NO315308B1 - Granulert produkt eller tablett inneholdende et brusende system og en aktivfarmasoytisk substans, samt fremgangsmater til fremstilling derav - Google Patents

Description

Oppfinnelsesområde

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et granulert brusende produkt som er egnet til fremstilling av en vandig løsning eller en suspensjon av én eller flere farmasøytisk aktive substanser for oral administrering, i stand til å presses til tabletter, og/ eller produktet i tablettform. Oppfinnelsen omfatter også en brusende tablett som inneholder minst en farmasøytisk aktiv substans og et brusende system som ifølge krav 15.

Dessuten vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte (krav 19) til fremstilling av et granulert produkt eller en

tablett, samt fremgangsmåter til fremstilling av brusende granulerte materialer som ifølge krav 26 hhv 27.

Den foreliggende oppfinnelse har således befatning med granulerte farmasøytiske preparater i form av tabletter som inneholder et brusende system og en, fortrinnsvis syreømfintlig, farmasøytisk substans, såsom cisaprid, beta-karoten, en f^-blokker, såsom cimetidin eller ranitidin, og/eller en substans som skal administreres i et brusende farmasøytisk preparat med forholdsvis små mengder brusende bestanddeler eller en forholdsvis lav syrebindende kapasitet.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Hittil har det vært vanskelig å innleire syreømfint-lige legemidler i stabil form i brusende tabletter eller brusende, hurtigløselige, granulere produkter idet slike preparater i kontakt med syren i det brusende system hydrolyserer eller dekomponerer, dvs. at de ikke er hold-bare. Dessuten opptrer det skumming når en slik substans også påvirker vannets overflatespenning, noe som er meget uønsket for forbruket av den brusende løsning, eller i alle tilfeller har hydrofobe partikler i legemidlet tendens til å krype oppover på glasset. På den annen side er i visse tilfeller en brusende tabletts syrenøytraliserende bivirkning uønsket for mange legemidler.

Det er derfor et formål med den foreliggende oppfinnelse å frembringe et brusende system som vil unngå de ovennevnte ulemper og gjøre det mulig å administrere til en pasient farmasøytiske substanser, inklusivt syreøm-fintlige substanser,som har hydrofobe egenskaper eller egenskaper som påvirker vannets overflatespenning, i brusende løsninger som er behagelige å drikke.

Et annet formål med oppfinnelsen er å frembringe en brusende tablett eller et øyeblikkelig løselig, brusende, granulert produkt med en syrebindende kapasitet på mindre enn 5 mekv. for å unngå uønskede syrenøytraliserende virk-ninger. Dette er særlig fordelaktig for alle ^-blokkere. Endelig er det ønskelig at tabletten eller det granulere produkt løses hurtig i vann ved en temperatur på 15-2ODC på mindre enn ca. 2 minutter.

Sammenfatning av oppfinnelsen

Det granulerte brusende produkt ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at produktet omfatter brusende korn oppnådd fra bærerkrystaller av minst én fast, spiselig organisk syre, idet krystallene er stort sett dekket av minst ett første overtrekk inneholdende minst én nøytral substans som er løselig i vann og/eller alkohol, hvor den nøytrale substans er påført i en i forhold til syrekornene liten mengde og er effektiv når det gjelder å senke smeltepunktet til syrekrystallene på deres overflate, og minst ett andre overtrekk inneholdende minst én substans valgt blant alkalikarbonat, alkalihydrogenkarbonat, jordalkalikarbonat, jordalkalihydrogenkarbonat, alkalisalt av minst én fast, spiselig organisk syre og jordalkalisalt av minst én fast, spiselig organisk syre.

De foretrukne utførelser av det granulerte brusende produkt fremgår av de tilhørende uselvstendige krav.

En variant i form av en brusende tablett, inneholdende minst én farmasøytisk aktiv substans og et brusende system er angitt i karakteristikken i krav 15.

Løsningen på de ovennevnte problemer oppnås derved på en overraskende enkel, kostnadseffektiv og effektiv måte, f.eks. ved først å overtrekke syrepartiklene med et materiale som omfatter minst én nøytral substans som forårsaker en senkning av syrekornenes smeltepunkt på deres overflate, og deretter forankre på dette minst ett andre overtrekk som inneholder et alkali- og/eller jordalkalikarbonat og/eller -hydrogenkarbonat samt eventuelt et partielt reaksjonsprodukt av karbonatet eller hydrogenkarbonatet med den samme eller en annen organisk syre.

De angitte fremgangsmåter gjennomføres som definert i krav 19 og de tilhørende uselvstendige krav 20-25, samt i de selvstendige fremgangsmåtekravene 26 og 27.

Oppfinnelsen vil bli mer fullstendig diskutert mer detaljert nedenfor sammen med en detaljert diskusjon og belysning av en rekke foretrukne utførelsesformer.

Detaljert beskrivelse

Nøytrale substanser i betydningen i denne oppfinnelse omfatter polymerer som er løselige i vann og/ eller alkohol, såsom f.eks. polyvinylpyrrolidon, karbo-hydrater, såsom sakkarose, pentaerytritol, glukose og fruktose (selv om de to sistnevnte under innvirkning av den bare svakt alkaliske overflate på det brusende korn, på grunn av hydrogenkarbonatovertrekket, er utsatt for en Maillard-reaksjon som er tilbøyelig til å gjøre dem gule, og derfor er de ikke særlig foretrukne her), hydrokolloider, såsom maltodekstrin, dekstrin og lignende. Særlig foretrukne er høyere alkoholer, såsom xylitol, mannitol og sorbitol.

Forskjellige utførelsesformer av oppfinnelsen er beskrevet i de avhengige patentkrav.

Det er korrekt at det i WO93/00886 beskrives at en fremmed syre, muligens glukonsyre-delta-lakton, som hydrolyserer til glukonsyre, kan anbringes på overflaten av syrevehikkelkrystaller med det resultat at krystall-gitteret forstyrres og en smeltepunktsenkning oppnås. Men en slik forholdsregel kan selvfølgelig ikke bevirke tilstrekkelig beskyttelse for syreømfintlige, aktive substanser. Det har derfor i praksis vært umulig å benytte oppfinnelsen ifølge WO93/00886 til syreømfintlige, aktive substanser.

Det har også vært foreslått (britisk patent 1.270. 781) å overtrekke syrevehikkelkrystaller for brusende

tabletter med et tynt polymerlag, såsom f.eks. med polyvinylpyrrolidon, karboksymetylcellulose eller lignende. Men dette resulterer i en uønsket forsinkelse av oppløs-ningstiden, og, for 1-5 vekt% polyvinylpyrrolidon som er beskrevet i eksemplene, skumdannelsesproblemer. Dessuten overføres litt syre alltid fra vehikkelkrystallene til laget i løsning når overtrekket påføres ved hjelp av etanolisk eller vandig løsning, hvorved de syreømfint-lige, aktive substanser ikke vil bli beskyttet tilstrekkelig. I tillegg har imidlertid fagfolk på området i over 20 år ikke vært i stand til på tilfredsstillende måte å løse problemene med å anbringe syreømfintlige, aktive substanser i brusende systemer ikke bare på en holdbar måte, men også i relativt lave tablettvekter med meget liten syrebindingskapasitet og kort oppløsningstid. En brusende tablett defineres generelt som særlig hurtig når oppløsningen (eller fullstendig suspendering) av tablettbestand-delene foregår i løpet av mindre enn 120 sekunder, fortrinnsvis 90 sekunder eller mindre.

Ifølge den foreliggende oppfinnelse derimot festes etter at (fortrinnsvis et lite kvantum av) den nøytrale substans er blitt påført på syrekornene, alkali- og/eller jordalkalikarbonat- og/eller hydrogenkarbonatpartikler på kornoverflaten for å hindre en interaksjon mellom syren og den aktive substans.

Dessuten har fremgangsmåten som er foreslått i EP-A1-415 326 for overtrekking av syrevehikkelkrystaller med atskillige ganger mengden sukker for, i kombinasjon med hydrogenkarbonat, å oppnå en svakt prikkende effekt, for en tyggbar tablett eller pastill, ikke vært i stand til å løse problemet med kombinasjonen av problemene eller målene: et slikt system vil ikke være tilstrekkelig reak-tivt til å løse en brusende tablett i vann i løpet av et fornuftig tidsrom. Formålet med nevnte EP-A1 var å ned-sette reaksjonen mellom syre og karbonat for ikke å frembringe en uønsket høy brusende effekt i munnen.

Dersom, som beskrevet i US-patentskrift 4.127.645, en

tablett som har en kjerne av syre, hydrogenkarbonat og kalsium, ble belagt med en nøytral substans, f.eks. med sorbitol, i en vandig, alkoholisk eller i en vann/alkohol-løsning, ville en slik tablett ikke gi pålitelig beskyttelse av de syreømfintlige, aktive substanser i kjernen. Men dersom blandingen ble presset med en nøytral substans, f.eks. maltodekstrin, om nødvendig som en blanding med sukker {US-patentskrift 4.650.669; sorbitol med vitaminer, US-patentskrift 5.223.264, bare egnet som en prikkende, tyggbar tablett), for å gi tabletter, ville enten begge reaktanter bli overtrukket sammen eller det ville opptre uønsket agglomererte granulater. I begge tilfeller vil reaksjonen ved oppløsning av tabletten foregå for langsomt og oppløsningstiden ville derved bli økt i uønsket grad, eller løsningen ville inneholde uønsket store mengder sukker. Dessuten er det meget sannsynlig at også syre-partikler vil foreligge ubeskyttet i agglomererte granulater på overflaten av granulatene. Men dette resulterer i større ustabilitet for syreømfintlige, aktive substanser.

I US-patentskrift 4.867.942 beskrives det en fremgangsmåte hvor vehikkelkrystaller av en fast, spiselig, organisk syre på deres overflate dekkes med en forhånds-reagert løsning som funksjonerer som buffer, særlig et surt alkali- og/eller jordalkalisalt av en fast, spiselig, organisk syre. Deretter festes flere av syrekrystallene og kvanta av karbonat- og/eller hydrogenkarbonat side ved side på dette overtrekk. Vann som frigjøres i de forskjellige partielle nøytraliseringsreaksjoner fjernes i en sluttbehandling med alkohol og vakuumtørking. En slik fremgangsmåte er imidlertid ufordelaktig ved at når det gjelder syreømfintlige legemidler gjennomgår på syre-krystalloverflaten en ytterligere syre samtidig reaksjon med alkalikarbonatet, og reaksjonen foregår således for hurtig og følgelig ikke tilstrekkelig jevnt. Derfor kan ikke produktet som dannes ved denne fremgangsmåte fullstendig hindre reaksjonen mellom et syreømfintlig legemiddel som er blandet med den, på grunn av syrekrystallene som ligger på overflaten av granulatene.

Derimot hindrer strukturen til det brusende system ifølge den foreliggende oppfinnelse ikke bare direkte kontakt mellom et syreømfintlig legemiddel og syrekrystallene, og derved danner en brusende tablett eller et granulert produkt med vesentlig mer holdbarhet, men det mulig-gjør også fremstilling av vesentlig mindre tabletter, dvs. tabletter med mindre mengder brusende bestanddeler, som når de løses opp resulterer i et buffersystem. Tablettene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan derved i motset-ning til buffersystemene i syrenøytraliserende, brusende preparater, bli værende på langt mindre enn 5 mekv. av syrebindingskapasitet. Når det gjelder produktfremstilling oppnås det en forsinket reaksjon og bedre komprimerbarhet til tabletter. Ved hjelp av oppfinnelsen kan det fremstilles en brusende tablett som for første gang inneholder et syreømfintlig legemiddel, såsom cisaprid, eller en Is-blokker, såsom cimetidin, og som har en syrebindingskapasitet på mindre enn 5 mekv. ved en vekt av tablett (eller granulert produkt) på bare 1,6-2,3 g.

Ifølge en særlig foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen kan, etter at syrekrystallene er blitt dekket med et overtrekk av nøytral substans, i det minste en del av karbonat- og/eller hydrogenkarbonatpartiklene som er beregnet for full dose påføres på dette overtrekk, slik at det dannes brusende korn fra syrekrystaller hvorpå det er dannet et første overtrekk av nøytral substans og derpå et andre overtrekk av karbonat- og/eller hydrogenkarbonat som har reagert partielt med syren i noen tilfeller.

Oppfinnelsen kan særlig hensiktsmessig benyttes til produkter og fremgangsmåter som f.eks. er beskrevet i EP-Bl-76 340, US-patentskrift 4.867.942 og WO93/00886.

Påføringen av den nøytrale substans, f.eks. særlig en sorbitolløsning, forårsaker en senkning av smeltepunktet på overflaten av sitronsyrekrystallene. Derved øker for det første den adhesive kraft for det følgende overtrekk som inneholder alkali- eller jordalkalikarbonater og/eller -hydrogenkarbonater, og samtidig betyr dette en langsommere og derfor jevnere reaksjon på sitronsyrekrystall-overflaten og bedre passivering, slik at de syreømfintlige legemidler angripes mindre av de brusende korn. For det andre forlenger smeltepunktsenkningen rekrystallisasjons-tiden for sitronsyren eller citratene som er dannet, noe som betyr bedre komprimerbarhet av de brusende granulater over et lengre tidsrom.

Mengden nøytral substans som påføres på syrevehikkel-krystallene avhenger av mengden løsningsmiddel som syren kan fuktes med, idet høyst 50-70 vekt% kan løses i en vandig løsning. Den tilsettes derfor fortrinnsvis i en mengde på fra 0,05 til 1,0, særlig fra 0,07 til 0,8, vekt%, regnet av syren. Tilsetninger på mindre enn 0,07 har bare liten virkning, og tilsetninger på mindre enn 0,05 har ingen virkning som er relevant ifølge oppfinnelsen: holdbarheten til de syreømfintlige, aktive substanser nedsettes. Tilsetninger på over 0,8 begynner generelt å ha en forstyrrende virkning, og over 1,0 senkes reaktiviteten mellom sitronsyre og det brusende system betydelig.

Imidlertid kan dette når det gjelder granulater være mindre plagsomt på grunn av at lengre oppløsningstid har tendens til å være ønskelig der for at granulatene skal kunne synke ved innføring i vann og først deretter gjennomgå en reaksjon for oppløsning. Men ellers bestemmes mengdene nøytral substans som kan påføres, f.eks. sitronsyre, av mengden løsning som sitronsyren kan fuktes med på grunn av at de nøytrale substanser faktisk tilføres i løsning, og en fra 50 til høyst 70 prosentig løsning kan fremstilles. Sitronsyrekrystallene kan ikke fuktes med en uendelig stor vannmengde og følgelig løsningsmiddel.

I visse tilfeller kan det nøytrale overtrekk, særlig dersom karbonat- og/eller hydrogenkarbonatpartikler er festet på det, også inneholde små mengder av en fast, spiselig organisk syre og i noen tilfeller en syre som er forskjellig fra den som vehikkelkrystallene består av, noe som er beskrevet i en annen sammenheng, men her også for å intensivere smeltepunktsenkningen og/eller for å regulere den brusende reaksjon og oppløsningshastigheten.

Hvert slikt brusende korn er som sådant faktisk en liten brusende "tablett" og bruser av seg selv. Derfor kan, dersom det er ønskelig en kort oppløsningstid, et lite kvantum og en lav syrebindingskapasitet oppnås.

Forsøk så langt med å oppnå en hurtigvirkende, liten, brusende tablett ved anvendelse av mononatriumcitrat istedenfor sitronsyre har sviktet på grunn av at dette senker den brusende reaksjon sterkt på grunn av at mono-natriumcitratet reagerer langsommere med natriumhydrogenkarbonat, og slike tabletter har vanligvis en syrefor-brukskapasitet på over 5 mekv.

På den annen side funksjonerer et meget tynt mono-natriumcitratovertrekk ifølge den foreliggende oppfinnelse, særlig som et tredje eller fjerde lag, som kan inneholde en ytterligere nøytral substans dersom dette er ønskelig, fordelaktig på grunn av at 1 mol mononatriumcitrat binder 1 mol krystallisasjonsvann og derved bidrar til tørkingen eller opprettholdelsen av tørrhet. Dessuten kan i ethvert tilfelle udekkede sitronsyreoverflater dekkes igjen eller dekkes mer fullstendig med hydrogenkarbonat .

I tillegg er det på grunn av at mange substanser oppviser noen form for smaksfølelse hvorav mange er ubehage-lige, særlig de som oppviser bitterhet, ønskelig å holde den endelige, brusende løsning, særlig på grunn av at den er i form av en drikk, i pH-området fra 3,8 til 4,6. Erfaring har vist at i dette område kan særlig bitre substanser maskeres mer effektivt.

Selv om det ikke er absolutt nødvendig foretrekkes det å fjerne restvann fra reaksjonsgranulatene i løpet av fremstillingen av disse ved en sluttbehandling med alkohol. Alkohol kan avbryte bindingen av krystallisasjonsvann på grunn av at under tørkingen fjernes restfuktigheten sammen med alkoholen ved fordampning. Små mengder skumdemper kan også tilsettes til alkoholen for å akselerere oppløsningen av den ferdige tablett.

Mange av de ovennevnte legemidler, særlig cimetidin og cisaprid, forårsaker ofte skumming i en brusende

tablett. Dette skyldes imidlertid ikke skumming slik som den som forårsakes av overflateaktive stoffer. Dvs. at de aktive midler selv ikke skummer når de røres inn i vann. Istedenfor kan det når de brusende partikler i tabletten løses opp bobler av karbondioksid dannes.

Disse bobler brister og etterlater CO2 på overflaten. Dersom en mindre løselig eller mer hydrofob substans foreligger innkapsler de uoppløste partikler CC^-boblene og ved å danne en slik film hindres med godt resultat hurtig boblebristing, slik at boblene oppsamles med denne film på overflaten hvorved det dannes et "skum". Men "skummet" som allerede er dannet mellom de brusende korn forstyrrer den fortsatte reaksjon og derved den hurtige oppløsning av tabletten eller granulatene. Dette forhold bekjempes ifølge den foreliggende oppfinnelse ved tilsetning av meget små mengder av minst én skumdemper, med det resultat at eventuelt "skum" som dannes når brusingsreaksjonen begynner umiddelbart bryter sammen.

Skumdemperen tilsettes fortrinnsvis i en mengde på fra 0,005 til 0,5 vekt%, regnet av den totale mengde inklusivt eventuelle fyllstoffer, smaksstoffer etc, eller fra 0,005 til 2,0 vekt%, regnet av aktiv substans. Tilsetninger på mindre enn 0,005 har ingen effekt som er relevant ifølge oppfinnelsen. Tilsetninger på mer enn 0,5 forårsaker plagsomme eller uakseptable bivirkninger.

I tilfeller med aktive substanser som er løselige, selv om de ikke er fritt løselige, som når det gjelder cimetidin, anvendes det en prosentandel av simetikon på fra 0,1 til 0,3 vekt%, regnet av aktiv substans, noe som er ekvivalent med anvendelse av fra 0,016 til 0,028% (ca. 0,03 %), regnet av den totale tablettvekt. Situasjonen er litt forskjellig når det gjelder en uløselig, hydrofob, aktiv substans, såsom cisaprid (monohydratet anvendes), hvor 1% simetikon anvendes, regnet av aktiv substans, med en mengde på 0,06% er resultatet basert på en tablettvekt på 1,6 g. Det er klart at cisaprid som en svakt løselig, hydrofob, aktiv substans krever en større mengde skumdemper for å undertrykke skummet, men de nødvendige fyllstoffer og den brusende base resulterer i en vesentlig mindre mengde simetikon per tablett, slik at forholdene vendes om.

Når det gjelder de løselige, aktive substanser, såsom cimetidin og ranitidin, behøves simetikon i mindre mengder for å undertrykke den mindre tendens til skumdannelse i den lokale reaksjon ved oppløsning av den brusende tablett, mens når det gjelder cisaprid, som nevnt ovenfor, er tendensen til å skumme vesentlig større og prinsippet derfor litt forskjellig.

Dersom det anvendes større mengder opptrer film-dannelse av simetikon på overflaten etter oppløsning av den brusende tablett, på grunn av at det faktum at, særlig når det gjelder uløselige, aktive substanser, partikler på den aktive substans samles og blir værende hengende fast og resulterer derved i ugunstig oppløsningsbeteende idet denne film deretter i tillegg har tendens til å danne en ring på glassveggen.

Imidlertid tilsettes det i noen tilfeller meget små mengder av et overflateaktivt stoff, f.eks. natriumdokusat. På grunn av deres fuktbare egenskaper løses slike legemiddelpartikler hurtigere og klebes ikke lenger til skumboblene. Mengden slike substanser må bestemmes meget nøyaktig for å oppnå de ønskede oppløsningskarakteristika.

Selv om skumdemper i noen tilfeller kan tilføres til det brusende system og/eller legemidlet foretrekkes dette ikke ifølge oppfinnelsen. I det førstnevnte tilfelle kan det forårsake uønsket senkning av oppløsningshastigheten og reaksjonen mellom de brusende bestanddeler med mindre meget små mengder skumdemper, som er tilstrekkelig for oppnåelse av den ønskede effekt, anvendes. I det andre tilfelle er bare de legemidler involvert som når skumdemperen påføres på dem fra en løsning i et løsningsmiddel (f.eks. metyletylketon eller aceton) ved 40°C ikke taper noe av deres løselighet eller stabilitet. I tillegg kan anvendelse av findelte, pulveriserte legemidler kan tilsetning av skumdempere i tillegg føre til dårlig fordeling på grunn av at legemiddelpartiklene fester seg på skum-demperdråpene.

Ifølge oppfinnelsen foretrekkes det derfor at først foretas dannelsen av et typisk granulert produkt fra skumdempere og en nøytral substans. Dette produkt blandes deretter med et brusende system og legemidlet pluss ytterligere hjelpestoffer dersom det er ønskelig (f.eks. parfymer, søtningsmidler og lignende), hvoretter blandingen komprimeres til tablettform.

Fuktigheten som frigjøres ved fremstillingen av det brusende system ved nøytraliseringsreaksjonen og som ikke fjernes fullstendig ved varme- og/eller vakuumbehandling, samt fuktigheten som opptas fra luften under lagring, kan best bindes ved tilsetning av et fuktighetsbindende middel, særlig vannfritt natriumkarbonat (som kan absor-bere 10 mol vann per mol) eller natriumsulfat. Midlet kan bindes enten ved at det påføres på ett eller flere av overtrekkene som er påført vehikkelkrystallene, eller ved tilsetning av det til den totale blanding. Dette bedrer holdbarheten på grunn av at reaksjonen mellom det syre-ømfintlige aktive middel og syren undertrykkes ytterligere eller hindres fullstendig ved minskningen av fuktigheten. Men for store mengder slikt fuktighetsbindende middel, f.eks. natriumkarbonat, er ikke ønskelig på grunn av at det kan senke brusningsreaksjonen.

Natriumkarbonat som tørkemiddel bør derfor ikke anvendes til å dekke de brusende korn fullstendig, idet det foretrekkes å arbeide med bare små mengder som effektivt tørker restfuktigheten, eller til å retardere reaksjonen ved fremstilling og til å unngå uønsket forlengelse av oppløsningstiden for tabletten. Derfor bør den endelige tilsetning av natriumkarbonat ikke anvendes for fullstendig dekning (eller tablettovertrekking), både på grunn av mengden og kornstørrelsen (0,1-0,05 mm), og det er derfor ikke egnet å fremstille et kontinuerlig overtrekk på hydrogenkarbonatet som allerede er tilstede. Men det kan delvis festes på de brusende korn. Det er imidlertid også mulig å ikke tilsette natriumkarbonatet før etter tørke-operasj onen.

I prinsipp avhenger den prosentvise natriumkarbonat per tablett av atskillige faktorer, såsom f.eks. mengden brusende base som anvendes, mengden og dypen av de an-vendte fyllstoffer, nærvær av andre karbonater, såsom f.eks. kalsiumkarbonat, etc.

Det fuktighetsbindende middel, særlig natriumkarbonat, tilsettes fortrinnsvis i en mengde på mellom 1 og 10, fortrinnsvis fra 4-6, vekt%, regnet av den totale mengde inklusivt eventuelle fyllstoffer, smaksstoffer etc. Tilsetninger på under 4% har bare svak virkning og ved tilsetninger på mindre enn 1% er tørkevirkningen og økning av stabilitet for liten. De har ingen virkning som er relevant ifølge oppfinnelsen. Tilsetninger på over 6% begynner vanligvis å gi en plagsom virkning på grunn av at natriumkarbonat løses langsommere og reagerer dårligere. Over 10% er oppløsningstiden allerede vesentlig forlenget på grunn av at natriumkarbonat først absorberer vann (opptil 10 molekyler krystallisasjonsvann) ved oppløsning av den brusende tablett, dvs. kalsineres og først deretter reagerer med sitronsyren.

Her skal det understrekes at 1 mol krystallisasjonsvann kan bindes per mol natriumcitrat alene som utvikles i eller på sorbitollaget, og hindrer til tross for eventuell restfuktighet i sorbitollaget enhver syreskade på legemidlet .

Dersom alle de ovenfor beskrevne trinn ifølge oppfinnelsen følges kan det fremstilles brusende tabletter, også med de vanskelige substanser som er angitt, som ved en tablettvekt på f.eks. 1,6 g vil ha en oppløsningstid på mindre enn 100 sekunder. Det skal også bemerkes at særlig cimetidin på grunn av dets hydrofobe karakter forlenger oppløsningstiden ytterligere sammenlignet med andre legemidler under ellers like betingelser.

Granulering med sorbitolløsning muliggjør hurtig opp-løsning uten tilsetning av en fremmed syre som ellers er nødvendig, f.eks. ifølge WO93/00886.

Dessuten vil under fremstillingen av det brusende system ifølge oppfinnelsen, og i ethvert tilfelle med

tablettene selv, trinnene som tas ifølge den foreliggende oppfinnelse muliggjøre kontroll av reaksjonene som foregår på overflaten av de individuelle krystaller eller granulater, som derved utgjør en lokal mekanisme, på grunn av at også under oppløsning vil de ovenfor beskrevne ønskede fordeler oppnås.

Systemet er også særlig velegnet for bearbeidelse av substanser som både er syreømfintlige og lite løselige i vann. Slike substanser, såsom f.eks. cisaprid, oppviser et meget ubehagelig beteende i suspensjon idet de som nevnt ovenfor har tendens til å skumme sammen med det brusende system, henge fast på en glassvegg, danne utiltalende ringer og være tilbøyelig til å agglomerere på drikkens overflate.

Alle de ovennevnte problemer kan effektivt bekjempes ved fremstilling av separate granulater. For dette formål er det i en annen utførelsesform av oppfinnelsen frembrakt en vehikkel som kan bestå av en Aerosil og/eller en nøytral substans som legemidlet påføres på, fortrinnsvis med overflaten av dens korn delvis oppløst, og/eller med bindemidler og/eller overflateaktive stoffer dersom dette er ønskelig, og tørkes eller bindes til vehikkeloverflaten ved hjelp av bindemidler.

Mengden suspendert substans er begrenset til høyst 8, fortrinnsvis høyst 4,5 vekt%, regnet av den totale blanding, f.eks. for cisaprid, idet større mengder vil resultere i økt synking av granulatpartiklene etter opp-løsning av tabletten. På den annen side er likeledes mengden bindemiddel som anvendes begrenset til 1 vekt% på grunn av at den ellers fører til uønskede, agglomererte granulater av aktiv substans, suspendert substans og bindemiddel, som det er vanskelig å løse opp og deretter synker til bunnen, dvs. hindrer den ønskede suspensjon.

Oppfinnelsen vil i det etterfølgende bli beskrevet mer fullstendig ved hjelp av de etterfølgende eksempler av foretrukne utførelsesformer. Det skal imidlertid forstås at disse eksempler bare er for belysende formål, og mange andre utførelsesformer og variasjoner vil lett forstås av fagfolk på området og er ikke ment å begrense rammen for oppfinnelsen eller kravene på noen måte.

Alternativt kan legemidlet også løses i metyletylketon eller i aceton og belegges på mannitol, Aerosil® og natriumhydrogenkarbonat.

Eksempel 1:

Fremstilling av skummende tabletter inneholdende 200 mg cimetidin.

( a) Fremstilling av det brusende system.

102 vektdeler grov sitronsyre og 25 vektdeler fin-pulverisert sitronsyre (sistnevnte er fortrinnsvis for bedre oppbygging av brusende korn på vehikkelkrystallene på grunn av at pulverpartiklene gir en ru overflate hvorpå ca. 30% hydrogenkarbonat kan festes) eller vinsyre ble sugd inn i en forvarmet vakuumbeholder og oppvarmet til ca. 60°C under omrøring. Deretter ble 0,85 vektdeler av en løsning 1, som var blitt fremstilt av 36 vektdeler vann og 36 vektdeler sorbitol, 21 vektdeler sitronsyre og 7 vektdeler natriumhydrogenkarbonat, sugd inn og fordelt på sitronsyren ved blanding. Deretter ble 52,5 vektdeler natriumhydrogenkarbonat og 4,4 vektdeler aspartam tilsatt til denne blanding, som deretter ble omrørt og tørket i et vakuum på opptil 200 mbar, hvoretter 1,9 vektdeler natriumkarbonat ble sugd inn og fordelt i blandingen ved omrøring, og blandingen ble deretter tørket i et vakuum på opptil 15 mbar.

Deretter ble ytterligere 0,6 vektdeler av nevnte løsning sugd inn og fordelt i blandingen ved blanding. De resulterende brusende korn ble tørket i et vakuum på opptil 20 mbar under omrøring. Om nødvendig anvendes det også 0,25 vektdeler 96 prosentig etanol for tørking av blandingen, og ble sugd inn. Deretter ble igjen 9,3 vektdeler natriumkarbonat festet på overflaten av de brusende korn. Etter en ytterligere sluttørking ble produktet fjernet gjennom en sikt.

( b) Fremstilling av den granulerte skumdemper.

I en vakuumblandebeholder med en temperatur i kappen på 80°C ble 7 ,.7 vektdeler sorbitolpulver tilsatt og oppvarmet til 50°C. Deretter ble 0,2 vektdeler simetikon i en 30% butanon/acetonblanding (5:3) sugd inn, omrørt ved vibrasjonsblanding og tørket i fullt vakuum ned til 15 mbar ved en temperatur på minst 45°C.

( c) Fremstilling av den totale blanding.

I en blander ble 20 vektdeler cimetidin, sammen med 21,1 vektdeler sorbitolpulver om ønskelig, blandet i 10 minutter ved 6 omdr./min. sammen med 178,4 vektdeler av det brusende system som ble fremstilt i trinn a). Deretter ble 7 vektdeler av de i trinn b) fremstilte skumdempergranulater etter sikting gjennom en 0,6 mm sikt, og 4,5 vektdeler sitronsmaksstoff tilsatt, hvoretter det ble blandet i ytterligere 5 minutter ved 6 omdr./min. Den endelige blanding ble presset til tabletter som veide 2,3 g inneholdt 200 cimetidin og hadde en hardhet på 6-8 kp.

Eksempel 2:

Fremstilling av brusende tabletter inneholdende 200 mg cimetidin samt sitron- og maleinsyre i det brusende korn.

102 vektdeler grov sitronsyre, 25 vektdeler pulverisert sitronsyre samt 1,1 vektdeler maleinsyre ble oppvarmet til 60°C under omrøring i en forvarmet vakuumbeholder. En løsning som besto av 0,4 vektdeler vann, 0,22 vektdeler sorbitol og 0,22 vektdeler maleinsyre ble deretter sugd inn og fordelt på sitronsyren ved blanding. 52,5 vektdeler natriumhydrogenkarbonat og 4,4' vektdeler aspartam ble deretter tilsatt til blandingen og tørket under omrøring i et vakuum på opptil 200 mbar. Deretter ble 1,9 vektdeler natriumkarbonat sugd -inn og fordelt i blandingen ved omrøring hvoretter vakuumtørking ble utført ned til 15 mbar. Til slutt kan en sluttørking utføres med etanol, og deretter ble 9,3 vektdeler natriumkarbonat tilsatt til blandingen. Resten av fremgangsmåten tilsvarte eksempel 1.

Eksempel 3: Brusende tabletter inneholdende 400 mg cimetidin samt mannitol som nøytral substans. 49 vektdeler sitronsyre ble sugd inn i en forvarmet vakuumbeholder og oppvarmet under omrøring til 60°C. Deretter ble 0,45 vektdeler av en løsning 1, som var blitt fremstilt av 0,25 vektdeler vann og 0,20 vektdeler mannitol, sugd inn og fordelt på sitronsyre ved blanding, hvoretter 14,7 vektdeler natriumhydrogenkarbonat og 3,2 vektdeler aspartam ble tilsatt. Reaksjonen ble startet under omrøring, og deretter ble tørking foretatt i et vakuum på opptil '200 mbar. 0,5 vektdeler natriumkarbonat ble deretter sugd inn og fordelt i blandingen under om-røring, og deretter ble tørking utført i et vakuum på opptil 15 mbar. Deretter ble 0,5 vektdeler av en løsning 2, som var blitt fremstilt av løsning 1 ved tilsetning av 0,16 vektdeler mononatriumcitrat, sugd inn i blandingen og fordelt ved blanding. De brusende korn som derved ble oppnådd ble tørket i vakuum under omrøring til 20 mbar, og til slutt ble 2,8 vektdeler natriumkarbonat tilsatt. Til denne blanding ble det deretter tilsatt 17,3 vektdeler cimetidin, 4,3 vektdeler mannitol, 8 vektdeler sorbitol, 0,09 vektdeler smaksstoff samt 4 vektdeler skumdempergranulater fremstilt ifølge eksempel 1 b), inntil for-delingen var jevn.

Eksempel 4: Brusende tabletter inneholdende 300 ml cimetidin samt maltodekstrin som en nøytral substans.

På tilsvarende måte som i eksempel 3 ble det for en brusende tablett med 300 mg cimetidin valgt en 50 prosentig løsning av maltodekstrin, som deretter ble an-vendt i samme mengde som for 400 mg formen.

I alle eksemplene hvor tablettene inneholder fra 100 til 400 mg cimetidin kan tablettvekten være 2,3 g.

Tablettene har en oppløsningstid på fortrinnsvis fra 60 til 150 sekunder og en bufferkapasitet på under 5 mekv., målt ifølge USP XXII, ved tilbaketitrering med 0,5 N NaOH av en brusende tablett løst i 70 ml vann og med 30 ml 1,0 N HC1 tilsatt.

Tallene i tabell 1 nedenfor er prosentandelene av de enkelte bestanddeler i den spesielle totale blanding i de foretrukne utførelsesformer som derfor er i følgende foretrukne områder:

En foretrukket prosentvis sammensetning av cimetidin-holdige, brusende tabletter eller poser med granulater som inneholder henholdsvis 100, 200, 300 og 400 mg cimetidin ved en totalvekt på 2,31 g er oppsummert i tabell 2 nedenfor:

Eksempel 5: Cisapridholdige brusende tabletter.

a) Fremstilling av de brusende korn.

655 vektdeler krystallinsk sitronsyre, 70 vektdeler

sitronsyrepulver og 8 vektdeler natriumsakkarin-natrium ble oppvarmet til 60°C under blanding. Deretter ble det tilsatt 2,8 vektdeler av en løsning som besto av 0,6 vektdeler sorbitol, 0,3 vektdeler trinatriumcitrat, 0,5 vektdeler sitronsyre og 1,6 vektdeler vann sugd inn i denne blanding og fordelt ved blanding. Deretter ble 340 vektdeler natriumhydrogenkarbonat og 2 vektdeler aspartam tilsatt og omsatt. Før tørking ble 77 vektdeler natriumkarbonat tilsatt, hvoretter blandingen ble vakuumtørket under langsom omrøring til 15 mbar.

b) Fremstilling av det granulerte legemiddel.

Uløselig og hydrofobt cisaprid ble festet til en

suspenderende substans ved hjelp av et bindemiddel og litt overflateaktivt stoff på følgende måte: En løsning av 10 vektdeler cisaprid, 2 vektdeler polyvinylpyrrolidon og 0,8 vektdeler natriumdokusat i 1 vektdel etanol og 40 vektdeler aceton ble tilført til 10 vektdeler Aerosil®, jevnt fordelt og deretter tørket under omrøring. Granulatene ble siktet til 0,1-0,3 mm.

c) Fremstilling av den ferdige blanding.

Til 1.152 vektdeler brusende korn ble det tilsatt 50

vektdeler maltodekstrin, 100 vektdeler laktose, 184 vektdeler mannitol, 40 vektdeler smaksstoff, 50,2 vektdeler skumdempende granulater (0,2 vektdeler simetikon belagt på 50 vektdeler mannitol) samt det granulerte legemiddel fremstilt i trinn b). Blanding ble foretatt i 15 minutter for homogen fordeling, og blandingen ble deretter presset til tabletter som veide 1,6 g og som hadde en syrebindende kapasitet på bare 2 mekv. Brusende tabletter inneholdende cisaprid med slik lav syrebindende kapasitet var ukjent til dags dato.

Eksempel 6: Beta- karotenholdige, brusende tabletter.

Med denne ekstremt syre- og oksidasjonsømfintlige substans må det sørges for en særlig god dekking av syren. Overflaten og kontaktsonen på beta-karotenet må holdes alkalisk. Derfor dekkes de brusende korn i det minste delvis med kalsiumkarbonat, hvorved en alkalisk overflate sikres. Dette resulterer imidlertid i en litt lengre opp-løsningstid, som i dette tilfelle er ønskelig på grunn av at beta-karotenet behøver tid til å suspenderes mens tabletten løses opp. Store mengder sorbitol, som i US-patentskrif t 5.223.264 som er nevnt ovenfor, er ikke på noen måte egnet for den beta-karotenholdige, brusende tablett, som er beregnet til å løses opp eller suspenderes i vann.

a) Fremstilling av de brusende korn.

1.315 vektdeler sitronsyre, 7 vektdeler natriumsakkarin og 45 vektdeler natriumcyklamat ble oppvarmet i en vakuumbeholder til 50°C. Deretter ble 16,8 vektdeler av en løsning, som var fremstilt av 3,6 vektdeler kalsiumkarbonat, 19 vektdeler sitronsyre, 12 vektdeler sorbitol og 45 vektdeler vann, rørt inn og fordelt på sitronsyren ved blanding. Deretter ble 400 vektdeler kalsiumkarbonat og 190 vektdeler sitronsyre tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under omrøring til 60°C. Deretter fulgte den andre granulering med 44 vektdeler av den ovennevnte løsning, og etter fordeling og blanding ble 403 vektdeler natriumhydrogenkarbonat tilsatt, og også, før tørking, 52 vektdeler natriumkarbonat. Blandingen ble deretter vakuum-tørket til 15 mbar med langsom blanding.

b) Fremstilling av den ferdige blanding.

130 vektdeler sorbitol, 540 vektdeler mannitol, 50

vektdeler smaksstoff, en innkapslet beta-karoten suspenderbart i vann og inneholdende fra 2 til 15 vektdeler 100% beta-karoten, pluss dersom det er ønskelig fra 50 til 250 vektdeler vitamin C og/eller et fast tokoferylacetat som var suspenderbart i vann (tilsvarende fra 10 til 75 vektdeler 100% tokoferylacetat) pluss ytterligere vitaminer

dersom det er ønskelig, ble blandet med 2.415 vektdeler av de skummende korn som ble fremstilt i trinn a). Produktet hadde en tablettvekt på 3,3 g, og dets oppløsningstid var fra 60 til 90 sekunder.

Eksempel 7: Ranitidinholdige, brusende tabletter.

a) Fremstilling av de brusende korn.

840 vektdeler krystallinsk sitronsyre, 210 vektdeler

sitronsyrepulver, 45 vektdeler natriumcyklamat og 4 vektdeler natriumsakkarin ble oppvarmet i en vakuumblandebeholder ved 60°C. Deretter ble en løsning som besto av 6 vektdeler vann, 1 vektdel natriumcitrat og 3 vektdeler sorbitol sugd inn og fordelt ved omrøring. 500 vektdeler natriumhydrogenkarbonat ble deretter tilsatt og fikk reagere, og deretter ble det tilsatt 370 vektdeler mononatriumcitrat som også fikk reagere. Til slutt ble 100 vektdeler natriumkarbonat tilsatt, og granulatet ble tørket under langsom omrøring opptil 15 mbar.

b) Fremstilling av sluttblandingen.

Til de fremstilte brusende korn ble det tilsatt 167

vektdeler ranitidin-hydroklorid, 125 vektdeler mannitol pluss 100,4 vektdeler granuler skumdemper (bestående av 100 vektdeler mannitol og 0,4 vektdeler simetikon) samt smaksstoffet. Denne blanding ble blandet i 15 minutter for å oppnå homogen fordeling og deretter presset til

tabletter på 2,5 g. Tablettene hadde en oppløsningstid på fra 60 til 80 sekunder og en syrebindende kapasitet på ca. 2 mekv. og inneholdt 6,8 vekt% ranitidin-hydroklorid, 42 vekt% sitronsyre, 14,8 vekt% mononatriumcitrat, 20,0 vekt% natriumhydrogenkarbonat, 4,0 vekt% natriumkarbonat, 2,0 vekt% søtningsstoffer, 5,0 vekt% mannitol, 0,1 vekt% sorbitol, 4,0 vekt% granulert skumdemper (inneholdende 0,016 vekt% dimetylpolysiloksan) samt 1,2 vekt% smaksstoff.

Eksempel 8

545 vektdeler krystallinsk sitronsyre og 133 vektdeler pulverisert sitron- eller vinsyre ble blandet under oppvarming til 60°C. Deretter ble som det første overtrekk en løsning som besto av 6 vektdeler vann og 4 vektdeler sorbitol fordelt på overflaten ved omrøring. Deretter ble 222 vektdeler natriumhydrogenkarbonat brakt til å reagere på overflaten av sitronsyren, og til slutt ble 80 vektdeler natriumhydrogenkarbonat tilsatt. Produktet ble tørket under langsom omrøring. Granulatene ble siktet til 1,5 mm og deretter blandet i 10 minutter ved 10 omdr./min. sammen med 167 vektdeler ranitidin-hydroklorid, 100 vektdeler skumdempergranulater (inneholdende 0,4 vektdeler simetikon og 100 vektdeler laktose) pluss 54 vektdeler søtningsstoff og 40 vektdeler smaksstoff inntil det var oppnådd jevn fordeling. Blandingen ble deretter presset til tabletter som veide 1,43 g og som hadde en opp-løsningstid på fra 65 til 70 sekunder, en hardhet på 8 og en syrebindende kapasitet på ca. 1,5 mekv. Produktet inneholdt ikke noe mononatriumcitrat. Ranitidinholdige, brusende tabletter med en så lav syrebindende kapasitet er ikke blitt frembrakt til dags data.

Eksempel 9

38,2% sitronsyre ble oppvarmet sammen med 0,26% natriumsakkarin til 60°C. Deretter ble to tredjedeler av en løsning som besto av, regnet av den ferdige blanding, 0,6% vann, 0,18% sorbitol og 0,12% natriumcitrat, tilført. Løsningen ble fordelt i 5 minutter ved blanding ved 10 omdr./min. Deretter ble 16,2% natriumhydrogenkarbonat og 2,9% aspartam tilsatt og festet på overflaten av sitronsyren ved omsetning på det nøytrale substansovertrekk. Deretter fulgte en andre fukting med den siste tredjedel av løsningen. Deretter ble 12,9% mononatriumcitrat og til slutt 5,2% natriumkarbonat tilsatt. De brusende korn ble tørket under langsom blanding ved utøvelse av et vakuum ved en temperatur på minst 50°C til 15 mbar. Det basiske, brusende, granulære produkt ble siktet til 1,5 mm og blandet med 11% ranitidin-hydroklorid, 6,5% mannitol, 6,5%

skumdempergranulater pluss 0,2% smaksstoff og presset til

tabletter på 1,55 g, som hadde en oppløsningstid på 50 sekunder ved en hardhet på 7,3 og en syrebindende kapasitet på mindre enn 2 mekv.

Eksempel 10: Vehikkelkrystallkorn overtrukket bare med en nøytral substans.

På grunn av at cisaprid, f.eks. sammenlignet med ranitidin ikke er så sterkt ømfintlig for syre er det likevel ved fremgangsmåten som vil bli beskrevet nedenfor mulig å oppnå beskyttelse mot syren desto mer så på grunn av at legemidlet er innleiret i granulater. a) Fremstilling av syrekrystallene overtrukket med en nøytral substans.

593 vektdeler krystallinsk sitronsyre pluss 70 vektdeler sitronsyrepulver ble oppvarmet til 70°C. Deretter ble en løsning av 4 vektdeler sorbitol i 4 vektdeler vann på-ført og fordelt på overflaten av sitronsyren ved blanding. Til slutt ble den derved overtrukne sitronsyre vakuum-tørket ved fra 50 til 60°C.

Både ved den form brusende produkt som er presentert her og den form brusende korn som inneholder et andre alkali- eller jordalkalikarbonatovertrekk er det mulig å beskytte cisaprid f.eks. mot angrep fra sitronsyren i legemiddelgranulatene ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat .

b) Fremstilling av legemiddelgranulatene.

160 vektdeler mannitol, 10 vektdeler cisaprid, 5

vektdeler Aerosil og 10 vektdeler natriumhydrogenkarbonat ble oppvarmet under blanding til 60°C. Deretter ble halvparten av en løsning av 27 vektdeler metyletylketon (eller 45 vektdeler aceton), 2 vektdeler alkohol, 2 vektdeler polyvinylpyrrolidon K30, 1 vektdel propylenglykol og 0,8 vektdeler natriumdokusat tilsatt og fordelt i 5 minutter for å oppnå jevn fukting. Blandingen ble tørket til 0,8 bar, den andre halvpart av denne løsning ble sugd inn og

fordelt ved omrøring i fra 5 til 10 minutter og til slutt vakuumtørket.

Granulatene av det aktive middel ble deretter siktet til 0,3 mm og hadde allerede en økt beskyttelse mot syre-angrep ganske enkelt på grunn av natriumhydrogenkarbonatet de inneholdt- De kunne deretter bli blandet med syrekrystallene som var overtrukket med nøytral substans, de gjenværende karbonater og hydrogenkarbonater samt de øvrige tablettbestanddeler, og presset til dannelse av

tabletter.

c) Fremstilling av sluttblandingen.

Sitronsyren som var tørket og overtrukket ifølge

trinn a) ble deretter blandet med legemiddelgranulatene som var fremstilt ifølge trinn b), 50 vektdeler søtnings-stoff, 80 vektdeler natriumkarbonat, 430 vektdeler natriumhydrogenkarbonat, 50 vektdeler maltodekstrin, 100 vektdeler laktose, 150 vektdeler mannitol, 50 vektdeler av et skumdempergranulat samt 20 vektdeler smaksstoff, og deretter presset til tabletter på ca. 1,6 g, som hadde en oppløsningstid på fra 60 til 70 sekunder og en hardhet på 7.

Eksempel 11: Cisapridholdige, brusende tabletter.

a) Fremstilling av de brusende granulater.

Sitronsyre bestående av et kvantum på 300 vektdeler

granulater, 80 vektdeler findelte granulater og 40 vektdeler pulver ble sammen med 5 vektdeler natriumsakkarin fuktet jevnt ved 60°C med 2,2 vektdeler av en"løsning som inneholdt 0,4 vektdeler sorbitol, 0,15 vektdeler natriumhydrogenkarbonat, 0,4 5 vektdeler sitronsyre og 1,2 vektdeler vann. 12 vektdeler maleinsyre ble deretter sugd inn og forankret jevnt på sorbitollaget som var dannet på sitronsyrekrystallene. Til slutt ble 205 vektdeler natriumhydrogenkarbonat og 1,2 vektdeler aspartam sugd inn og fordelt jevnt. Til slutt ble materialet dekket med 4 6 vektdeler natriumkarbonat, vakuumtørket og tømt gjennom en 1,2 mm sikt.

b) Fremstilling av granulatene av aktiv bestanddel.

12 vektdeler polyvinylpyrrolidon ble løst i 12 vektdeler etanol. 6 vektdeler propylenglykol og 6 vektdeler natriumdokusat ble deretter tilsatt, og blandingen ble tynnet med 165 vektdeler etylmetylketon. Halvparten av denne løsning ble fordelt i en blanding av 960 vektdeler mannitol, 30 vektdeler Aerosil®, 60 vektdeler natriumhydrogenkarbonat og 61 vektdeler cisaprid, som ble oppvarmet til 60°C. Delvis tørking ble deretter utført i vakuum og ytterligere fukting utført med den andre halvpart av løsningen, etterfulgt av fullstendig tørking og tømming gjennom en 0,3 mm sikt.

Sluttblandingen ble fremstilt analogt med eksempel 5.

Claims (27)

1. Granulert brusende produkt som er egnet til fremstilling av en vandig løsning eller en suspensjon av én eller flere farmasøytisk aktive substanser for oral administrering, i stand til å presses til tabletter, og/ eller produktet i tablettform, karakterisert ved at produktet omfatter brusende korn oppnådd fra bærerkrystaller av minst én fast, spiselig organisk syre, idet krystallene er stort sett dekket av minst ett første "overtrekk inneholdende minst én nøytral substans som er løselig i vann og/eller alkohol, hvor den nøytrale substans er påført i en i forhold til syrekornene liten mengde og er effektiv når det gjelder å senke smeltepunktet til syrekrystallene på deres overflate, og minst ett andre overtrekk inneholdende minst én substans valgt blant alkalikarbonat, alkalihydrogenkarbonat, jordalkalikarbonat, jordalkalihydrogenkarbonat, alkalisalt av minst én fast, spiselig organisk syre og jordalkalisalt av minst én fast, spiselig organisk syre.

2. Granulert produkt eller tablett i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den nøytrale substans er valgt blant en vannløselig polymer, en høyere alkohol, et karbohydrat og et hydrokolloid, og at den nøytrale substans foreligger i en mengde på fra 0,05 til 1,0 vekt%, fortrinnsvis fra 0,07 til 0,8 vekt%.

3. Granulert produkt eller tablett i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved' at det på de brusende korn er festet et fuktighetsbindende middel som fortrinnsvis er valgt blant vannfritt natriumkarbonat og vannfritt natriumsulfat og fortrinnsvis er påført i en mengde på fra 4 til 10 vekt%, regnet av den totale blanding.

4. Granulert produkt eller tablett i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at det på de brusende korn er påført minst ytterligere overtrekk som omfatter en substans valgt blant alkali-salter og/eller jordalkalisalter av minst én fast, spiselig organisk syre som buffer, og som eventuelt omfatter en ytterligere nøytral substans, og at fortrinnsvis minst ett av overtrekkene inneholder en skumdemper.

5. Granulert brusende produkt eller tablett i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at det granulere produkt eller det granulere produkt komprimert i tablettform dessuten omfatter minst én skumdemper som foreligger i et granulert produkt av seg selv.

6. Granulert produkt eller tablett i samsvar med krav 4 eller 5, karakterisert ved at skumdemperen er valgt blant dimetikon og simetikon og er på-ført i en mengde på fra 0,005 til 0,5 vekt%, regnet av den totale blanding, eller fra 0,05 til 2,0 vekt%, regnet av den farmasøytisk aktive substans.

7. Granulert produkt eller tablett i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at det har en syrebindende kapasitet på mindre enn 5, fortrinnsvis mindre enn 3 mekv., målt ifølge test 103 i USP XXII.

8. Granulert produkt eller tablett i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at det ved en total vekt på høyst 2,5, fortrinnsvis høyst 2,0 g har en oppløsningstid i vann ved romtemperatur på mindre enn 180, fortrinnsvis mindre enn 120 sekunder.

9. Granulert produkt eller tablett i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at det inneholder en farmasøytisk aktiv substans som er hydrofob, og at den hydrofobe substans foreligger i granulater som er adskilt fra de brusende bestanddeler idet den hydrofobe substans i granulatene er overtrukket med eller forankret til minst én substans valgt blant suspenderingsmidler og nøytrale substanser, fortrinnsvis mannitol eller sorbitol.

10. Granulert produkt eller tablett i samsvar med krav 9, karakterisert ved at granulatene også inneholder minst én bestanddel valgt fra gruppen bestående av bindemidler, fortrinnsvis polyvinylpyrrolidon (PVP), små mengder av et overflateaktivt stoff, fortrinnsvis valgt blant dioktylnatriumsulfosuccinat og natriumlauryl-sulfat, alkali- og/eller jordalkalikarbonat og/eller -hydrogenkarbonat.

11. Granulert produkt eller tablett i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at det inneholder, regnet av den totale blanding, fra 2 til 30 vekt% cimetidin, fra 30 til 60 vekt% av en fast, spiselig organisk syre, fra 12 til 40 vekt% av minst ett alkali- eller jordalkalikarbonat eller -hydrogenkarbonat (hvorav fra 2 til 10 vekt% er natriumkarbonat som fuktighetsbindende middel), fra 1 til 4 vekt% av et søtnings-stoff, fra 0,01 til 30 vekt% av en nøytral substans (hvorav fra 0,01 til 0,05 vekt% er for overtrekking av den nøytrale substans), fortrinnsvis fra 3 til 20 vekt% sorbitol og fra 2 til 20 vekt% mannitol, fra 0,05 til 0,5 vekt% skumdemper samt fra 0,1 til 3 vekt% smaksstoff.

12. Granulert produkt eller tablett i samsvar med et av kravene 1-10, karakterisert ved at det inneholder, regnet av den totale blanding, følgende bestanddeler: fra 0,4 til 4,5 vekt% cisaprid, fra 0,4 til 4,5 vekt% suspenderingsmiddel, fra 0,1 til 1,0 vekt% bindemiddel, fortrinnsvis polyvinylpyrrolidon (PVP), fra 0,03 til 0,35 vekt% overflateaktivt stoff, fortrinnsvis dioktylnatriumsulfosuccinat, fra 30 til 55 vekt% av en fast, spiselig organisk syre, fortrinnsvis sitronsyre, fra 12 til 40 vekt% av minst ett alkali- eller jordalkalikarbonat eller -hydrogenkarbonat {hvorav fra 2 til 10 vekt% er natriumkarbonat som fuktighetsbindende middel), fra 0,3 til 2,5 vekt% søtningsstoff, fra 0,02 til 55 vekt% av en nøytral substans, hvorav fra 0,02 til 0,1 vekt% er for overtrekket av den nøytrale substans), fortrinnsvis valgt blant maltodekstrin, laktose og mannitol, fra 0,005 til 0,05 vekt% skumdemper, fortrinnsvis dimetikon eller simetikon, samt fra 0,2 til 5 vekt% smaksstoff.

13. Granulert produkt eller tablett i samsvar med et av kravene 1-10, karakterisert ved at det inneholder, regnet av den totale blanding, følgende bestanddeler : fra 0,1 til 0,5 vekt% beta-karoten (100%), fra 0 til 2 vekt% tokoferylacetat (100%), fra 35 til 70 vekt% fast, spiselig organisk syre, fortrinnsvis fra 0 til 10 vekt% askorbinsyre, fra 35 til 55 vekt% sitronsyre og fra 0 til 5 vekt% maleinsyre, fra 11 til 38 vekt% av minst ett alkali- eller jordalkalikarbonat eller -hydrogenkarbonat, fortrinnsvis fra 5 til 15 vekt% kalsiumkarbonat og fra 5 til 20 vekt% natriumhydrogenkarbonat, fra 1 til 4 vekt% søtningsstoff, fra 0,1 til 35 vekt% nøytral substans (hvorav fra 0,1 til 0,5 vekt% er for overtrekket av den nøytrale substans), fortrinnsvis fra 1 til 10 vekt% sorbitol og fra 5 til 25 vekt% mannitol, samt fra 0,3 til 3 vekt% smaksstoff.

14. Granulert produkt eller tablett i samsvar med et av kravene 1-10, karakterisert ved at det inneholder, regnet av den totale blanding, følgende bestanddeler: fra 3 til 14 vekt% ranitidin-hydroklorid (75-300 mg per dose), fra 30 til 50 vekt% sitronsyre, fra 0 til 20 vekt% mononatriumcitrat, fra 10 til 30 vekt% natriumhydrogenkarbonat, fra 2 til 10 vekt% natriumkarbonat, fra 1 til 3 vekt% søtningsstoff, fra 0,05 til 0,2 vekt% nøytral substans for det første overtrekk og fra 0 til 15 vekt% ytterligere nøytrale substanser, fra 0 til 8 vekt% skumdemper samt fra 0,1 til 4 vekt% smaksstoff.

15. Brusende tablett som inneholder minst én farmasøytisk aktiv substans og et brusende system, karakterisert ved at den inneholder minst én fast, spiselig organisk syre, minst ett alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat som gassdannende bestanddel og minst ett alkalimetallsalt av syren, at minst to lag er påført på bærerkrystaller som består av i det minste én syre, at det første lag inneholder minst én annen fast, spiselig organisk syre eller alkalimetallsaltet av denne annen syre, eller begge, mens det andre lag inneholder minst ett alkalimetallsalt av minst én syre, og at det første lag i tillegg inneholder en nøytral substans valgt blant vannløselige polymerer, høyere alkoholer, karbo-hydrater og hydrokolloider.

16. Granulert produkt eller tablett i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at det ved en total vekt på mindre enn 2 g, fortrinnsvis mindre enn 1,6 g, har en syrebindende kapasitet på mindre enn 5 mekv., fortrinnsvis mindre enn 3 mekv.

17. Granulert produkt eller tablett ifølge krav 1, og cimetidin som den farmasøytisk aktive substans, karakterisert ved at det ved en total vekt på mindre enn 2,5 g, fortrinnsvis mindre enn 2,0 g har en syrebindende kapasitet på mindre enn 5 mekv., fortrinnsvis mindre enn 3 mekv.

18. Granulert produkt eller tablett med et brusende system ifølge krav 1 og ranitidin som den farmasøytisk aktive substans, karakterisert ved at det ved en total vekt på mindre enn 2,6 g, fortrinnsvis mindre enn 2,0 g, har en syrebindende kapasitet på mindre enn 3 mekv., fortrinnsvis mindre enn 2 mekv.

19. Fremgangsmåte til fremstilling av et granulert produkt eller en tablett ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at krystaller av minst én fast, spiselig organisk syre fuktes med en vandig løsning av en nøytral substans, og at deretter, før fullstendig tørking, et alkali- og/eller jordalkalikarbonat og/eller -hydrogenkarbonat i pulverform fordeles jevnt og festes på det fuktige overflatelag ved blanding, hvoretter de således fremstilte brusende korn tørkes og blandes med en farmasøytisk aktiv substans, fortrinnsvis en syreømfintlig aktiv substans, særlig en aktiv substans valgt blant H2~blokkere, cimetidin, ranitidin, cisaprid og beta-karoten, og farmasøytisk akseptable adjuvanser, og eventuelt komprimeres til tabletter.

20. Fremgangsmåte i samsvar med krav 19, karakterisert ved at det på de brusende korn på-føres minst ytterligere overtrekk ved fukting av kornene med løsningen av en buffersubstans, fortrinnsvis en substans valgt blant alkalikarbonat, alkalihydrogenkarbonat, jordalkalikarbonat, jordalkalihydrogenkarbonat, alkalisalt av minst én fast, spiselig organisk syre og jordalkalimetallsalt av minst én fast, spiselig organisk syre.

21. Fremgangsmåte i samsvar med krav 19 eller 20, karakterisert ved at løsningen dessuten inneholder en nøytral substans valgt blant en vannløselig polymer, en høyere alkohol, et karbohydrat og et hydrokolloid.

22. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 19-21, karakterisert ved at de brusende korn i tillegg til med legemidlet også blandes med et granulert produkt som er fremstilt ved påføring av en skumdemper i et passende løsningsmiddel på overflaten av partiklene av nøytral substans, og tørking av løsningsmidlet.

23. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 19-22, karakterisert ved at de tørkede, brusende korn fuktes med etanol hvori det fortrinnsvis er løst en skumdemper, og deretter tørkes igjen ved fordampning av etanolen for fjerning av restfuktighet.

24. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 19-23, karakterisert ved at den farmasøytisk aktive substans før den blandes med det brusende system sammen med et bindemiddel og/eller et overflateaktivt stoff påføres i løsning på og fordeles jevnt på kornene av et suspenderingsmiddel og tørkes.

25. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 19-24, karakterisert ved at den farmasøytisk aktive substans før den blandes med det brusende system blandes med minst én nøytral substans, minst ett suspenderingsmiddel og minst én substans valgt blant alkalikarbonat, alkalihydrogenkarbonat, jordalkalikarbonat, jordalkalihydrogenkarbonat, alkalisalt av minst én fast, spiselig organisk syre og jordalkalimetallsalt av minst én fast, spiselig organisk syre, hvoretter en løsning av minst ett bindemiddel og/eller et overflateaktivt stoff påføres minst én gang på og fordeles på kornene i blandingen og tørkes.

26. Fremgangsmåte til fremstilling av brusende granulater fra en pulverformet eller granuler blanding av en fast, spiselig organisk syre og karbonatet og/eller hydrogenkarbonatet av et alkali- og/eller jordalkalimetall i vakuum, karakterisert ved at for passivering av overflaten av minst én av bestanddelene til en tilstand av høy grad av inerthet mot reaksjon tilsettes det til den oppvarmete blanding under behandlingen i vakuum en oppmålt mengde polart løsningsmiddel, hvorved differansen i trykk forårsaket av utvikling av karbondioksid under tilsetningen av løsningsmidlet under reaksjonen bestemmes til opptil høyst 10^ Pa (1.000 mbar), mens volumet og massen av karbondioksidet som frigjøres bestemmes utfra denne trykkforskjell, og varmebehandlingen gjentas etter hurtig tørking av blandingen så mange ganger som det er nødvendig for å oppnå passivering av overflaten ved en senkning av reaksjonshastigheten og en nedsatt utvikling av gass, og at det i det polare løsningsmiddel løses en nøytral substans valgt blant vannløselig polymer, høyere alkohol, karbohydrat og hydrokolloid.

27. Fremgangsmåte til fremstilling av et brusende, granulert materiale inneholdende minst én fast, krystallinsk, spiselig organisk syre og minst ett karbonat av et alkalimetall eller et jordalkalimetall som spalter av CO2 ved reaksjon med den organiske syre i vandig løsning, karakterisert ved omsetning på forhånd av en del av den organiske syre med karbonatet i løsning i vann og/eller alkohol til dannelse av et prereaksjons-produkt, tilsetning av prereaksjonsproduktet til en ytterligere porsjon av den organiske syre i krystallinsk form under grundig blanding til dannelse av et første overtrekk ved reaksjon med krystallene av den organiske syre og fri-gjøring av det resulterende krystallisasjonsvann, påføring av minst ett ytterligere overtrekk inneholdende karbonatet, på krystallene av den organiske syre med det første overtrekk festet til dette, og avslutning av reaksjonen etter at det siste overtrekk er påført ved tørking, hvorved det til prereaksjonsproduktet tilsettes en nøytral substans valgt blant en polymer som er løselig i vann og/ eller alkohol, en høyere alkohol, et karbohydrat og et hydrokolloid.