elegyben keveréssel, és az elegye! 15 mbar alatti vákuumban szárítjuk.

Ezt kővetően további 0,6 tőmegrész fenti oldatot szívatunk a tartályba, és oszlatunk el keveréssel. A kapott pezsgószemcsékef 20 mbar alatti vákuumban szárítjuk keveréssel; Kívánt esetben a száraz elegyre 0,25 tömegrész 96 %-os etanolt Is viszünk. Ezután Ismét 9,3 tőmegrész nátrium-karbonátot kötünk meg a pezsgőszemcse felületén. Egy további, utolsó szárítást követően a terméket szitáljuk.

b) Granulált habzásgátiószer készítése ^aC köpeny hőmérsékletű kevarovel ellátott vákuumtartályba 7,7 tömegrész szorbitpert mérünk, és 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután 0,2 tömegrész szímstíkont szívatunk a tartályba 5:3 arányú bufanon/aceton elegyben ké* * * tr « *»*

- 14szüit 30 %~G5 oldata, formáiéban,, az elegyet vibrációs kaverőveí keverjük, és legalább 45 ^e'C hőmérsékleten 15 mbar-ig lemenő- teljes· vákuumban szárítjuk.

c) A teljes elegy készítése

Kevsrőben 20 tömegrész clmeíidiní, kívánt esetben 21,1 tömegrész szerbitpert és 178,4 tömegrész az a) lépésben készített pezsgőrendszert 10 percig 6 fordulat/perc sebességgel keverünk. Ezután· 7 tömegrész a b) lépés szerint készített habzásgátlószer granulumot adunk hozzá, és 0,6 mm-es szitán szitáljuk, majd 4,5 tömegrész citromízesííőt adunk hozzá, és további 5 percig 6 fordulat/perc sebességgel keverjük. A végsőként kapott elegyet 2,3 g tömegű tablettákká préseljük, amelyek mindegyike 200 mg cimetldint. tartalmaz, és keménysége 6-8 kp..

2. Példa

2öö mg cimetldint a pezsgőszemcsékben citromsavat és almasavat tartalmazó pezsgőtabletták készítése

102 tőmegrész durva cltromsavat, 25 tömegrész porított citromsavat és 1,1 tömegrész almasavat előmelegített vákuum tartályban 60 °C hőmérsékleten keverünk Az eiegyhez ö„4 tömegrész vizet, 0,22 tőmegrész szorbitot és 0,22 tömegrész almasavat tartalmazó oldatot szívatunk, és a citromsavon keveréssel eloszlatjuk. Ezután 52,5 tömegrész nátrium-hidmgén-karbonátot és 4,4 tőmegrész aszpartámot adunk az eiegyhez, keveréssel szárítjuk 200 mbar alatti vákuumban. Ezután 1,9 tömegrész nátrium-karbonátot szívatunk a tartályba, és keveréssel eloszlatjuk, majd 15 mbar-ig lemenő vákuumban -szárítjuk az elegyet. Végül egy utolsó szárítást végzünk etanollaí, és az eiegyhez 9,3 tömegrész nátríum-karbonátot adunk. A továbbiakban az 1. példában leírt módon járunk el

3. Példa

40δ mg cimetldint és semleges anyagként mannitot tartalmazó pezsgőtabletták készítése

Előmelegített vákuum-tartályba 49 tőmegrész citromsavat szívatunk, és keverés mellett 60 ^eC hőmérsékletre melegítők; Ezután 0,45 tömegrész 1. oldatét szívatunk a tartályba — az oldat összelő! 0,25 tömegrész víz és 0,20 tömegrész •5* *'»· 9 » manóit — , és az oldatot a citromsavon keveréssel eloszlatjuk, majd 14,7 tömegrész nátrium-hldrogén-kartxjnátot és 3.2 tömegrész aszpahá.mot adunk az elegyhez. Keverés mellett: megkezdjük a reagáltatást, majd 200 mbar alatti vákuumban szárítjuk az elegyet Ezután 0,5 tömegrész nátrium-karbonátot szívatunk a tartályba, és keveréssel egyenletesen eloszlatjuk, majd 15 mbar vákuumban szárítjuk az elegyet. Ezután 0,5 tömegrész 2. oldatot adunk az eíegyhez — az oldat összetevői az 1. oldatra magadottak és emellett 0,15 tömegrész mononátrium-cítrát — és az oldatot keveréssel eloszlatjuk. Az így kapott pezsgőszemcséket 20 mbar alatti vákuumban keverve szárítjuk, maid 2,8 tömegrész nátrium-karbonátot adagolunk. Ehhez, az elegybez azután 1:7,3 tömegrész cimetidint, 4,3 tömegrész mannitot, 8 tömegrész szorbítot, 0,9 tömegrész ízesitőanyagot és 4 tömegrész. az 1b) példa szerint készített habzásgátlószer granuiumot adunk, és egyenletes eloszlásúvá keverjük.

maStodextrínt tártál300 mg cimetidint, valamint mázó pezsgőtabletták

A 3. példában leírtakhoz hasonlóan járunk el, de 300 mg cimetidint tartalmazó pezsgőtablettát készítünk, és ehhez 50 %-os maltodexínn-oidatöt alkalmazunk, amelyet a 400 mg-os formánál leírttal azonos mennyiségben: alkalmazunk.

Minden olyan példánál, amelynél 100-400 mg cimetidint tartalmazó tablettát állítunk elő, a tabletta tömege lehet 2,3 g, A tabletták oldódási, ideje előnyösen 60-150 s, puífecoíó kapacitása 5 mekv. alatti az USP XXII szerint, 70 ml vízben oldott pezsgőtabletta 30 ml 1,0 n H'Cl hozzáadása után való 0,5 n NaOH-dal való visszetitráiásával mérve.

Az alábbi 1. táblázatban, a bemutatott előnyős megvalósítási módok szerinti adott teljes elégyben lévő egyedi összetevők, százalékos mennyiségét adjuk meg..

•ami ennek következtében az előnyös tartományt jelenti:

* χ * * «**

- 1.61. Táblázat

Címetidín	2-30 %	(50-600 mg eimeildiní tartalmazó pezsgőtablettának megfelelő)
Citromsav	30-60 %	szerbit 5-20 %
Nátrium-hidrogén- -karbonát	10-30 %	mannit 2-10 %
Nátrium-karbonát	2-10 %	szlmetikon 0,805-0,,5 %
Aszpartám	1-4 %	ízesítőanyag 0,1-3 %

A. 100, 2.00, 300, illetve 400 mg eimetldínt tartalmazó, .2,31 g ő-ssztőmegű cimetid'in-tartaimű pezsgőtabletták vagy tasakba csomagolt készítmények száza-

lékos összetételét a 2	. táblázatban adjuk meg.
100 mg	2. Táblázat
200 mg	300 mg	400 mg
Ci melléin	4,30	8,70	13	17,3
Citromsav	50	50	48,2	48,2
Nátrium-citrát	0,04	0,04	0,04	0,04
Aszpartám	1,74	1,64	2,54	3,24
Szerbit	12,5	12,5	1.2,8	8,00
Nátrium-hidrogén -karbonát	20,7	20,7	14,7	14,7
Nátrium-karbonát	4,4	4.4	3,5	3,3
Mannit	4,3		4,3	4;3
HMA temon ízesítőanyag	2,0	2,0	0,9	0,9
Szlmetikon	0,02	A 'VjVjS.	0,02	0.02

5, Példa

a) A pezsgőszemesék készítése

655 tömegrész kristályos citromsavat, 70 tömegrész öitromsavport és 8 tömegrész nátrium-szacharint 60 °C hőmérsékletre melegítünk keverés mellett. Ezután 2,3 tömegrész oldatot szívatunk hozzá, amely oldat összetevői 8,6 tömeg♦ ♦♦ .17 rész szerbit, 0,3 tömegrész trináthum-cltrát, 0,5 tömegrész citromsav és 1,6 tömegrész víz, es az oldatot keveréssel eloszlatjuk. Ezután 340 tömegrész nálrium-bidrogén-karbonátot ás 2 tömegrész aszpartámot adunk az elegyhez és reagáltatjuk. Az elegyhez 77 tömegrész. náthum-karbonáiot adunk, majd 15 mbar vákuumban lassú keverés mellett szárítjuk.

b) Granulált hatóanyag készítése

Az oldhatatlan és hidrofob elszapridoí egy szuszpendálő anyaghoz kötjük egy kötőanyag és kis mennyiségű tenzid alkalmazásával a következő módon; 10 tőmegrész ciszaprtdot, 2 tömegrész poll(vlnll-pirrolldon}~t és 0,8' tömegrész dokuzát-nátríumot 1 tömegrész atanolben és 40 tőmegrész acetonban· készült oldat formájában 10 tömegrész Áerosítra® viszünk, egyenletesen eloszlatjuk, majd keverés mellett szárítjuk. A granulumokat 0,1-0,3 mm-re szitáljuk.

c) A végső elegy készítése

1152' tömegrész pazsgőszemcséhaz adunk 50' tömegrész maítodextrínt, 100 tömegrész laktözt, 184 tőmegrész mannitot, 40 tömegrész ízes kőanyagot, 50,2 tőmegrész habzásgátló· granulumot (50 tömegrész mannítra bevonatként felvitt ö,2 tömegrész szimetikon), valamint a b) tépés szerint készített granulált hatóanyagot, és az elegyet 15 percen át keverjük egyenletes elosztásig, majd 1,6 g tömegű tablettákká préseljük, a tabletták savsemlegesitő kapacitása csak 2 mekv. Ilyen alacsony savsemlegesitő kapacitású ciszaprid pezsgőtabletták ez ideig nem voltak ismertek.

6, Példa β-karol i n pezsgőtabletta

Ennél a rendkívül sav- és oxidáció-érzékeny anyagnál figyelmet keli fordítani a sav különösen gondos bontására. A felületet és a β-karofín érintkezési zónáját lúgosán kell tartani. Ezért a pezsgőszemcséket legalább részben kalcium-karbonáttal kell borítani a lúgos felület biztosítására. Ez azonban némivél hoszszahb oldódási időt eredményez, ami ebben az esetben kívánatos, mivel a β-karotlnnak időre van szüksége, hogy a tabletta oldódása közben szuszoendálöd'J £ - A V ion. Nagy mennyiségű szerbit, amint azt az US-A-5 223 284 számú szabadalmi leírásban említik, semmiképpen nem alkalmas vízbari oldandó vagy szuszpentíálandó p-karotln pezsgőtabletták készítésére.

a) Pezsgőszeméosék előállítása

1315 tőmegrész cíiromsavat, 7 tömegrész nátrium-szacharint és 45 tömegrész náíhum-ciklamátot vákuumtartalyban 50 A hőmérsékletre melegítünk.. Ezótán 18,8 tőmegrész oldatot — amely 3,6 tőmegrész kalcium-karbonátból, 19 tö~ megrósz cifromsavboi, 12 tömegrész. szorbitből és 45 tőmegrész vízből készük — a citromsavva! keverünk, és keveréssel azon eloszlatjuk. Ezután 400 tőmegrész kalcium-karbonátot és 190 tőmegrész citromsavat adunk az elegyhez, és keverés mellett 60 ®C hőmérsékletre melegítjük. Ekkor következik a második granulálás 44 tömegrész fenti oldat alkalmazásával, ennek eloszlatása és elkeverése után 403 tőmegrész nétrium-hldrogén-karbonátot és szárítás előtt még 52 tömegrész nátrium-karbonátot is adagolunk. Az elegyet ezután 15 mbar vákuumban lassú keveréssel szárítjuk.

b) A végső elegy elkészítése

2415 tőmegrész az a) lépés szerint elkészített pezsgőszemcséhez 130 tömegrész szorbitot, 540 tőmegrész manóitól és 50 tömegrész ízesítőanyagot, 2-15 tömegrész 100 %~os β-karotinnak megfelelő, vízben, szuszpendálható kapszulázott β-karotint, és kívánt esetben 50-250 tömegrész C vitamint és/vagy 10-75 tömegrész 100 %~os tokoíeni-aoetáínak megfelelő, vízben szuszpenőáíható szilárd tokoferíl-acetátot, továbbá kívánt: esetben egyéb vitaminokat keverünk. A termék tabletta tömege 3,3 g, oldódási ideje 60-90 s.

7. Példa

Ran í ti di n pezs g őtab l etta a) A pezsgöszemcsék előállítása §40 tömegrész kristályos cítromsavat, 210 tőmegrész eitromsavport 45 tömegrész náthum-eiktamátot és 4 tőmegrész nátrium-szacharint keverővei ellátott vákuumtartáíyban 50 °C hőmérsékletre melegítünk. Ezután a tartályba 6 tömeg- 19rész vizet, 1 förnegrész nátrium-cittátot és 3 tőmegrész szerbitől tartalmazó oldatot szívatunk, és keveréssel eloszlatják. Ezután 500 tömegrész nátrium-bídrogén-karbonátot adagolunk az elegyhez, és reagáltatjuk vele, majd 370 tömegrész rnononátrium-cítrátot adagolunk, amit szintén reagáltatonk. Végül 100 tőmegrész nátrium-karbonátot adunk az elegyhez, és a granulumokat lassú keverés mellett IS mbar alatti vákuumban szárítjuk.

b) A végső elegy elkészítése

Az előzőek szerint készített pezsgöszemosékhez 167 tömegrész ranííidin-hidrogén-kloridot, 125 tömegrész manniíot, 100,4 tőmegrész granulált hábzésgátlőszert (amely 100 tömegrész mannítot és 0,4 tőmegrész szimetikont tartalmaz) és az ízesítőanyagot adjuk hozzá. Ezt az elegyet 15 percig keverjük az egyenletes eloszlatás kedvéért, majd 2.5 g-os tablettákká préseljük. A tabletták oldódási ideje 60-80 s, savsemlegesítő kapacitása mintegy 2 mekv, és a tabletták 6,6 tőmeg'% ranifidln-hidrogén-kiorídot, 42,0 tömeg% citromsavat, 14,8 tömeg% mononátrium-citrátofi. 20,0 tőmeg% nátrium-hiörogén-karbonáíoi, 4,0 tömeg% nátrium-karbonátot, 2,0 tomeg% édesítőszert, 5,0 tömsg% manóitól, 0,1 tőmeg% szorbítot, 4,0 tőmeg% granulált hahzásgálloszert (amely 0,016 tömeg% dimetil-pollsziíöxám tartalmaz) és 1,2 tőmeg% ízesítőanyagot tartalmaznak.

8, Példa

545 tőmegrész kristályos oítromsavat és 133 tőmegrész porított citromsavat vagy borkősavat 60 ®C hőmérsékletre való melegítés mellett keverünk. Ezután egy 6 tőmegrész vízből és 4 tömegrész szótokból álló első bevonatot oszlatunk a felületen keveréssel. Ezt követően a citromsav felületén 222 tömegrész nátrium-hldrogén-karbonátot reagáltatonk, végül 80 tőmegrész nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk. A terméket lassú keveréssel szárítjuk. A granulumokat 1,5 mm-re szitáljuk, majd 10 percig 10 fordulat/pere sebességű keverés mellett 167 tömegrész ranítidin-hldrogén-kloriddaí, 100 tömegrész habzásgátló granulummai (amely 0,4 tömegrész szimetikont és 100 tömegrész laktózt tartalmaz), továbbá 54 tömegrész édesítőszerrel és 40 tőmegrész ízesítőanyaggal keverjük míg egyenie9 * tes eloszlást nem nyerőnk. Az elegyet ezután 1,43 g tömegű tablettákká préseljük, ezek oldódási Ideje 85-70 s, keménysége 8, savsemlegesitö kapacitása mintegy 1,5 mekv. A termék nem tartalmaz mononáthum-cifrátot. A raniíidin pezsgőtabletták olyan alacsony savsemlegesítő kapacitással bírnak, amilyent még nem ismertettek ez Ideig.

8« Példa

38,2 % citromsavat 0,26 % nátrium-szacharinnal 80 ^ŰC hőmérsékletre melegítünk, majd az eiegyre a végső elegy tömegére vonatkoztatott 8,8 tömeg% vízből, 0.18 tomeg% szorbitböl és 0,12 tómeg% nátrium-citráíbói álló oldat kétharmadát visszük. Az oldatot δ percig 1:0 forduíat/pero sebességgel végzett keveréssel eloszlatjuk. Ezután 18,2 i.ömeg% náfríum-hidrögén-karbonáfot és 2,9 tömeg% aszpartámot .adunk hozzá és rögzítünk a citromsav felületén a semleges anyag bevonaton való reagáltatássai, Ezután egy második nedvesítést végzünk a fenti oldat maradék egyharmadával; majd 12,9 tömeg%· mononátrium-cltrátot és végül 5,2 tömeg% nátrium-karbonátot adagolunk. A pezsgőszemcséket lassú keverés mellett 16 mbar vákuum alkalmazásával legalább 50 ’C hőmérsékleten szántjuk. Az alapul szolgáló pezsgoszemcse terméket 1,5 mm-re szítáljuk, és 11,0 tömeglé ranitidln-hidrogén-kloriddai, 6,5 tömeg% mannittsl, 6,5 tőmeg% habzásgátiö gránátommal és 0,2 tömegéé ízesltőanyaggal keverjük, majd 1,55 g tömegű tablettákká préseljük, amelyek oldódási ideje 50 s, keménysége 7,3, savsemlegesitö kapacitása 2 mekv alatti.

10. Példa

Csak semleges anyaggal bevont hordozó krístályszemcsék

Mivel például a eiszaprid, a ranítídlnhez hasonlítva, nem túlságosan savérzékeny, az Is lehetséges, hogy alább leírt eljárással védelmet nyújtsunk savval szemben annál Is inkább, mivel így a hatóanyagot granulumokba ágyazzuk,

a) Semleges anyaggal bevont savkrisfályok készítése

593 tőmegrész kristályos citromsavat és 70 tömegrész cltromsavport 60 ^eC hőmérsékletre melegítünk, majd 4 tőmegrész szerbit 4 tömegrész vízben készük oldatát visszük fel rá, és oszlatjuk el a dtramsav felületén keveréssel. Végül az így bevont citromsavat vákuumban 50-60 °C hőmérsékleten szárítjuk.

Mind az itt bemutatott pezsgotermék fonna, mind a második alkálifém- vagy alkáilföídfém-karbcnát bevonatot tartalmazó pezsgőszemcsék esetén lehetséges a ciszaphd védelme például a baióanyagszemesékban lévő citromsav támadásával szemben nátrlum-hidrogén-karbonát hozzáadásával

b) A hatéanyag-granuíumok készítése

160 tömegrész mannítot, 10 tőmegrész dszapridot. 5 tömegrész aerosilt és 10 tömegrész náthum-'hidrogén-karbonátot keverés mellett 60 ^ÖC hőmérsékletre melegítünk, majd egy 27 tőmegrész metst-etíí-ketonből (vagy 45 tömegrész acetonPöl), 2 tömegrész alkoholból,. 2 tőmegrész poliívínlí-plmclidon) K3Ö-bói, 1 tömegrész pmplíéngliköiból és 0,8 tőmegrész dokuzáf-náthumból készült oldat felét hozzáadjuk, és az egyenletes nedvesítés kedvéért 5 percig egyenletesen eloszlatjuk.. Az ©legyet ezután 0,8 bar vákuumban szárítjuk, majd besztvatjuk a. tartályba a fenti oldat második felét, és 5-1 ö perces keveréssel Ismét eloszlatjuk, majd az anyagot vákuumban szárítjuk..

A haíóanyag-granulumokat ezután 0,3 mm~re szitáljuk, ezek a granulumok már fokozott védelemmel bírnak sav támadásával szemben egyszerűen a nsfrium-hldrogén-karbonát révén, amelyet tartalmaznak. Ezeket ezután a semleges anyaggal bevont savkristályokkal a visszamaradó karbonátokkal és hidrogén-karbonátokkal, valamint a többi tabletta Összetevővel elegyíthetjük, és tablettákká préselhetjük.

c) A végső elegy elkészítése

Az a) lépés szerint szárított és bevont citromsavat a b) lépés szerint elkészített hatóanyag granulumokkal, 50 tömegrész édesítőszerrel, 80 tőmegrész nátrium-karbonáttal, 430 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonáttal és 50 tömegrész maitodexthnnel, továbbá 100 tőmegrész Iaktözzal, 150 tömegrész mannitfal, 50 tőmegrész habzásgátló granulátummal és 20 tömegrész ízesítőanyaggal elegyít» Λ, # jük, majd mintegy 1,8 g tömegű tablettákká préseljük, amelyeknek oldódási ideje 60-70 s, keménysége 7,

11. Példa

Ciszapnd pezsgőtabletták

a) : Pezsgögranulümok készítése

300 tömegrész granulumból, 80 tömegrész finom granulumból és 40 tömegrész porból álló chromsavat és 5 tőmegrész nátrium-szacharint 60 *C hőmérsékleten egyenletesen megnedvesítünk 2.2 tömegrész oldattal, amelynek összetevői 0,4 tömegrész szerbit, 0,15 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonát, 0,45 tömegrész citromsav és 1,2 törnegrész víz. Ezután 12 tőmegrész almasavat beszívatunk és a citromsav kristályokon képződött szorbitrétegen egyenletesen rögzítünk. Végül 206 tömegrész nátrium-hídrogén-karbonátot és 1,2 tőmegrész aszpartámot szívatunk be és ezt ismét egyenletesen eloszlatjuk. Végül az anyagot 46 tömegrész nátrium-karbonáttal borítjuk, vákuumban szárítjuk, és a tartályból való eltávolításkor 1,2 mm-szifán szitáljuk.

b) Hatóanyag granulumok készítése tömegrész políívlníl-pirrolídonj-t 12 tőmegrész etanolban oldunk, az oldathoz 6 tömegrész propíiéngiikolt és 8 tömegrész dokuzát-nátríumcf adunk, majd 165 tömegrész metíl-efil-ketonnal hígítjuk. Ennek az oldatnak a felét eloszlatjuk 880 tőmegrész mannít, 30 tömegrész Aerostl®, 80 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonát és 61 tömegrész ciszaprid 60 “C hőmérsékletre melegített ©legyén.. Az eiegyet vákuumban részben szárítjuk, majd tovább nedvesítjük az oldat második felével, majd az eiegyet teljesen magszárítjuk, és a tartályból való eltávolításkor 0,3 rnm-es szitán szitáljuk.

A végső eiegyet az 5. példában bemutatottal analóg módon készítjük el..

Claims (26)

1. Egy vagy több gyógyászati szempontból aktív anyag orális adagolására szolgáló vizes oldat vagy szuszpenzió készítésére alkalmas granulált pezsgötermék, amely tablettákká préselhető és/vagy tabletta formájú, azzal jellemezve, hogy legalább egy szilárd, ehető szerves sav hordozókristályalt tartalmazza, amely kristályok legalább egy bevonattal lényegében bevontak, amely bevonat legalább egy vízben oldható semleges anyagot tartalmaz, és a semleges anyag alkalmas a savkristályok felületén az olvadáspont csökkentésére, továbbá az alkálifém-karbonát, alkáhfém-hidtogén-karhonát, alkáli-földfém-karbonát, alkáliföldfém-hidrogén-karbonát, legalább egy szilárd, ehető szerves sav alkálifémsója és legalább egy szilárd ehető szerves sav alkáli-földfémsöja köréből legalább egy vegyület van felvlve a bevonatra.

2. Az 1. igénypont szerinti granulált termék vagy tabletta, azzal jellemezve, hogy semleges anyaga egy vízoldható polimer, egy magasabbrendü alkohol, egy szénhidrát és egy hidrokolloid valamelyike vagy ezek elegye, és a semleges anyag mintegy 0,05-1,0 tőmeg%, előnyösen mintegy 0,07-0,8 lomeg% mennyiségű.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti granulált termék vagy tabletta, azzal jellemezve, hogy egy nedvességkötő szer van rögzítve a pezsgőszemcséken, amely nedvességkőtő szer előnyösen vízmentes nátrium-karbonát és/vagy nátrium-szulfát, és mennyisége előnyösen mintegy 4-10 tömeg% a teljes elegy tömegére vonatkoztatva.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti granulált termék vagy tabletta, azzal jellemezve, hogy a pezsgőszemcséken legalább egy további bevonat van, amely legalább egy szilárd ehető szerves sav alkálifém- és/vagy alkálíföldíém-sój'át tartalmazza pufferként, és adott esetben tartalmaz egy további semleges anyagot, és amennyiben előnyös, a bevonatoknak legalább egyike egy habzásgátlő szert is tartalmaz.

* * 99

9 99 φ V «φ φ 9 9 9 ♦X »» X *

Φ ΦΦΦ Φ Φ *

Φ » Φ Φ * χ *«Φ ·».» ΦΦ

5. Αζ 1-4. igénypontok bármelyike szerinti granulált pezsgőtermék, ezzel jellemezve, hogy a granulált termék vagy a tabletta tormává préselt granulált termék tartalmaz még legalább még egy habzásgátlö szert Is, amely a granulált termékben annak összetevőjeként van jelen.

8. A 4, vagy 5. igénypont szerinti granulált termék vagy tabletta, ezzel jellemezve, hogy habzásgátlc szerként dimetikont és/vagy szimetikont tartalmaz, amelynek mennyisége mintegy 0,005-0,5 tömeg% a teljes elegy tömegére vonatkoztatva vagy mintegy 0,05-2,0 tömeg%-a győgyászatilag aktív hatóanyagra vonatkoztatva.

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti granulált termék vagy tabletta, azzal jellemezve, hogy savkötő kapacitása az USP XXIII 103. tesztje szerint mérve 5 mekv alatti, előnyösen 3 mekv alatti.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti granulált termék vagy tabletta, azzal jellemezve, hogy őssz-tőmege nem haladja meg a 2,5 g, előnyösen a 2,0 g mennyiséget, vízben, szobahőmérsékleten oldódási ideje 180 s alatti, előnyösen 120 s alatti.

9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti granulált termék, azzal jellemezve, hogy egy hidrofób gyógyászatilag aktív anyagot tartalmaz, ahol a bidrofób anyag a pezsgökomponenstöi elkülönített granulumok formájában van jelen, amely granolumokban a hidrofób anyag legalább egy szuszpendálőszerrel — előnyösen Aerosil^' és Avioei^ közül választva ~ és/vagy semleges anyaggal, előnyösen mannittal és/vagy szóróiba! bevont vagy ahhoz rögzített.

10. A 9, igénypont szerinti granulált termék vagy tabletta, azzal jellemezve, hogy a granulum tartalmaz még legalább egy kötőanyagot, előnyösen poll(vlnil~ -pirrolídon)-t és/vagy kis mennyiségű tenzldet, előnyösen dioktil-nátrium-szulfoszukcínátot és/vagy nátrlum-lauril-szulfátot és/vagy alkálifém- és/vagy alkálifölÖfém-karbonátöt és/vagy -hidrogén-karbonátot.

11 Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti granulált termék, azzal jeitemezve, hogy az elegy teljes tömegére számított mintegy 2-30 lömeg% clmetldlnt φ· φ φφ*« ♦ φ ♦ ♦ φ φ φ φφ φ · « ««Φ» « ΧΧΦ φφ φ ♦ « * β φ:

«Α ΧΦ mintegy 30-60 tömeg% szilárd,: ehető szerves savat, mintegy 12-40 tömeg% mennyiségben legalább egy alkálifém- vagy aíkálifőldfém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot (amelyből mintegy 2-10 tömeg⁰/» nátrium-karbonát nedvességkötő szerként) mintegy 1-4 tömeg% édesítőszert, mintegy 0,01-30 tömeg⁰/» semleges anyagot (amelyből mintegy 0,01-0,05 tömeg⁰/» a semleges anyag bevonat), előnyösen mintegy 3-20 tömeg% szerbitől és mintegy 2-10 tömeg% mannitot, mintegy 0,005-0,5 tömeglé habzásgátló szert és mintegy 0,1-3 tömeg% izesitöanyagot tartalmaz.

12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti granulált termék vagy tabletta, azzal jellemezve, hogy az elegy teljes tömegére számítva mintegy 0,4-4,5 tömeg⁰/» ciszapridot, mintegy 0,4-4,5 tömeg% szoszpendálószerl, mintegy 0,1-1 tömeg⁰/» kötőanyagot, előnyösen poll(vinil-pirrolidon)-t, mintegy 0,03-0,35 tömeg⁰/» tenzidet előnyösen díoktil-nátrium-szulfoszukoinátot, mintegy 30-55 tomeg% szilárd, ehető szerves savat, előnyösen citromsavat, mintegy 12-40 tömeg% mennyiségben legalább egy alkálifém·· vagy aikállföldfém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot (amelyből mintegy 2-10 íömeg% nátrium-karbonát nedvességkötő szerként), mintegy 0,3-2,5 tőmeg% édesítőszert, mintegy 0,02-55 tömeg% semleges anyagot (amelyből mintegy 0,02-0,1 tömeg⁰/» semleges anyag bevonat), amely semleges anyag előnyösen maltodextrin, laktöz és/vagy mannlt, mintegy 0,005-0,05 tömeg% habzásgátló szert, előnyösen dimetikont és/vagy szimelikont és mintegy 0,2-5 tömeg% izesitöanyagot tartalmaz,

13, Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti granulált termék vagy tabletta, azzal jellemezve, bor jy összetevői az elegy teljes tömegére számítva a kővetkezők:

— mintegy 0.1-0.5 tömeg% β-karotin (100 %-os), — mintegy 0-2 tömeg % tokoferil-acetát (1 ÖÖ %-os), — mintegy 35-70 tömeg% szilárd, ehető szerves sav, előnyösen mintegy 0-10 tőmeg% aszkorbinsav, mintegy 35-55 tömeg% citromsav és mintegy Ö-S tömegek almasav, «>Μ« * « Λ « ♦* * *

X « *** * * * « » :« « « «

Κ«*« * ν«« Λ» *» — mintegy 11-38 tömeg% mennyiségben legalább egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, előnyösen mintegy 5-15 tömag% kalcium-karbonát és mintegy 5-20 tömeg% nátrium-hidrogén-karbonát.

1-4 tömeg % édesítőszer,

0,1-35 tömeg % semleges anyag (amelyből mintegy 0,1-0,5 tömeg⁰/» a semleges anyag bevonat), előnyösen mintegy 1-íö tömeg% szerbit és mintegy 5-25 tömeg% rnannlt, és — mintegy 0,3-3 tömeg% ízesi'iöanyag

14. Az 1-10 Igénypontok bármelyike szerinti granulált termék vagy tabletta, azzal jellemezve, hogy az elegy teljes tömegére számítva az alábbi összetevőket tartalmazza: mintegy 3-14 tömeg % ranitidin-hidrogén-klorid (75-300 mg/dózis), mintegy 30-50 tömeg% citromsav, mintegy 0-20 tömeg⁰/» mononáfrium-citráf, mintegy 10-30 tömeg% náfrium-hidrogén-karbonáf, mintegy 2-10 tömeg% nátrium-karbonát, mintegy 1-3 tömeg% édesítőszer, mintegy 0,05-0,2 tömeg% semleges anyag az első bevonathoz, valamint mintegy 0-15 főmeg% további semleges anyag, mintegy 0-3 tömeg% habzásgátló granulum és mintegy 0,1-4 tömeg% ízesítőanyag.

15, Egy pezsgőtabletta, amely legalább egy gyógyászatilag aktív anyagot és egy olyan pezsgörendszert tartalmaz, amelynek összetevői: legalább egy szilárd, ehető szerves sav, legalább egy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát gázképző komponensként, és a savnak legalább egy alkálifém-sója: és a legalább egy álló legalább két bevonatréteg van, ahol az első réteg legalább egy a hordozótól eltérő szilárd, ehető szerves savat vagy ennek alkálifémsőját vagy ezek elegyet tartalmazza, míg a második réteg a fenti legalább egy sav legalább egy alkálifém-sóját tartalmazza; és az első réteg tartalmaz még egy semleges anyagot, amely lehet egy vízoldható polimer, egy magasabbrendö alkohol, egy szénhidrát és/vagy egy hidrokellosd.

16. Egy granulált termék vagy tabletta, amely az 1-15, igénypontok bármelyike szerinti pezsgőrendszert és gyógyászatilag aktív anyagként ciszapndot tártálζ-\ 'j

Κ»*-Α ««« *· * * * « * «*» 9 * »4>χ« «

99 9 9 » » «.

« » β »« «« máz, ahol a termék vagy tabletta össz-tőmege 2 g alatti, előnyösen mintegy 1,6 g alatti, savkötö kapacitása 5 mekv alatti, előnyösen 3 mekv alatti.

17. Granulált termék vagy tabletta, amely az 1-15, igénypontok bármelyike szerinti pezsgőrendszert és győgyászatilag aktív anyagként címetidint tartalmaz, ahol a termék vagy tabletta össz-tőmege 2,.5 g alatti, előnyösen mintegy 2,0 g alatti, savkötő kapacitása 5 mekv alatti, előnyösen 3 mekv alatti.

18. Egy granulált termék vagy tabletta, amely az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti pezsgőrendszert és győgyászatilag aktív anyagként ranítidint tartalmaz, és amelynek össz-tőmege 2,6 g alatti, előnyösen mintegy .2,0 g alatti, savkötő kapacitása 3 mekv alatti, előnyösen 2 mekv alatti.

19. Eljárás az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti granulált termék vagy tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy a legalább egy szilárd, ehető szerves sav kristályait egy semleges anyag vizes oldatával megnedvesítjük, majd a teljes szárítást megelőzően egy alkálifém- és/vagy alkálíföldfém-karbonát és/vagy -hidrogén-karbonát porított formáját keveréssel egyenletesen eloszlatjuk és rögzítjük a nedves felületi rétegen, maid az így elkészített pezsgőszemcséket szárítjuk, és egy győgyászatilag aktív anyaggal, előnyösen egy savérzékeny anyaggal, különösen a H2 blokkolok, címetídín, ranítídín, ciszaprid és β-karotín valamelyikével, és gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagokkal elegyítjük, és adott esetben tablettákká préseljük.

20. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a pezsgőszemcsékre legalább még egy bevonatot viszünk fel a szemcséknek egy pufferanyag oldatával való nedvesítésével, a pufferanyagként előnyösen az alábbi anyagok közül legalább egyet alkalmazunk: alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, alkáliföldfém-karbonát, aikálifőldfém-hidrogén-karbonát legalább * >. χ « « »♦*» X ♦ φ φ *

X * * *

XX Φ φ φ φ

-28egy szilárd, ehető szerves sav aikálllfémsója, legalább egy szilárd, ehető szerves sa v al kél íföldfém-sója.

21. A 19. vagy 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy óidat tartalmaz továbbá egy semleges anyagot, amely egy vízoídható polimer, egy magasahbrendű alkohol, egy szénhidrát, egy hídrokolloid vagy ezek elegye.

22. A 19-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag mellett a pezsgöszemoséket egy granulált termékkel is elegyítjük, amelyek úgy készült, hogy egy semleges anyagrészecske felületére egy megfelelő oldószerben lévő hshzásgáflő szert vittünk,, és az oldószert szárítással eltávolíiotiuk.

23. A 10-22. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szárított pezsgőszemcséket etanollal nedvesítjük, amely előnyösen egy oldott habzásgátló szert tartalmaz, majd ismét szárítjuk, az etanol lepárlásával minden maradék nedvességet eltávolítunk.

24. A 19-23. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyégyászafilag aktív anyagot a pezsgőrendszerrei való elegyítés előtt — egy kötőanyaggal és/vagy egy tenziddel együtt — oldat formájában a szuszpenöálószer szemcséire visszük, azokon egyenletesen eloszlatjuk, majd szárítjuk.

25. A 19-24. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászatileg aktív anyagot a pezsgőrendszerrel való elegyítést megelőzően legalább egy semleges anyaggal, legalább egy szuszpendálószerrel és a következő anyagok közül legalább eggyel elegyítjük: alkálifém-karbonát, aikáíifém-hídrogén-karbonát, alkállfőldtém-karbonát, alkállföldfém-hídrogén-karbonát, legalább egy szilárd ehető szarvas sav aíkáfémsója, legalább egy szilárd, ehető szerves sav aikáliíőlőfem-sőja; majd az elegy szemcséire legalább egyszer legalább egy kötőanyag és/vagy tenzld oldatát visszük, oszlatjuk el rajta, majd szárítΦ «« «·» * * χ « V « κ « * χ ΦΦ ’>* «ΦΧΦ -X ♦ ♦ Φ « χ φφ χχ * ?9

26. Eljárás pezsgőgranulumok előállítására porított vagy granulált elegybck -amelynek összetevői egy szilárd, ehető szerves sav és egy alkálifém- és/vagy alkálíföl'dfém-karfeenát- és/vagy -hidrogén-karbonát az elegyítést vákuumban végezzük, ahol a komponensek legalább egyikének a reakció iránti erősen Inért állapotig való passziválására a melegített elegyhez vákuumban való kezelés mellett mén mennyiségű poláris oldószert adunk, a reakció során adagolt oldószer révén fejlődő szén-díoxíd által okozott, nyomáskülönbség maximális meghatározott értéke 10^s Pa 0 000 mbar), a felszabadult szén-dloxld térfogatát és tömegét ebből a nyomáskülönbségből határozzuk meg, és a hőkezelést sz elegy gyors szárítását követően annyi alkalommal ismételjük meg, amennyi a felület passziválásához szükséges, a passziválást a reakció nyilvánvaló lelassulása és a gázfejlődés csökkenése jelzi, és a fenti poláris oldószerben egy semleges anyagot oldunk, amely lehet egy vízoldható polimer, egy magasabbrendű alkohol, egy szénhidrát és/vagy eoy bidrokolíoid.

27. Eljárás egy pezsgő granulált anyag előállítására, amely legalább egy szilárd, kristályos ehető szerves savat és legalább egy alkálifém- vagy alkállfoldfém-karbonátot tartalmaz, amely a fenti szerves savval vizes oldatban reagálva szén-díoxíd felszabadulást eredményez, azzal jellemezve, hogy — a fenti szerves sav és karbonát egy részét oldatban vízben és/vagy alkoholban eiöreagáítatvs agy előreakclő-terméket hozunk létre, — a kapott előreakclő-terméket a kristályos formájú szerves sav egy további mennyiségéhez adjuk hozzá gondos keveréssel, így a szerves sav kristályok reakciója révén egy első bevonatot képezünk, amelyet kristályvíz szabaddá válása kísér, — legalább egy további bevonatot hozunk létre, amelynek része a szerves sav kristályokon lévő karbonát, és amely az első bevonathoz tapad, — az utolsó bevonat felvitele után a reakciót szárítással fejezzük be, ahol a fenti eiöreakciő-termékhez egy semleges anyagot adagolunk, amely semleges ♦ «> * $ * * X ♦ » Φ * Μ ♦ ** anyag egy vízben és/vagy alkoholban oldható polimer, egy rnagasabbrendű alkohol, egy szénhidrát és/vagy egy hídrokolloíd.