NO315308B1 - Granulated product or tablet containing an effervescent system and an active pharmaceutical substance, and methods for preparing it - Google Patents
Granulated product or tablet containing an effervescent system and an active pharmaceutical substance, and methods for preparing it Download PDFInfo
- Publication number
- NO315308B1 NO315308B1 NO19963588A NO963588A NO315308B1 NO 315308 B1 NO315308 B1 NO 315308B1 NO 19963588 A NO19963588 A NO 19963588A NO 963588 A NO963588 A NO 963588A NO 315308 B1 NO315308 B1 NO 315308B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- weight
- acid
- effervescent
- carbonate
- tablet
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 133
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 77
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 66
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 65
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 41
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 35
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 32
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 31
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 30
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims description 29
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 28
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 28
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 26
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 26
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 23
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 claims description 20
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 19
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 19
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 19
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 claims description 19
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 claims description 19
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 19
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 19
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 15
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 14
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 14
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 claims description 13
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 claims description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 10
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 claims description 10
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 claims description 9
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 claims description 9
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 claims description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 claims description 9
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 claims description 8
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 7
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 7
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 7
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 claims description 7
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 claims description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 5
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims description 4
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 3
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 claims description 3
- FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000002161 passivation Methods 0.000 claims description 3
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims 4
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 2
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 claims 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 claims 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 6
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 6
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 6
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 5
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 3
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 3
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 2
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000019613 sensory perceptions of taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 230000035923 taste sensation Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009489 vacuum treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003805 vibration mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsesområde Field of invention
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et granulert brusende produkt som er egnet til fremstilling av en vandig løsning eller en suspensjon av én eller flere farmasøytisk aktive substanser for oral administrering, i stand til å presses til tabletter, og/ eller produktet i tablettform. Oppfinnelsen omfatter også en brusende tablett som inneholder minst en farmasøytisk aktiv substans og et brusende system som ifølge krav 15. The present invention relates to a granulated effervescent product which is suitable for the preparation of an aqueous solution or a suspension of one or more pharmaceutically active substances for oral administration, capable of being pressed into tablets, and/or the product in tablet form. The invention also includes an effervescent tablet containing at least one pharmaceutical active substance and an effervescent system which according to claim 15.
Dessuten vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte (krav 19) til fremstilling av et granulert produkt eller en Furthermore, the invention relates to a method (claim 19) for producing a granulated product or a
tablett, samt fremgangsmåter til fremstilling av brusende granulerte materialer som ifølge krav 26 hhv 27. tablet, as well as methods for the production of effervescent granulated materials which according to claims 26 and 27.
Den foreliggende oppfinnelse har således befatning med granulerte farmasøytiske preparater i form av tabletter som inneholder et brusende system og en, fortrinnsvis syreømfintlig, farmasøytisk substans, såsom cisaprid, beta-karoten, en f^-blokker, såsom cimetidin eller ranitidin, og/eller en substans som skal administreres i et brusende farmasøytisk preparat med forholdsvis små mengder brusende bestanddeler eller en forholdsvis lav syrebindende kapasitet. The present invention is thus concerned with granulated pharmaceutical preparations in the form of tablets containing an effervescent system and a, preferably acid-sensitive, pharmaceutical substance, such as cisapride, beta-carotene, a β-blocker, such as cimetidine or ranitidine, and/or a substance to be administered in an effervescent pharmaceutical preparation with relatively small amounts of effervescent constituents or a relatively low acid-binding capacity.
Bakgrunn for oppfinnelsen Background for the invention
Hittil har det vært vanskelig å innleire syreømfint-lige legemidler i stabil form i brusende tabletter eller brusende, hurtigløselige, granulere produkter idet slike preparater i kontakt med syren i det brusende system hydrolyserer eller dekomponerer, dvs. at de ikke er hold-bare. Dessuten opptrer det skumming når en slik substans også påvirker vannets overflatespenning, noe som er meget uønsket for forbruket av den brusende løsning, eller i alle tilfeller har hydrofobe partikler i legemidlet tendens til å krype oppover på glasset. På den annen side er i visse tilfeller en brusende tabletts syrenøytraliserende bivirkning uønsket for mange legemidler. Until now, it has been difficult to embed acid-sensitive medicines in stable form in effervescent tablets or effervescent, fast-dissolving, granular products, as such preparations hydrolyze or decompose in contact with the acid in the effervescent system, i.e. they are not durable. Furthermore, foaming occurs when such a substance also affects the water's surface tension, which is very undesirable for the consumption of the effervescent solution, or in any case hydrophobic particles in the medicine tend to creep up onto the glass. On the other hand, in certain cases the antacid side effect of an effervescent tablet is undesirable for many medicines.
Det er derfor et formål med den foreliggende oppfinnelse å frembringe et brusende system som vil unngå de ovennevnte ulemper og gjøre det mulig å administrere til en pasient farmasøytiske substanser, inklusivt syreøm-fintlige substanser,som har hydrofobe egenskaper eller egenskaper som påvirker vannets overflatespenning, i brusende løsninger som er behagelige å drikke. It is therefore an object of the present invention to produce an effervescent system which will avoid the above-mentioned disadvantages and make it possible to administer to a patient pharmaceutical substances, including acid-sensitive substances, which have hydrophobic properties or properties which affect the surface tension of water, in fizzy solutions that are pleasant to drink.
Et annet formål med oppfinnelsen er å frembringe en brusende tablett eller et øyeblikkelig løselig, brusende, granulert produkt med en syrebindende kapasitet på mindre enn 5 mekv. for å unngå uønskede syrenøytraliserende virk-ninger. Dette er særlig fordelaktig for alle ^-blokkere. Endelig er det ønskelig at tabletten eller det granulere produkt løses hurtig i vann ved en temperatur på 15-2ODC på mindre enn ca. 2 minutter. Another object of the invention is to produce an effervescent tablet or an instantly soluble, effervescent, granulated product with an acid binding capacity of less than 5 meq. to avoid unwanted antacid effects. This is particularly beneficial for all ^-blockers. Finally, it is desirable that the tablet or granular product dissolves quickly in water at a temperature of 15-2ODC in less than approx. 2 minutes.
Sammenfatning av oppfinnelsen Summary of the Invention
Det granulerte brusende produkt ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at produktet omfatter brusende korn oppnådd fra bærerkrystaller av minst én fast, spiselig organisk syre, idet krystallene er stort sett dekket av minst ett første overtrekk inneholdende minst én nøytral substans som er løselig i vann og/eller alkohol, hvor den nøytrale substans er påført i en i forhold til syrekornene liten mengde og er effektiv når det gjelder å senke smeltepunktet til syrekrystallene på deres overflate, og minst ett andre overtrekk inneholdende minst én substans valgt blant alkalikarbonat, alkalihydrogenkarbonat, jordalkalikarbonat, jordalkalihydrogenkarbonat, alkalisalt av minst én fast, spiselig organisk syre og jordalkalisalt av minst én fast, spiselig organisk syre. The granulated effervescent product according to the invention is characterized in that the product comprises effervescent grains obtained from carrier crystals of at least one solid, edible organic acid, the crystals being largely covered by at least one first coating containing at least one neutral substance that is soluble in water and/or alcohol, where the neutral substance is applied in a small amount in relation to the acid grains and is effective in lowering the melting point of the acid crystals on their surface, and at least one second coating containing at least one substance selected from alkali carbonate, alkali hydrogen carbonate, alkaline earth carbonate, alkaline earth hydrogen carbonate, alkali salt of at least one solid, edible organic acid and alkaline earth salt of at least one solid, edible organic acid.
De foretrukne utførelser av det granulerte brusende produkt fremgår av de tilhørende uselvstendige krav. The preferred embodiments of the granulated effervescent product appear from the associated non-independent claims.
En variant i form av en brusende tablett, inneholdende minst én farmasøytisk aktiv substans og et brusende system er angitt i karakteristikken i krav 15. A variant in the form of an effervescent tablet, containing at least one pharmaceutical active substance and an effervescent system is indicated in the characteristic in claim 15.
Løsningen på de ovennevnte problemer oppnås derved på en overraskende enkel, kostnadseffektiv og effektiv måte, f.eks. ved først å overtrekke syrepartiklene med et materiale som omfatter minst én nøytral substans som forårsaker en senkning av syrekornenes smeltepunkt på deres overflate, og deretter forankre på dette minst ett andre overtrekk som inneholder et alkali- og/eller jordalkalikarbonat og/eller -hydrogenkarbonat samt eventuelt et partielt reaksjonsprodukt av karbonatet eller hydrogenkarbonatet med den samme eller en annen organisk syre. The solution to the above-mentioned problems is thereby achieved in a surprisingly simple, cost-effective and efficient way, e.g. by first coating the acid particles with a material comprising at least one neutral substance which causes a lowering of the melting point of the acid particles on their surface, and then anchoring on this at least one second coating containing an alkali and/or alkaline earth carbonate and/or hydrogen carbonate and optionally a partial reaction product of the carbonate or bicarbonate with the same or another organic acid.
De angitte fremgangsmåter gjennomføres som definert i krav 19 og de tilhørende uselvstendige krav 20-25, samt i de selvstendige fremgangsmåtekravene 26 og 27. The stated methods are carried out as defined in claim 19 and the associated non-independent claims 20-25, as well as in the independent method claims 26 and 27.
Oppfinnelsen vil bli mer fullstendig diskutert mer detaljert nedenfor sammen med en detaljert diskusjon og belysning av en rekke foretrukne utførelsesformer. The invention will be more fully discussed in more detail below along with a detailed discussion and elucidation of a number of preferred embodiments.
Detaljert beskrivelse Detailed description
Nøytrale substanser i betydningen i denne oppfinnelse omfatter polymerer som er løselige i vann og/ eller alkohol, såsom f.eks. polyvinylpyrrolidon, karbo-hydrater, såsom sakkarose, pentaerytritol, glukose og fruktose (selv om de to sistnevnte under innvirkning av den bare svakt alkaliske overflate på det brusende korn, på grunn av hydrogenkarbonatovertrekket, er utsatt for en Maillard-reaksjon som er tilbøyelig til å gjøre dem gule, og derfor er de ikke særlig foretrukne her), hydrokolloider, såsom maltodekstrin, dekstrin og lignende. Særlig foretrukne er høyere alkoholer, såsom xylitol, mannitol og sorbitol. Neutral substances in the sense of this invention include polymers which are soluble in water and/or alcohol, such as e.g. polyvinylpyrrolidone, carbohydrates such as sucrose, pentaerythritol, glucose and fructose (although the latter two under the influence of the only slightly alkaline surface of the effervescent grain, due to the hydrogen carbonate coating, are subject to a Maillard reaction which tends to turn them yellow, and therefore they are not particularly preferred here), hydrocolloids such as maltodextrin, dextrin and the like. Particularly preferred are higher alcohols, such as xylitol, mannitol and sorbitol.
Forskjellige utførelsesformer av oppfinnelsen er beskrevet i de avhengige patentkrav. Various embodiments of the invention are described in the dependent patent claims.
Det er korrekt at det i WO93/00886 beskrives at en fremmed syre, muligens glukonsyre-delta-lakton, som hydrolyserer til glukonsyre, kan anbringes på overflaten av syrevehikkelkrystaller med det resultat at krystall-gitteret forstyrres og en smeltepunktsenkning oppnås. Men en slik forholdsregel kan selvfølgelig ikke bevirke tilstrekkelig beskyttelse for syreømfintlige, aktive substanser. Det har derfor i praksis vært umulig å benytte oppfinnelsen ifølge WO93/00886 til syreømfintlige, aktive substanser. It is correct that in WO93/00886 it is described that a foreign acid, possibly gluconic acid delta-lactone, which hydrolyses to gluconic acid, can be placed on the surface of acid vehicle crystals with the result that the crystal lattice is disturbed and a lowering of the melting point is achieved. But such a precaution cannot, of course, provide sufficient protection for acid-sensitive, active substances. It has therefore been practically impossible to use the invention according to WO93/00886 for acid-sensitive, active substances.
Det har også vært foreslått (britisk patent 1.270. 781) å overtrekke syrevehikkelkrystaller for brusende It has also been proposed (British Patent 1,270,781) to coat acid vehicle crystals for effervescent
tabletter med et tynt polymerlag, såsom f.eks. med polyvinylpyrrolidon, karboksymetylcellulose eller lignende. Men dette resulterer i en uønsket forsinkelse av oppløs-ningstiden, og, for 1-5 vekt% polyvinylpyrrolidon som er beskrevet i eksemplene, skumdannelsesproblemer. Dessuten overføres litt syre alltid fra vehikkelkrystallene til laget i løsning når overtrekket påføres ved hjelp av etanolisk eller vandig løsning, hvorved de syreømfint-lige, aktive substanser ikke vil bli beskyttet tilstrekkelig. I tillegg har imidlertid fagfolk på området i over 20 år ikke vært i stand til på tilfredsstillende måte å løse problemene med å anbringe syreømfintlige, aktive substanser i brusende systemer ikke bare på en holdbar måte, men også i relativt lave tablettvekter med meget liten syrebindingskapasitet og kort oppløsningstid. En brusende tablett defineres generelt som særlig hurtig når oppløsningen (eller fullstendig suspendering) av tablettbestand-delene foregår i løpet av mindre enn 120 sekunder, fortrinnsvis 90 sekunder eller mindre. tablets with a thin polymer layer, such as e.g. with polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose or the like. But this results in an undesirable delay in dissolution time and, for 1-5% by weight of polyvinylpyrrolidone described in the examples, foaming problems. In addition, some acid is always transferred from the vehicle crystals to the layer in solution when the coating is applied using an ethanolic or aqueous solution, whereby the acid-sensitive active substances will not be sufficiently protected. In addition, however, professionals in the field for over 20 years have not been able to satisfactorily solve the problems of placing acid-sensitive active substances in effervescent systems not only in a durable manner, but also in relatively low tablet weights with very little acid binding capacity and short resolution time. An effervescent tablet is generally defined as particularly fast when the dissolution (or complete suspension) of the tablet components takes place within less than 120 seconds, preferably 90 seconds or less.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse derimot festes etter at (fortrinnsvis et lite kvantum av) den nøytrale substans er blitt påført på syrekornene, alkali- og/eller jordalkalikarbonat- og/eller hydrogenkarbonatpartikler på kornoverflaten for å hindre en interaksjon mellom syren og den aktive substans. According to the present invention, however, after (preferably a small quantity of) the neutral substance has been applied to the acid grains, alkali and/or alkaline earth carbonate and/or hydrogen carbonate particles are attached to the grain surface to prevent an interaction between the acid and the active substance.
Dessuten har fremgangsmåten som er foreslått i EP-A1-415 326 for overtrekking av syrevehikkelkrystaller med atskillige ganger mengden sukker for, i kombinasjon med hydrogenkarbonat, å oppnå en svakt prikkende effekt, for en tyggbar tablett eller pastill, ikke vært i stand til å løse problemet med kombinasjonen av problemene eller målene: et slikt system vil ikke være tilstrekkelig reak-tivt til å løse en brusende tablett i vann i løpet av et fornuftig tidsrom. Formålet med nevnte EP-A1 var å ned-sette reaksjonen mellom syre og karbonat for ikke å frembringe en uønsket høy brusende effekt i munnen. Moreover, the method proposed in EP-A1-415 326 for coating acid vehicle crystals with several times the amount of sugar in order, in combination with hydrogen carbonate, to achieve a slight tingling effect, for a chewable tablet or lozenge, has not been able to solve the problem with the combination of the problems or goals: such a system will not be sufficiently reactive to dissolve an effervescent tablet in water in a reasonable amount of time. The purpose of said EP-A1 was to slow down the reaction between acid and carbonate so as not to produce an unwanted loud effervescent effect in the mouth.
Dersom, som beskrevet i US-patentskrift 4.127.645, en If, as described in US patent 4,127,645, a
tablett som har en kjerne av syre, hydrogenkarbonat og kalsium, ble belagt med en nøytral substans, f.eks. med sorbitol, i en vandig, alkoholisk eller i en vann/alkohol-løsning, ville en slik tablett ikke gi pålitelig beskyttelse av de syreømfintlige, aktive substanser i kjernen. Men dersom blandingen ble presset med en nøytral substans, f.eks. maltodekstrin, om nødvendig som en blanding med sukker {US-patentskrift 4.650.669; sorbitol med vitaminer, US-patentskrift 5.223.264, bare egnet som en prikkende, tyggbar tablett), for å gi tabletter, ville enten begge reaktanter bli overtrukket sammen eller det ville opptre uønsket agglomererte granulater. I begge tilfeller vil reaksjonen ved oppløsning av tabletten foregå for langsomt og oppløsningstiden ville derved bli økt i uønsket grad, eller løsningen ville inneholde uønsket store mengder sukker. Dessuten er det meget sannsynlig at også syre-partikler vil foreligge ubeskyttet i agglomererte granulater på overflaten av granulatene. Men dette resulterer i større ustabilitet for syreømfintlige, aktive substanser. tablet which has a core of acid, bicarbonate and calcium, was coated with a neutral substance, e.g. with sorbitol, in an aqueous, alcoholic or in a water/alcohol solution, such a tablet would not provide reliable protection of the acid-sensitive active substances in the core. But if the mixture was pressed with a neutral substance, e.g. maltodextrin, if necessary as a mixture with sugar {U.S. Patent 4,650,669; sorbitol with vitamins, US Pat. No. 5,223,264, suitable only as a prickly, chewable tablet), to give tablets, either both reactants would be coated together or undesirable agglomerated granules would appear. In both cases, the reaction when dissolving the tablet would take place too slowly and the dissolution time would thereby be increased to an undesirable degree, or the solution would contain undesirably large amounts of sugar. Moreover, it is very likely that acid particles will also be present unprotected in agglomerated granules on the surface of the granules. But this results in greater instability for acid-sensitive active substances.
I US-patentskrift 4.867.942 beskrives det en fremgangsmåte hvor vehikkelkrystaller av en fast, spiselig, organisk syre på deres overflate dekkes med en forhånds-reagert løsning som funksjonerer som buffer, særlig et surt alkali- og/eller jordalkalisalt av en fast, spiselig, organisk syre. Deretter festes flere av syrekrystallene og kvanta av karbonat- og/eller hydrogenkarbonat side ved side på dette overtrekk. Vann som frigjøres i de forskjellige partielle nøytraliseringsreaksjoner fjernes i en sluttbehandling med alkohol og vakuumtørking. En slik fremgangsmåte er imidlertid ufordelaktig ved at når det gjelder syreømfintlige legemidler gjennomgår på syre-krystalloverflaten en ytterligere syre samtidig reaksjon med alkalikarbonatet, og reaksjonen foregår således for hurtig og følgelig ikke tilstrekkelig jevnt. Derfor kan ikke produktet som dannes ved denne fremgangsmåte fullstendig hindre reaksjonen mellom et syreømfintlig legemiddel som er blandet med den, på grunn av syrekrystallene som ligger på overflaten av granulatene. US patent 4,867,942 describes a method where vehicle crystals of a solid, edible, organic acid are covered on their surface with a pre-reacted solution that functions as a buffer, in particular an acid alkali and/or alkaline earth salt of a solid, edible , organic acid. Several of the acid crystals and quantities of carbonate and/or hydrogen carbonate are then attached side by side to this cover. Water released in the various partial neutralization reactions is removed in a final treatment with alcohol and vacuum drying. However, such a method is disadvantageous in that, in the case of acid-sensitive medicinal products, an additional acid simultaneously reacts with the alkali carbonate on the acid-crystal surface, and the reaction thus takes place too quickly and consequently not sufficiently evenly. Therefore, the product formed by this method cannot completely prevent the reaction between an acid-sensitive drug mixed with it, due to the acid crystals lying on the surface of the granules.
Derimot hindrer strukturen til det brusende system ifølge den foreliggende oppfinnelse ikke bare direkte kontakt mellom et syreømfintlig legemiddel og syrekrystallene, og derved danner en brusende tablett eller et granulert produkt med vesentlig mer holdbarhet, men det mulig-gjør også fremstilling av vesentlig mindre tabletter, dvs. tabletter med mindre mengder brusende bestanddeler, som når de løses opp resulterer i et buffersystem. Tablettene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan derved i motset-ning til buffersystemene i syrenøytraliserende, brusende preparater, bli værende på langt mindre enn 5 mekv. av syrebindingskapasitet. Når det gjelder produktfremstilling oppnås det en forsinket reaksjon og bedre komprimerbarhet til tabletter. Ved hjelp av oppfinnelsen kan det fremstilles en brusende tablett som for første gang inneholder et syreømfintlig legemiddel, såsom cisaprid, eller en Is-blokker, såsom cimetidin, og som har en syrebindingskapasitet på mindre enn 5 mekv. ved en vekt av tablett (eller granulert produkt) på bare 1,6-2,3 g. In contrast, the structure of the effervescent system according to the present invention not only prevents direct contact between an acid-sensitive drug and the acid crystals, and thereby forms an effervescent tablet or a granulated product with significantly more durability, but it also enables the production of significantly smaller tablets, i.e. .tablets with smaller amounts of effervescent ingredients, which when dissolved result in a buffer system. The tablets according to the present invention can thereby, in contrast to the buffer systems in antacid, effervescent preparations, remain at far less than 5 meq. of acid binding capacity. When it comes to product manufacturing, a delayed reaction and better compressibility into tablets is achieved. With the help of the invention, an effervescent tablet can be produced which for the first time contains an acid-sensitive drug, such as cisapride, or an ice blocker, such as cimetidine, and which has an acid binding capacity of less than 5 meq. at a weight of tablet (or granulated product) of only 1.6-2.3 g.
Ifølge en særlig foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen kan, etter at syrekrystallene er blitt dekket med et overtrekk av nøytral substans, i det minste en del av karbonat- og/eller hydrogenkarbonatpartiklene som er beregnet for full dose påføres på dette overtrekk, slik at det dannes brusende korn fra syrekrystaller hvorpå det er dannet et første overtrekk av nøytral substans og derpå et andre overtrekk av karbonat- og/eller hydrogenkarbonat som har reagert partielt med syren i noen tilfeller. According to a particularly preferred embodiment of the invention, after the acid crystals have been covered with a coating of neutral substance, at least part of the carbonate and/or hydrogen carbonate particles intended for the full dose can be applied to this coating, so that effervescent grains from acid crystals on which a first coating of neutral substance has been formed and then a second coating of carbonate and/or hydrogen carbonate which has partially reacted with the acid in some cases.
Oppfinnelsen kan særlig hensiktsmessig benyttes til produkter og fremgangsmåter som f.eks. er beskrevet i EP-Bl-76 340, US-patentskrift 4.867.942 og WO93/00886. The invention can be particularly suitably used for products and methods such as e.g. is described in EP-B1-76 340, US Patent 4,867,942 and WO93/00886.
Påføringen av den nøytrale substans, f.eks. særlig en sorbitolløsning, forårsaker en senkning av smeltepunktet på overflaten av sitronsyrekrystallene. Derved øker for det første den adhesive kraft for det følgende overtrekk som inneholder alkali- eller jordalkalikarbonater og/eller -hydrogenkarbonater, og samtidig betyr dette en langsommere og derfor jevnere reaksjon på sitronsyrekrystall-overflaten og bedre passivering, slik at de syreømfintlige legemidler angripes mindre av de brusende korn. For det andre forlenger smeltepunktsenkningen rekrystallisasjons-tiden for sitronsyren eller citratene som er dannet, noe som betyr bedre komprimerbarhet av de brusende granulater over et lengre tidsrom. The application of the neutral substance, e.g. especially a sorbitol solution, causes a lowering of the melting point on the surface of the citric acid crystals. Thereby, firstly, the adhesive power of the following coating which contains alkali or alkaline earth carbonates and/or hydrogen carbonates increases, and at the same time this means a slower and therefore smoother reaction on the citric acid crystal surface and better passivation, so that the acid-sensitive drugs are less attacked by the effervescent grains. Secondly, the lowering of the melting point extends the recrystallization time for the citric acid or citrates that are formed, which means better compressibility of the effervescent granules over a longer period of time.
Mengden nøytral substans som påføres på syrevehikkel-krystallene avhenger av mengden løsningsmiddel som syren kan fuktes med, idet høyst 50-70 vekt% kan løses i en vandig løsning. Den tilsettes derfor fortrinnsvis i en mengde på fra 0,05 til 1,0, særlig fra 0,07 til 0,8, vekt%, regnet av syren. Tilsetninger på mindre enn 0,07 har bare liten virkning, og tilsetninger på mindre enn 0,05 har ingen virkning som er relevant ifølge oppfinnelsen: holdbarheten til de syreømfintlige, aktive substanser nedsettes. Tilsetninger på over 0,8 begynner generelt å ha en forstyrrende virkning, og over 1,0 senkes reaktiviteten mellom sitronsyre og det brusende system betydelig. The amount of neutral substance that is applied to the acid vehicle crystals depends on the amount of solvent with which the acid can be moistened, as a maximum of 50-70% by weight can be dissolved in an aqueous solution. It is therefore preferably added in an amount of from 0.05 to 1.0, in particular from 0.07 to 0.8, % by weight, calculated on the acid. Additions of less than 0.07 have only a small effect, and additions of less than 0.05 have no effect that is relevant according to the invention: the durability of the acid-sensitive active substances is reduced. Additions above 0.8 generally start to have a disruptive effect, and above 1.0 the reactivity between citric acid and the effervescent system is lowered significantly.
Imidlertid kan dette når det gjelder granulater være mindre plagsomt på grunn av at lengre oppløsningstid har tendens til å være ønskelig der for at granulatene skal kunne synke ved innføring i vann og først deretter gjennomgå en reaksjon for oppløsning. Men ellers bestemmes mengdene nøytral substans som kan påføres, f.eks. sitronsyre, av mengden løsning som sitronsyren kan fuktes med på grunn av at de nøytrale substanser faktisk tilføres i løsning, og en fra 50 til høyst 70 prosentig løsning kan fremstilles. Sitronsyrekrystallene kan ikke fuktes med en uendelig stor vannmengde og følgelig løsningsmiddel. However, in the case of granules, this can be less troublesome due to the fact that a longer dissolution time tends to be desirable there in order for the granules to be able to sink when introduced into water and only then undergo a reaction for dissolution. But otherwise, the amounts of neutral substance that can be applied are determined, e.g. citric acid, of the amount of solution with which the citric acid can be moistened due to the fact that the neutral substances are actually added in solution, and a solution of from 50 to at most 70 per cent can be prepared. The citric acid crystals cannot be wetted with an infinitely large amount of water and therefore solvent.
I visse tilfeller kan det nøytrale overtrekk, særlig dersom karbonat- og/eller hydrogenkarbonatpartikler er festet på det, også inneholde små mengder av en fast, spiselig organisk syre og i noen tilfeller en syre som er forskjellig fra den som vehikkelkrystallene består av, noe som er beskrevet i en annen sammenheng, men her også for å intensivere smeltepunktsenkningen og/eller for å regulere den brusende reaksjon og oppløsningshastigheten. In certain cases, the neutral coating, especially if carbonate and/or bicarbonate particles are attached to it, may also contain small amounts of a solid, edible organic acid and in some cases an acid different from that of which the vehicle crystals are composed, which is described in another context, but here also to intensify the lowering of the melting point and/or to regulate the effervescent reaction and the dissolution rate.
Hvert slikt brusende korn er som sådant faktisk en liten brusende "tablett" og bruser av seg selv. Derfor kan, dersom det er ønskelig en kort oppløsningstid, et lite kvantum og en lav syrebindingskapasitet oppnås. Each such effervescent grain is actually a small effervescent "tablet" as such and effervesces by itself. Therefore, if a short dissolution time is desired, a small quantity and a low acid binding capacity can be achieved.
Forsøk så langt med å oppnå en hurtigvirkende, liten, brusende tablett ved anvendelse av mononatriumcitrat istedenfor sitronsyre har sviktet på grunn av at dette senker den brusende reaksjon sterkt på grunn av at mono-natriumcitratet reagerer langsommere med natriumhydrogenkarbonat, og slike tabletter har vanligvis en syrefor-brukskapasitet på over 5 mekv. Attempts so far to obtain a fast-acting, small, effervescent tablet using monosodium citrate instead of citric acid have failed because this greatly slows down the effervescent reaction because the monosodium citrate reacts more slowly with sodium bicarbonate, and such tablets usually have an acid fore - usable capacity of over 5 mq.
På den annen side funksjonerer et meget tynt mono-natriumcitratovertrekk ifølge den foreliggende oppfinnelse, særlig som et tredje eller fjerde lag, som kan inneholde en ytterligere nøytral substans dersom dette er ønskelig, fordelaktig på grunn av at 1 mol mononatriumcitrat binder 1 mol krystallisasjonsvann og derved bidrar til tørkingen eller opprettholdelsen av tørrhet. Dessuten kan i ethvert tilfelle udekkede sitronsyreoverflater dekkes igjen eller dekkes mer fullstendig med hydrogenkarbonat . On the other hand, a very thin monosodium citrate coating according to the present invention, in particular as a third or fourth layer, which can contain an additional neutral substance if this is desired, functions advantageously due to the fact that 1 mol of monosodium citrate binds 1 mol of water of crystallization and thereby contributes to the drying or maintenance of dryness. Also, in any case uncovered citric acid surfaces can be covered again or covered more completely with hydrogen carbonate.
I tillegg er det på grunn av at mange substanser oppviser noen form for smaksfølelse hvorav mange er ubehage-lige, særlig de som oppviser bitterhet, ønskelig å holde den endelige, brusende løsning, særlig på grunn av at den er i form av en drikk, i pH-området fra 3,8 til 4,6. Erfaring har vist at i dette område kan særlig bitre substanser maskeres mer effektivt. In addition, due to the fact that many substances exhibit some kind of taste sensation, many of which are unpleasant, especially those that exhibit bitterness, it is desirable to keep the final, effervescent solution, especially due to the fact that it is in the form of a drink, in the pH range from 3.8 to 4.6. Experience has shown that particularly bitter substances can be masked more effectively in this area.
Selv om det ikke er absolutt nødvendig foretrekkes det å fjerne restvann fra reaksjonsgranulatene i løpet av fremstillingen av disse ved en sluttbehandling med alkohol. Alkohol kan avbryte bindingen av krystallisasjonsvann på grunn av at under tørkingen fjernes restfuktigheten sammen med alkoholen ved fordampning. Små mengder skumdemper kan også tilsettes til alkoholen for å akselerere oppløsningen av den ferdige tablett. Although it is not absolutely necessary, it is preferred to remove residual water from the reaction granules during their production by a final treatment with alcohol. Alcohol can interrupt the binding of water of crystallization because during drying the residual moisture is removed together with the alcohol by evaporation. Small amounts of defoamer can also be added to the alcohol to accelerate the dissolution of the finished tablet.
Mange av de ovennevnte legemidler, særlig cimetidin og cisaprid, forårsaker ofte skumming i en brusende Many of the above drugs, especially cimetidine and cisapride, often cause foaming in an effervescent
tablett. Dette skyldes imidlertid ikke skumming slik som den som forårsakes av overflateaktive stoffer. Dvs. at de aktive midler selv ikke skummer når de røres inn i vann. Istedenfor kan det når de brusende partikler i tabletten løses opp bobler av karbondioksid dannes. tablet. However, this is not due to foaming such as that caused by surfactants. That is that the active agents themselves do not foam when stirred into water. Instead, when the effervescent particles in the tablet dissolve, bubbles of carbon dioxide can be formed.
Disse bobler brister og etterlater CO2 på overflaten. Dersom en mindre løselig eller mer hydrofob substans foreligger innkapsler de uoppløste partikler CC^-boblene og ved å danne en slik film hindres med godt resultat hurtig boblebristing, slik at boblene oppsamles med denne film på overflaten hvorved det dannes et "skum". Men "skummet" som allerede er dannet mellom de brusende korn forstyrrer den fortsatte reaksjon og derved den hurtige oppløsning av tabletten eller granulatene. Dette forhold bekjempes ifølge den foreliggende oppfinnelse ved tilsetning av meget små mengder av minst én skumdemper, med det resultat at eventuelt "skum" som dannes når brusingsreaksjonen begynner umiddelbart bryter sammen. These bubbles burst and leave CO2 on the surface. If a less soluble or more hydrophobic substance is present, the undissolved particles encapsulate the CC^ bubbles and by forming such a film, rapid bubble bursting is prevented with good results, so that the bubbles are collected with this film on the surface, whereby a "foam" is formed. But the "foam" that has already formed between the effervescent grains interferes with the continued reaction and thereby the rapid dissolution of the tablet or granules. This condition is combated according to the present invention by adding very small amounts of at least one foam suppressant, with the result that any "foam" that forms when the effervescent reaction begins immediately breaks down.
Skumdemperen tilsettes fortrinnsvis i en mengde på fra 0,005 til 0,5 vekt%, regnet av den totale mengde inklusivt eventuelle fyllstoffer, smaksstoffer etc, eller fra 0,005 til 2,0 vekt%, regnet av aktiv substans. Tilsetninger på mindre enn 0,005 har ingen effekt som er relevant ifølge oppfinnelsen. Tilsetninger på mer enn 0,5 forårsaker plagsomme eller uakseptable bivirkninger. The defoamer is preferably added in an amount of from 0.005 to 0.5% by weight, calculated from the total amount including any fillers, flavorings, etc., or from 0.005 to 2.0% by weight, calculated from the active substance. Additions of less than 0.005 have no effect that is relevant according to the invention. Additions of more than 0.5 cause troublesome or unacceptable side effects.
I tilfeller med aktive substanser som er løselige, selv om de ikke er fritt løselige, som når det gjelder cimetidin, anvendes det en prosentandel av simetikon på fra 0,1 til 0,3 vekt%, regnet av aktiv substans, noe som er ekvivalent med anvendelse av fra 0,016 til 0,028% (ca. 0,03 %), regnet av den totale tablettvekt. Situasjonen er litt forskjellig når det gjelder en uløselig, hydrofob, aktiv substans, såsom cisaprid (monohydratet anvendes), hvor 1% simetikon anvendes, regnet av aktiv substans, med en mengde på 0,06% er resultatet basert på en tablettvekt på 1,6 g. Det er klart at cisaprid som en svakt løselig, hydrofob, aktiv substans krever en større mengde skumdemper for å undertrykke skummet, men de nødvendige fyllstoffer og den brusende base resulterer i en vesentlig mindre mengde simetikon per tablett, slik at forholdene vendes om. In cases with active substances which are soluble, although not freely soluble, as in the case of cimetidine, a percentage of simethicone of from 0.1 to 0.3% by weight, calculated on active substance, is used, which is equivalent to using from 0.016 to 0.028% (approx. 0.03%), calculated from the total tablet weight. The situation is slightly different when it comes to an insoluble, hydrophobic, active substance, such as cisapride (the monohydrate is used), where 1% simethicone is used, calculated by active substance, with an amount of 0.06%, the result is based on a tablet weight of 1, 6 g. It is clear that cisapride as a poorly soluble, hydrophobic active substance requires a larger amount of antifoam to suppress the foam, but the necessary fillers and the effervescent base result in a significantly smaller amount of simethicone per tablet, so the situation is reversed .
Når det gjelder de løselige, aktive substanser, såsom cimetidin og ranitidin, behøves simetikon i mindre mengder for å undertrykke den mindre tendens til skumdannelse i den lokale reaksjon ved oppløsning av den brusende tablett, mens når det gjelder cisaprid, som nevnt ovenfor, er tendensen til å skumme vesentlig større og prinsippet derfor litt forskjellig. In the case of the soluble, active substances, such as cimetidine and ranitidine, simethicone is needed in smaller quantities to suppress the minor tendency to foam formation in the local reaction upon dissolution of the effervescent tablet, while in the case of cisapride, as mentioned above, the tendency is to foam significantly larger and the principle is therefore slightly different.
Dersom det anvendes større mengder opptrer film-dannelse av simetikon på overflaten etter oppløsning av den brusende tablett, på grunn av at det faktum at, særlig når det gjelder uløselige, aktive substanser, partikler på den aktive substans samles og blir værende hengende fast og resulterer derved i ugunstig oppløsningsbeteende idet denne film deretter i tillegg har tendens til å danne en ring på glassveggen. If larger quantities are used, film formation of simethicone occurs on the surface after dissolution of the effervescent tablet, due to the fact that, especially in the case of insoluble active substances, particles of the active substance collect and remain suspended and result thereby in unfavorable dissolution behavior as this film then additionally tends to form a ring on the glass wall.
Imidlertid tilsettes det i noen tilfeller meget små mengder av et overflateaktivt stoff, f.eks. natriumdokusat. På grunn av deres fuktbare egenskaper løses slike legemiddelpartikler hurtigere og klebes ikke lenger til skumboblene. Mengden slike substanser må bestemmes meget nøyaktig for å oppnå de ønskede oppløsningskarakteristika. However, in some cases very small amounts of a surfactant are added, e.g. sodium docusate. Due to their wettable properties, such drug particles dissolve more quickly and no longer adhere to the foam bubbles. The amount of such substances must be determined very precisely to achieve the desired dissolution characteristics.
Selv om skumdemper i noen tilfeller kan tilføres til det brusende system og/eller legemidlet foretrekkes dette ikke ifølge oppfinnelsen. I det førstnevnte tilfelle kan det forårsake uønsket senkning av oppløsningshastigheten og reaksjonen mellom de brusende bestanddeler med mindre meget små mengder skumdemper, som er tilstrekkelig for oppnåelse av den ønskede effekt, anvendes. I det andre tilfelle er bare de legemidler involvert som når skumdemperen påføres på dem fra en løsning i et løsningsmiddel (f.eks. metyletylketon eller aceton) ved 40°C ikke taper noe av deres løselighet eller stabilitet. I tillegg kan anvendelse av findelte, pulveriserte legemidler kan tilsetning av skumdempere i tillegg føre til dårlig fordeling på grunn av at legemiddelpartiklene fester seg på skum-demperdråpene. Although antifoam can in some cases be added to the effervescent system and/or the medicine, this is not preferred according to the invention. In the former case, it can cause an undesired lowering of the dissolution rate and the reaction between the effervescent components unless very small amounts of antifoam, which are sufficient to achieve the desired effect, are used. In the second case, only those drugs are involved which, when the antifoam is applied to them from a solution in a solvent (eg methyl ethyl ketone or acetone) at 40°C, do not lose any of their solubility or stability. In addition, the use of finely divided, powdered drugs, the addition of foam suppressors can also lead to poor distribution due to the drug particles sticking to the foam suppressor droplets.
Ifølge oppfinnelsen foretrekkes det derfor at først foretas dannelsen av et typisk granulert produkt fra skumdempere og en nøytral substans. Dette produkt blandes deretter med et brusende system og legemidlet pluss ytterligere hjelpestoffer dersom det er ønskelig (f.eks. parfymer, søtningsmidler og lignende), hvoretter blandingen komprimeres til tablettform. According to the invention, it is therefore preferred that the formation of a typical granulated product from foam suppressors and a neutral substance is first carried out. This product is then mixed with an effervescent system and the drug plus additional excipients if desired (e.g. perfumes, sweeteners and the like), after which the mixture is compressed into tablet form.
Fuktigheten som frigjøres ved fremstillingen av det brusende system ved nøytraliseringsreaksjonen og som ikke fjernes fullstendig ved varme- og/eller vakuumbehandling, samt fuktigheten som opptas fra luften under lagring, kan best bindes ved tilsetning av et fuktighetsbindende middel, særlig vannfritt natriumkarbonat (som kan absor-bere 10 mol vann per mol) eller natriumsulfat. Midlet kan bindes enten ved at det påføres på ett eller flere av overtrekkene som er påført vehikkelkrystallene, eller ved tilsetning av det til den totale blanding. Dette bedrer holdbarheten på grunn av at reaksjonen mellom det syre-ømfintlige aktive middel og syren undertrykkes ytterligere eller hindres fullstendig ved minskningen av fuktigheten. Men for store mengder slikt fuktighetsbindende middel, f.eks. natriumkarbonat, er ikke ønskelig på grunn av at det kan senke brusningsreaksjonen. The moisture that is released during the production of the effervescent system by the neutralization reaction and that is not completely removed by heat and/or vacuum treatment, as well as the moisture that is absorbed from the air during storage, can best be bound by the addition of a moisture binding agent, in particular anhydrous sodium carbonate (which can absorb -bere 10 moles of water per mole) or sodium sulfate. The agent can be bound either by applying it to one or more of the coatings applied to the vehicle crystals, or by adding it to the total mixture. This improves shelf life because the reaction between the acid-sensitive active agent and the acid is further suppressed or completely prevented by the reduction of moisture. But for large amounts of such moisture-binding agent, e.g. sodium carbonate, is not desirable because it may slow down the fizz reaction.
Natriumkarbonat som tørkemiddel bør derfor ikke anvendes til å dekke de brusende korn fullstendig, idet det foretrekkes å arbeide med bare små mengder som effektivt tørker restfuktigheten, eller til å retardere reaksjonen ved fremstilling og til å unngå uønsket forlengelse av oppløsningstiden for tabletten. Derfor bør den endelige tilsetning av natriumkarbonat ikke anvendes for fullstendig dekning (eller tablettovertrekking), både på grunn av mengden og kornstørrelsen (0,1-0,05 mm), og det er derfor ikke egnet å fremstille et kontinuerlig overtrekk på hydrogenkarbonatet som allerede er tilstede. Men det kan delvis festes på de brusende korn. Det er imidlertid også mulig å ikke tilsette natriumkarbonatet før etter tørke-operasj onen. Sodium carbonate as a drying agent should therefore not be used to cover the effervescent grains completely, as it is preferable to work with only small amounts that effectively dry the residual moisture, or to slow down the reaction during manufacture and to avoid an unwanted extension of the dissolution time for the tablet. Therefore, the final addition of sodium carbonate should not be used for complete coverage (or tablet coating), both due to the amount and the grain size (0.1-0.05 mm), and it is therefore not suitable to produce a continuous coating on the hydrogen carbonate that is already is present. But it can be partially fixed on the effervescent grains. However, it is also possible not to add the sodium carbonate until after the drying operation.
I prinsipp avhenger den prosentvise natriumkarbonat per tablett av atskillige faktorer, såsom f.eks. mengden brusende base som anvendes, mengden og dypen av de an-vendte fyllstoffer, nærvær av andre karbonater, såsom f.eks. kalsiumkarbonat, etc. In principle, the percentage of sodium carbonate per tablet depends on several factors, such as e.g. the amount of effervescent base used, the amount and depth of the fillers used, the presence of other carbonates, such as e.g. calcium carbonate, etc.
Det fuktighetsbindende middel, særlig natriumkarbonat, tilsettes fortrinnsvis i en mengde på mellom 1 og 10, fortrinnsvis fra 4-6, vekt%, regnet av den totale mengde inklusivt eventuelle fyllstoffer, smaksstoffer etc. Tilsetninger på under 4% har bare svak virkning og ved tilsetninger på mindre enn 1% er tørkevirkningen og økning av stabilitet for liten. De har ingen virkning som er relevant ifølge oppfinnelsen. Tilsetninger på over 6% begynner vanligvis å gi en plagsom virkning på grunn av at natriumkarbonat løses langsommere og reagerer dårligere. Over 10% er oppløsningstiden allerede vesentlig forlenget på grunn av at natriumkarbonat først absorberer vann (opptil 10 molekyler krystallisasjonsvann) ved oppløsning av den brusende tablett, dvs. kalsineres og først deretter reagerer med sitronsyren. The moisture binding agent, in particular sodium carbonate, is preferably added in an amount of between 1 and 10, preferably from 4-6, weight%, calculated from the total amount including any fillers, flavorings etc. Additions of less than 4% only have a weak effect and at additions of less than 1%, the drying effect and increase in stability are too small. They have no effect that is relevant according to the invention. Additions above 6% usually start to give a troublesome effect due to the fact that sodium carbonate dissolves more slowly and reacts more poorly. Above 10%, the dissolution time is already significantly extended because sodium carbonate first absorbs water (up to 10 molecules of water of crystallization) when dissolving the effervescent tablet, i.e. is calcined and only then reacts with the citric acid.
Her skal det understrekes at 1 mol krystallisasjonsvann kan bindes per mol natriumcitrat alene som utvikles i eller på sorbitollaget, og hindrer til tross for eventuell restfuktighet i sorbitollaget enhver syreskade på legemidlet . Here it must be emphasized that 1 mol of water of crystallization can be bound per mol of sodium citrate alone that develops in or on the sorbitol layer, and despite any residual moisture in the sorbitol layer prevents any acid damage to the medicine.
Dersom alle de ovenfor beskrevne trinn ifølge oppfinnelsen følges kan det fremstilles brusende tabletter, også med de vanskelige substanser som er angitt, som ved en tablettvekt på f.eks. 1,6 g vil ha en oppløsningstid på mindre enn 100 sekunder. Det skal også bemerkes at særlig cimetidin på grunn av dets hydrofobe karakter forlenger oppløsningstiden ytterligere sammenlignet med andre legemidler under ellers like betingelser. If all the above-described steps according to the invention are followed, effervescent tablets can be produced, also with the difficult substances indicated, which with a tablet weight of e.g. 1.6 g will have a resolution time of less than 100 seconds. It should also be noted that cimetidine in particular, due to its hydrophobic nature, further prolongs the dissolution time compared to other drugs under otherwise similar conditions.
Granulering med sorbitolløsning muliggjør hurtig opp-løsning uten tilsetning av en fremmed syre som ellers er nødvendig, f.eks. ifølge WO93/00886. Granulation with sorbitol solution enables rapid dissolution without the addition of a foreign acid which is otherwise necessary, e.g. according to WO93/00886.
Dessuten vil under fremstillingen av det brusende system ifølge oppfinnelsen, og i ethvert tilfelle med Moreover, during the manufacture of the effervescent system according to the invention, and in any case with
tablettene selv, trinnene som tas ifølge den foreliggende oppfinnelse muliggjøre kontroll av reaksjonene som foregår på overflaten av de individuelle krystaller eller granulater, som derved utgjør en lokal mekanisme, på grunn av at også under oppløsning vil de ovenfor beskrevne ønskede fordeler oppnås. the tablets themselves, the steps taken according to the present invention enable control of the reactions taking place on the surface of the individual crystals or granules, which thereby constitute a local mechanism, due to the fact that even during dissolution the above-described desired benefits will be achieved.
Systemet er også særlig velegnet for bearbeidelse av substanser som både er syreømfintlige og lite løselige i vann. Slike substanser, såsom f.eks. cisaprid, oppviser et meget ubehagelig beteende i suspensjon idet de som nevnt ovenfor har tendens til å skumme sammen med det brusende system, henge fast på en glassvegg, danne utiltalende ringer og være tilbøyelig til å agglomerere på drikkens overflate. The system is also particularly suitable for processing substances that are both acid-sensitive and poorly soluble in water. Such substances, such as e.g. cisapride, exhibit a very unpleasant behavior in suspension as, as mentioned above, they tend to foam together with the effervescent system, stick to a glass wall, form unattractive rings and tend to agglomerate on the surface of the drink.
Alle de ovennevnte problemer kan effektivt bekjempes ved fremstilling av separate granulater. For dette formål er det i en annen utførelsesform av oppfinnelsen frembrakt en vehikkel som kan bestå av en Aerosil og/eller en nøytral substans som legemidlet påføres på, fortrinnsvis med overflaten av dens korn delvis oppløst, og/eller med bindemidler og/eller overflateaktive stoffer dersom dette er ønskelig, og tørkes eller bindes til vehikkeloverflaten ved hjelp av bindemidler. All of the above problems can be effectively combated by the production of separate granules. For this purpose, in another embodiment of the invention, a vehicle has been developed which can consist of an Aerosil and/or a neutral substance to which the drug is applied, preferably with the surface of its grains partially dissolved, and/or with binders and/or surfactants if this is desired, and is dried or bonded to the vehicle surface using adhesives.
Mengden suspendert substans er begrenset til høyst 8, fortrinnsvis høyst 4,5 vekt%, regnet av den totale blanding, f.eks. for cisaprid, idet større mengder vil resultere i økt synking av granulatpartiklene etter opp-løsning av tabletten. På den annen side er likeledes mengden bindemiddel som anvendes begrenset til 1 vekt% på grunn av at den ellers fører til uønskede, agglomererte granulater av aktiv substans, suspendert substans og bindemiddel, som det er vanskelig å løse opp og deretter synker til bunnen, dvs. hindrer den ønskede suspensjon. The amount of suspended substance is limited to no more than 8, preferably no more than 4.5% by weight, calculated from the total mixture, e.g. for cisapride, since larger quantities will result in increased sinking of the granule particles after dissolution of the tablet. On the other hand, the amount of binder used is likewise limited to 1% by weight because it otherwise leads to unwanted, agglomerated granules of active substance, suspended substance and binder, which are difficult to dissolve and then sink to the bottom, i.e. .prevents the desired suspension.
Oppfinnelsen vil i det etterfølgende bli beskrevet mer fullstendig ved hjelp av de etterfølgende eksempler av foretrukne utførelsesformer. Det skal imidlertid forstås at disse eksempler bare er for belysende formål, og mange andre utførelsesformer og variasjoner vil lett forstås av fagfolk på området og er ikke ment å begrense rammen for oppfinnelsen eller kravene på noen måte. The invention will subsequently be described more fully by means of the following examples of preferred embodiments. However, it should be understood that these examples are for illustrative purposes only, and many other embodiments and variations will be readily understood by those skilled in the art and are not intended to limit the scope of the invention or the claims in any way.
Alternativt kan legemidlet også løses i metyletylketon eller i aceton og belegges på mannitol, Aerosil® og natriumhydrogenkarbonat. Alternatively, the medicine can also be dissolved in methyl ethyl ketone or acetone and coated on mannitol, Aerosil® and sodium bicarbonate.
Eksempel 1: Example 1:
Fremstilling av skummende tabletter inneholdende 200 mg cimetidin. Preparation of effervescent tablets containing 200 mg cimetidine.
( a) Fremstilling av det brusende system. (a) Preparation of the effervescent system.
102 vektdeler grov sitronsyre og 25 vektdeler fin-pulverisert sitronsyre (sistnevnte er fortrinnsvis for bedre oppbygging av brusende korn på vehikkelkrystallene på grunn av at pulverpartiklene gir en ru overflate hvorpå ca. 30% hydrogenkarbonat kan festes) eller vinsyre ble sugd inn i en forvarmet vakuumbeholder og oppvarmet til ca. 60°C under omrøring. Deretter ble 0,85 vektdeler av en løsning 1, som var blitt fremstilt av 36 vektdeler vann og 36 vektdeler sorbitol, 21 vektdeler sitronsyre og 7 vektdeler natriumhydrogenkarbonat, sugd inn og fordelt på sitronsyren ved blanding. Deretter ble 52,5 vektdeler natriumhydrogenkarbonat og 4,4 vektdeler aspartam tilsatt til denne blanding, som deretter ble omrørt og tørket i et vakuum på opptil 200 mbar, hvoretter 1,9 vektdeler natriumkarbonat ble sugd inn og fordelt i blandingen ved omrøring, og blandingen ble deretter tørket i et vakuum på opptil 15 mbar. 102 parts by weight of coarse citric acid and 25 parts by weight of finely powdered citric acid (the latter is preferably for a better build-up of effervescent grains on the vehicle crystals due to the fact that the powder particles provide a rough surface on which approx. 30% hydrogen carbonate can be attached) or tartaric acid was sucked into a preheated vacuum container and heated to approx. 60°C with stirring. Then 0.85 parts by weight of a solution 1, which had been prepared from 36 parts by weight of water and 36 parts by weight of sorbitol, 21 parts by weight of citric acid and 7 parts by weight of sodium bicarbonate, was sucked in and distributed over the citric acid by mixing. Next, 52.5 parts by weight of sodium bicarbonate and 4.4 parts by weight of aspartame were added to this mixture, which was then stirred and dried in a vacuum of up to 200 mbar, after which 1.9 parts by weight of sodium carbonate were sucked in and distributed into the mixture by stirring, and the mixture was then dried in a vacuum of up to 15 mbar.
Deretter ble ytterligere 0,6 vektdeler av nevnte løsning sugd inn og fordelt i blandingen ved blanding. De resulterende brusende korn ble tørket i et vakuum på opptil 20 mbar under omrøring. Om nødvendig anvendes det også 0,25 vektdeler 96 prosentig etanol for tørking av blandingen, og ble sugd inn. Deretter ble igjen 9,3 vektdeler natriumkarbonat festet på overflaten av de brusende korn. Etter en ytterligere sluttørking ble produktet fjernet gjennom en sikt. Then a further 0.6 parts by weight of said solution was sucked in and distributed in the mixture by mixing. The resulting effervescent grains were dried in a vacuum of up to 20 mbar with stirring. If necessary, 0.25 parts by weight of 96 percent ethanol is also used to dry the mixture, and was sucked in. Then 9.3 parts by weight of sodium carbonate were again fixed on the surface of the effervescent grains. After further final drying, the product was removed through a sieve.
( b) Fremstilling av den granulerte skumdemper. (b) Preparation of the granulated antifoam.
I en vakuumblandebeholder med en temperatur i kappen på 80°C ble 7 ,.7 vektdeler sorbitolpulver tilsatt og oppvarmet til 50°C. Deretter ble 0,2 vektdeler simetikon i en 30% butanon/acetonblanding (5:3) sugd inn, omrørt ved vibrasjonsblanding og tørket i fullt vakuum ned til 15 mbar ved en temperatur på minst 45°C. In a vacuum mixing container with a temperature in the jacket of 80°C, 7.7 parts by weight of sorbitol powder were added and heated to 50°C. Then 0.2 parts by weight of simethicone in a 30% butanone/acetone mixture (5:3) was sucked in, stirred by vibration mixing and dried in full vacuum down to 15 mbar at a temperature of at least 45°C.
( c) Fremstilling av den totale blanding. (c) Preparation of the total mixture.
I en blander ble 20 vektdeler cimetidin, sammen med 21,1 vektdeler sorbitolpulver om ønskelig, blandet i 10 minutter ved 6 omdr./min. sammen med 178,4 vektdeler av det brusende system som ble fremstilt i trinn a). Deretter ble 7 vektdeler av de i trinn b) fremstilte skumdempergranulater etter sikting gjennom en 0,6 mm sikt, og 4,5 vektdeler sitronsmaksstoff tilsatt, hvoretter det ble blandet i ytterligere 5 minutter ved 6 omdr./min. Den endelige blanding ble presset til tabletter som veide 2,3 g inneholdt 200 cimetidin og hadde en hardhet på 6-8 kp. In a mixer, 20 parts by weight of cimetidine, together with 21.1 parts by weight of sorbitol powder if desired, were mixed for 10 minutes at 6 rpm. together with 178.4 parts by weight of the effervescent system that was prepared in step a). Then, 7 parts by weight of the defoamer granules produced in step b) after sieving through a 0.6 mm sieve, and 4.5 parts by weight of lemon flavoring were added, after which it was mixed for a further 5 minutes at 6 rpm. The final mixture was pressed into tablets weighing 2.3 g containing 200 cimetidine and having a hardness of 6-8 kp.
Eksempel 2: Example 2:
Fremstilling av brusende tabletter inneholdende 200 mg cimetidin samt sitron- og maleinsyre i det brusende korn. Production of effervescent tablets containing 200 mg cimetidine as well as citric and maleic acid in the effervescent grain.
102 vektdeler grov sitronsyre, 25 vektdeler pulverisert sitronsyre samt 1,1 vektdeler maleinsyre ble oppvarmet til 60°C under omrøring i en forvarmet vakuumbeholder. En løsning som besto av 0,4 vektdeler vann, 0,22 vektdeler sorbitol og 0,22 vektdeler maleinsyre ble deretter sugd inn og fordelt på sitronsyren ved blanding. 52,5 vektdeler natriumhydrogenkarbonat og 4,4' vektdeler aspartam ble deretter tilsatt til blandingen og tørket under omrøring i et vakuum på opptil 200 mbar. Deretter ble 1,9 vektdeler natriumkarbonat sugd -inn og fordelt i blandingen ved omrøring hvoretter vakuumtørking ble utført ned til 15 mbar. Til slutt kan en sluttørking utføres med etanol, og deretter ble 9,3 vektdeler natriumkarbonat tilsatt til blandingen. Resten av fremgangsmåten tilsvarte eksempel 1. 102 parts by weight of coarse citric acid, 25 parts by weight of powdered citric acid and 1.1 parts by weight of maleic acid were heated to 60°C with stirring in a preheated vacuum container. A solution consisting of 0.4 parts by weight of water, 0.22 parts by weight of sorbitol and 0.22 parts by weight of maleic acid was then sucked in and distributed over the citric acid by mixing. 52.5 parts by weight of sodium bicarbonate and 4.4' parts by weight of aspartame were then added to the mixture and dried with stirring in a vacuum of up to 200 mbar. Then 1.9 parts by weight of sodium carbonate were sucked in and distributed in the mixture by stirring, after which vacuum drying was carried out down to 15 mbar. Finally, a final drying can be carried out with ethanol, and then 9.3 parts by weight of sodium carbonate were added to the mixture. The rest of the procedure corresponded to example 1.
Eksempel 3: Brusende tabletter inneholdende 400 mg cimetidin samt mannitol som nøytral substans. 49 vektdeler sitronsyre ble sugd inn i en forvarmet vakuumbeholder og oppvarmet under omrøring til 60°C. Deretter ble 0,45 vektdeler av en løsning 1, som var blitt fremstilt av 0,25 vektdeler vann og 0,20 vektdeler mannitol, sugd inn og fordelt på sitronsyre ved blanding, hvoretter 14,7 vektdeler natriumhydrogenkarbonat og 3,2 vektdeler aspartam ble tilsatt. Reaksjonen ble startet under omrøring, og deretter ble tørking foretatt i et vakuum på opptil '200 mbar. 0,5 vektdeler natriumkarbonat ble deretter sugd inn og fordelt i blandingen under om-røring, og deretter ble tørking utført i et vakuum på opptil 15 mbar. Deretter ble 0,5 vektdeler av en løsning 2, som var blitt fremstilt av løsning 1 ved tilsetning av 0,16 vektdeler mononatriumcitrat, sugd inn i blandingen og fordelt ved blanding. De brusende korn som derved ble oppnådd ble tørket i vakuum under omrøring til 20 mbar, og til slutt ble 2,8 vektdeler natriumkarbonat tilsatt. Til denne blanding ble det deretter tilsatt 17,3 vektdeler cimetidin, 4,3 vektdeler mannitol, 8 vektdeler sorbitol, 0,09 vektdeler smaksstoff samt 4 vektdeler skumdempergranulater fremstilt ifølge eksempel 1 b), inntil for-delingen var jevn. Example 3: Effervescent tablets containing 400 mg cimetidine and mannitol as a neutral substance. 49 parts by weight of citric acid were sucked into a preheated vacuum container and heated with stirring to 60°C. Next, 0.45 parts by weight of a solution 1, which had been prepared from 0.25 parts by weight of water and 0.20 parts by weight of mannitol, was sucked in and distributed on citric acid by mixing, after which 14.7 parts by weight of sodium bicarbonate and 3.2 parts by weight of aspartame were added. The reaction was started with stirring, and then drying was carried out in a vacuum of up to 200 mbar. 0.5 parts by weight of sodium carbonate was then sucked in and distributed into the mixture with stirring, and then drying was carried out in a vacuum of up to 15 mbar. Then, 0.5 parts by weight of a solution 2, which had been prepared from solution 1 by adding 0.16 parts by weight of monosodium citrate, was sucked into the mixture and distributed by mixing. The effervescent grains thus obtained were dried in vacuum with stirring to 20 mbar, and finally 2.8 parts by weight of sodium carbonate were added. To this mixture was then added 17.3 parts by weight of cimetidine, 4.3 parts by weight of mannitol, 8 parts by weight of sorbitol, 0.09 parts by weight of flavoring and 4 parts by weight of anti-foam granules prepared according to example 1 b), until the distribution was even.
Eksempel 4: Brusende tabletter inneholdende 300 ml cimetidin samt maltodekstrin som en nøytral substans. Example 4: Effervescent tablets containing 300 ml of cimetidine and maltodextrin as a neutral substance.
På tilsvarende måte som i eksempel 3 ble det for en brusende tablett med 300 mg cimetidin valgt en 50 prosentig løsning av maltodekstrin, som deretter ble an-vendt i samme mengde som for 400 mg formen. In a similar way as in example 3, a 50 percent solution of maltodextrin was chosen for an effervescent tablet with 300 mg of cimetidine, which was then used in the same amount as for the 400 mg form.
I alle eksemplene hvor tablettene inneholder fra 100 til 400 mg cimetidin kan tablettvekten være 2,3 g. In all the examples where the tablets contain from 100 to 400 mg of cimetidine, the tablet weight can be 2.3 g.
Tablettene har en oppløsningstid på fortrinnsvis fra 60 til 150 sekunder og en bufferkapasitet på under 5 mekv., målt ifølge USP XXII, ved tilbaketitrering med 0,5 N NaOH av en brusende tablett løst i 70 ml vann og med 30 ml 1,0 N HC1 tilsatt. The tablets have a dissolution time of preferably from 60 to 150 seconds and a buffer capacity of less than 5 meq., measured according to USP XXII, by back titration with 0.5 N NaOH of an effervescent tablet dissolved in 70 ml of water and with 30 ml of 1.0 N HC1 added.
Tallene i tabell 1 nedenfor er prosentandelene av de enkelte bestanddeler i den spesielle totale blanding i de foretrukne utførelsesformer som derfor er i følgende foretrukne områder: The figures in Table 1 below are the percentages of the individual components in the particular total mixture in the preferred embodiments which are therefore in the following preferred ranges:
En foretrukket prosentvis sammensetning av cimetidin-holdige, brusende tabletter eller poser med granulater som inneholder henholdsvis 100, 200, 300 og 400 mg cimetidin ved en totalvekt på 2,31 g er oppsummert i tabell 2 nedenfor: A preferred percentage composition of cimetidine-containing effervescent tablets or bags of granules containing respectively 100, 200, 300 and 400 mg of cimetidine at a total weight of 2.31 g is summarized in Table 2 below:
Eksempel 5: Cisapridholdige brusende tabletter. Example 5: Cisapride-containing effervescent tablets.
a) Fremstilling av de brusende korn. a) Production of the effervescent grains.
655 vektdeler krystallinsk sitronsyre, 70 vektdeler 655 parts by weight crystalline citric acid, 70 parts by weight
sitronsyrepulver og 8 vektdeler natriumsakkarin-natrium ble oppvarmet til 60°C under blanding. Deretter ble det tilsatt 2,8 vektdeler av en løsning som besto av 0,6 vektdeler sorbitol, 0,3 vektdeler trinatriumcitrat, 0,5 vektdeler sitronsyre og 1,6 vektdeler vann sugd inn i denne blanding og fordelt ved blanding. Deretter ble 340 vektdeler natriumhydrogenkarbonat og 2 vektdeler aspartam tilsatt og omsatt. Før tørking ble 77 vektdeler natriumkarbonat tilsatt, hvoretter blandingen ble vakuumtørket under langsom omrøring til 15 mbar. citric acid powder and 8 parts by weight of sodium saccharin sodium were heated to 60°C while mixing. Then 2.8 parts by weight of a solution consisting of 0.6 parts by weight sorbitol, 0.3 parts by weight trisodium citrate, 0.5 parts by weight citric acid and 1.6 parts by weight water were added, sucked into this mixture and distributed by mixing. Then 340 parts by weight of sodium bicarbonate and 2 parts by weight of aspartame were added and reacted. Before drying, 77 parts by weight of sodium carbonate were added, after which the mixture was vacuum dried with slow stirring to 15 mbar.
b) Fremstilling av det granulerte legemiddel. b) Preparation of the granulated drug.
Uløselig og hydrofobt cisaprid ble festet til en Insoluble and hydrophobic cisapride was attached to a
suspenderende substans ved hjelp av et bindemiddel og litt overflateaktivt stoff på følgende måte: En løsning av 10 vektdeler cisaprid, 2 vektdeler polyvinylpyrrolidon og 0,8 vektdeler natriumdokusat i 1 vektdel etanol og 40 vektdeler aceton ble tilført til 10 vektdeler Aerosil®, jevnt fordelt og deretter tørket under omrøring. Granulatene ble siktet til 0,1-0,3 mm. suspending substance by means of a binder and some surfactant in the following way: A solution of 10 parts by weight of cisapride, 2 parts by weight of polyvinylpyrrolidone and 0.8 parts by weight of sodium docusate in 1 part by weight of ethanol and 40 parts by weight of acetone was added to 10 parts by weight of Aerosil®, evenly distributed and then dried with stirring. The granules were sieved to 0.1-0.3 mm.
c) Fremstilling av den ferdige blanding. c) Preparation of the finished mixture.
Til 1.152 vektdeler brusende korn ble det tilsatt 50 To 1,152 parts by weight of effervescent grain was added 50
vektdeler maltodekstrin, 100 vektdeler laktose, 184 vektdeler mannitol, 40 vektdeler smaksstoff, 50,2 vektdeler skumdempende granulater (0,2 vektdeler simetikon belagt på 50 vektdeler mannitol) samt det granulerte legemiddel fremstilt i trinn b). Blanding ble foretatt i 15 minutter for homogen fordeling, og blandingen ble deretter presset til tabletter som veide 1,6 g og som hadde en syrebindende kapasitet på bare 2 mekv. Brusende tabletter inneholdende cisaprid med slik lav syrebindende kapasitet var ukjent til dags dato. parts by weight maltodextrin, 100 parts by weight lactose, 184 parts by weight mannitol, 40 parts by weight flavouring, 50.2 parts by weight antifoam granules (0.2 parts by weight simethicone coated on 50 parts by weight mannitol) as well as the granulated drug prepared in step b). Mixing was carried out for 15 minutes for homogeneous distribution and the mixture was then pressed into tablets weighing 1.6 g and having an acid binding capacity of only 2 meq. Effervescent tablets containing cisapride with such a low acid-binding capacity were unknown to date.
Eksempel 6: Beta- karotenholdige, brusende tabletter. Example 6: Beta-carotene-containing, effervescent tablets.
Med denne ekstremt syre- og oksidasjonsømfintlige substans må det sørges for en særlig god dekking av syren. Overflaten og kontaktsonen på beta-karotenet må holdes alkalisk. Derfor dekkes de brusende korn i det minste delvis med kalsiumkarbonat, hvorved en alkalisk overflate sikres. Dette resulterer imidlertid i en litt lengre opp-løsningstid, som i dette tilfelle er ønskelig på grunn av at beta-karotenet behøver tid til å suspenderes mens tabletten løses opp. Store mengder sorbitol, som i US-patentskrif t 5.223.264 som er nevnt ovenfor, er ikke på noen måte egnet for den beta-karotenholdige, brusende tablett, som er beregnet til å løses opp eller suspenderes i vann. With this extremely acid- and oxidation-sensitive substance, a particularly good coverage of the acid must be ensured. The surface and the contact zone of the beta-carotene must be kept alkaline. Therefore, the effervescent grains are at least partially covered with calcium carbonate, thereby ensuring an alkaline surface. However, this results in a slightly longer dissolution time, which in this case is desirable because the beta-carotene needs time to be suspended while the tablet is dissolving. Large amounts of sorbitol, as in US Patent 5,223,264 mentioned above, are in no way suitable for the beta-carotene-containing effervescent tablet intended to be dissolved or suspended in water.
a) Fremstilling av de brusende korn. a) Production of the effervescent grains.
1.315 vektdeler sitronsyre, 7 vektdeler natriumsakkarin og 45 vektdeler natriumcyklamat ble oppvarmet i en vakuumbeholder til 50°C. Deretter ble 16,8 vektdeler av en løsning, som var fremstilt av 3,6 vektdeler kalsiumkarbonat, 19 vektdeler sitronsyre, 12 vektdeler sorbitol og 45 vektdeler vann, rørt inn og fordelt på sitronsyren ved blanding. Deretter ble 400 vektdeler kalsiumkarbonat og 190 vektdeler sitronsyre tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under omrøring til 60°C. Deretter fulgte den andre granulering med 44 vektdeler av den ovennevnte løsning, og etter fordeling og blanding ble 403 vektdeler natriumhydrogenkarbonat tilsatt, og også, før tørking, 52 vektdeler natriumkarbonat. Blandingen ble deretter vakuum-tørket til 15 mbar med langsom blanding. 1,315 parts by weight of citric acid, 7 parts by weight of sodium saccharin and 45 parts by weight of sodium cyclamate were heated in a vacuum vessel to 50°C. Then 16.8 parts by weight of a solution, which was prepared from 3.6 parts by weight of calcium carbonate, 19 parts by weight of citric acid, 12 parts by weight of sorbitol and 45 parts by weight of water, was stirred in and distributed over the citric acid by mixing. Then 400 parts by weight of calcium carbonate and 190 parts by weight of citric acid were added, and the mixture was heated with stirring to 60°C. Then followed the second granulation with 44 parts by weight of the above solution, and after distribution and mixing, 403 parts by weight of sodium bicarbonate were added, and also, before drying, 52 parts by weight of sodium carbonate. The mixture was then vacuum-dried to 15 mbar with slow mixing.
b) Fremstilling av den ferdige blanding. b) Preparation of the finished mixture.
130 vektdeler sorbitol, 540 vektdeler mannitol, 50 130 parts by weight sorbitol, 540 parts by weight mannitol, 50
vektdeler smaksstoff, en innkapslet beta-karoten suspenderbart i vann og inneholdende fra 2 til 15 vektdeler 100% beta-karoten, pluss dersom det er ønskelig fra 50 til 250 vektdeler vitamin C og/eller et fast tokoferylacetat som var suspenderbart i vann (tilsvarende fra 10 til 75 vektdeler 100% tokoferylacetat) pluss ytterligere vitaminer parts by weight flavouring, an encapsulated beta-carotene suspendable in water and containing from 2 to 15 parts by weight 100% beta-carotene, plus if desired from 50 to 250 parts by weight vitamin C and/or a solid tocopheryl acetate which was suspendable in water (equivalent from 10 to 75 parts by weight 100% tocopheryl acetate) plus additional vitamins
dersom det er ønskelig, ble blandet med 2.415 vektdeler av de skummende korn som ble fremstilt i trinn a). Produktet hadde en tablettvekt på 3,3 g, og dets oppløsningstid var fra 60 til 90 sekunder. if desired, was mixed with 2,415 parts by weight of the foaming grains that were produced in step a). The product had a tablet weight of 3.3 g and its dissolution time was from 60 to 90 seconds.
Eksempel 7: Ranitidinholdige, brusende tabletter. Example 7: Ranitidine-containing effervescent tablets.
a) Fremstilling av de brusende korn. a) Production of the effervescent grains.
840 vektdeler krystallinsk sitronsyre, 210 vektdeler 840 parts by weight crystalline citric acid, 210 parts by weight
sitronsyrepulver, 45 vektdeler natriumcyklamat og 4 vektdeler natriumsakkarin ble oppvarmet i en vakuumblandebeholder ved 60°C. Deretter ble en løsning som besto av 6 vektdeler vann, 1 vektdel natriumcitrat og 3 vektdeler sorbitol sugd inn og fordelt ved omrøring. 500 vektdeler natriumhydrogenkarbonat ble deretter tilsatt og fikk reagere, og deretter ble det tilsatt 370 vektdeler mononatriumcitrat som også fikk reagere. Til slutt ble 100 vektdeler natriumkarbonat tilsatt, og granulatet ble tørket under langsom omrøring opptil 15 mbar. citric acid powder, 45 parts by weight of sodium cyclamate and 4 parts by weight of sodium saccharin were heated in a vacuum mixing vessel at 60°C. Then a solution consisting of 6 parts by weight of water, 1 part by weight of sodium citrate and 3 parts by weight of sorbitol was sucked in and distributed by stirring. 500 parts by weight of sodium bicarbonate were then added and allowed to react, and then 370 parts by weight of monosodium citrate were added which were also allowed to react. Finally, 100 parts by weight of sodium carbonate were added and the granules were dried under slow stirring up to 15 mbar.
b) Fremstilling av sluttblandingen. b) Preparation of the final mixture.
Til de fremstilte brusende korn ble det tilsatt 167 167 was added to the effervescent grains produced
vektdeler ranitidin-hydroklorid, 125 vektdeler mannitol pluss 100,4 vektdeler granuler skumdemper (bestående av 100 vektdeler mannitol og 0,4 vektdeler simetikon) samt smaksstoffet. Denne blanding ble blandet i 15 minutter for å oppnå homogen fordeling og deretter presset til parts by weight of ranitidine hydrochloride, 125 parts by weight of mannitol plus 100.4 parts by weight of antifoam granules (consisting of 100 parts by weight of mannitol and 0.4 parts by weight of simethicone) and the flavouring. This mixture was mixed for 15 minutes to achieve homogeneous distribution and then pressed
tabletter på 2,5 g. Tablettene hadde en oppløsningstid på fra 60 til 80 sekunder og en syrebindende kapasitet på ca. 2 mekv. og inneholdt 6,8 vekt% ranitidin-hydroklorid, 42 vekt% sitronsyre, 14,8 vekt% mononatriumcitrat, 20,0 vekt% natriumhydrogenkarbonat, 4,0 vekt% natriumkarbonat, 2,0 vekt% søtningsstoffer, 5,0 vekt% mannitol, 0,1 vekt% sorbitol, 4,0 vekt% granulert skumdemper (inneholdende 0,016 vekt% dimetylpolysiloksan) samt 1,2 vekt% smaksstoff. tablets of 2.5 g. The tablets had a dissolution time of from 60 to 80 seconds and an acid-binding capacity of approx. 2 meq. and contained 6.8 wt% ranitidine hydrochloride, 42 wt% citric acid, 14.8 wt% monosodium citrate, 20.0 wt% sodium bicarbonate, 4.0 wt% sodium carbonate, 2.0 wt% sweeteners, 5.0 wt% mannitol , 0.1% by weight sorbitol, 4.0% by weight granulated defoamer (containing 0.016% by weight dimethylpolysiloxane) and 1.2% by weight flavouring.
Eksempel 8 Example 8
545 vektdeler krystallinsk sitronsyre og 133 vektdeler pulverisert sitron- eller vinsyre ble blandet under oppvarming til 60°C. Deretter ble som det første overtrekk en løsning som besto av 6 vektdeler vann og 4 vektdeler sorbitol fordelt på overflaten ved omrøring. Deretter ble 222 vektdeler natriumhydrogenkarbonat brakt til å reagere på overflaten av sitronsyren, og til slutt ble 80 vektdeler natriumhydrogenkarbonat tilsatt. Produktet ble tørket under langsom omrøring. Granulatene ble siktet til 1,5 mm og deretter blandet i 10 minutter ved 10 omdr./min. sammen med 167 vektdeler ranitidin-hydroklorid, 100 vektdeler skumdempergranulater (inneholdende 0,4 vektdeler simetikon og 100 vektdeler laktose) pluss 54 vektdeler søtningsstoff og 40 vektdeler smaksstoff inntil det var oppnådd jevn fordeling. Blandingen ble deretter presset til tabletter som veide 1,43 g og som hadde en opp-løsningstid på fra 65 til 70 sekunder, en hardhet på 8 og en syrebindende kapasitet på ca. 1,5 mekv. Produktet inneholdt ikke noe mononatriumcitrat. Ranitidinholdige, brusende tabletter med en så lav syrebindende kapasitet er ikke blitt frembrakt til dags data. 545 parts by weight of crystalline citric acid and 133 parts by weight of powdered citric or tartaric acid were mixed while heating to 60°C. Then, as the first coating, a solution consisting of 6 parts by weight of water and 4 parts by weight of sorbitol was distributed over the surface by stirring. Next, 222 parts by weight of sodium hydrogen carbonate were brought to react on the surface of the citric acid, and finally 80 parts by weight of sodium hydrogen carbonate were added. The product was dried under slow stirring. The granules were sieved to 1.5 mm and then mixed for 10 minutes at 10 rpm. together with 167 parts by weight of ranitidine hydrochloride, 100 parts by weight of antifoam granules (containing 0.4 parts by weight of simethicone and 100 parts by weight of lactose) plus 54 parts by weight of sweetener and 40 parts by weight of flavor until uniform distribution was achieved. The mixture was then compressed into tablets weighing 1.43 g and having a dissolution time of from 65 to 70 seconds, a hardness of 8 and an acid binding capacity of approx. 1.5 meq. The product did not contain any monosodium citrate. Ranitidine-containing effervescent tablets with such a low acid-binding capacity have not been produced to date.
Eksempel 9 Example 9
38,2% sitronsyre ble oppvarmet sammen med 0,26% natriumsakkarin til 60°C. Deretter ble to tredjedeler av en løsning som besto av, regnet av den ferdige blanding, 0,6% vann, 0,18% sorbitol og 0,12% natriumcitrat, tilført. Løsningen ble fordelt i 5 minutter ved blanding ved 10 omdr./min. Deretter ble 16,2% natriumhydrogenkarbonat og 2,9% aspartam tilsatt og festet på overflaten av sitronsyren ved omsetning på det nøytrale substansovertrekk. Deretter fulgte en andre fukting med den siste tredjedel av løsningen. Deretter ble 12,9% mononatriumcitrat og til slutt 5,2% natriumkarbonat tilsatt. De brusende korn ble tørket under langsom blanding ved utøvelse av et vakuum ved en temperatur på minst 50°C til 15 mbar. Det basiske, brusende, granulære produkt ble siktet til 1,5 mm og blandet med 11% ranitidin-hydroklorid, 6,5% mannitol, 6,5% 38.2% citric acid was heated together with 0.26% sodium saccharin to 60°C. Then two-thirds of a solution consisting of, calculated from the finished mixture, 0.6% water, 0.18% sorbitol and 0.12% sodium citrate was added. The solution was distributed for 5 minutes by mixing at 10 rpm. Then 16.2% sodium bicarbonate and 2.9% aspartame were added and fixed on the surface of the citric acid by reaction on the neutral substance coating. Then followed a second wetting with the last third of the solution. Then 12.9% monosodium citrate and finally 5.2% sodium carbonate were added. The effervescent grains were dried under slow mixing by applying a vacuum at a temperature of at least 50°C to 15 mbar. The basic effervescent granular product was sieved to 1.5 mm and mixed with 11% ranitidine hydrochloride, 6.5% mannitol, 6.5%
skumdempergranulater pluss 0,2% smaksstoff og presset til defoamer granules plus 0.2% flavoring and pressed
tabletter på 1,55 g, som hadde en oppløsningstid på 50 sekunder ved en hardhet på 7,3 og en syrebindende kapasitet på mindre enn 2 mekv. tablets of 1.55 g, which had a dissolution time of 50 seconds at a hardness of 7.3 and an acid binding capacity of less than 2 meq.
Eksempel 10: Vehikkelkrystallkorn overtrukket bare med en nøytral substans. Example 10: Vehicle crystal grains coated only with a neutral substance.
På grunn av at cisaprid, f.eks. sammenlignet med ranitidin ikke er så sterkt ømfintlig for syre er det likevel ved fremgangsmåten som vil bli beskrevet nedenfor mulig å oppnå beskyttelse mot syren desto mer så på grunn av at legemidlet er innleiret i granulater. a) Fremstilling av syrekrystallene overtrukket med en nøytral substans. Due to the fact that cisapride, e.g. compared to ranitidine is not so sensitive to acid, it is still possible to achieve protection against the acid with the method that will be described below, all the more so due to the fact that the medicine is embedded in granules. a) Preparation of the acid crystals coated with a neutral substance.
593 vektdeler krystallinsk sitronsyre pluss 70 vektdeler sitronsyrepulver ble oppvarmet til 70°C. Deretter ble en løsning av 4 vektdeler sorbitol i 4 vektdeler vann på-ført og fordelt på overflaten av sitronsyren ved blanding. Til slutt ble den derved overtrukne sitronsyre vakuum-tørket ved fra 50 til 60°C. 593 parts by weight of crystalline citric acid plus 70 parts by weight of citric acid powder were heated to 70°C. Then a solution of 4 parts by weight of sorbitol in 4 parts by weight of water was applied and distributed on the surface of the citric acid by mixing. Finally, the citric acid thus coated was vacuum-dried at from 50 to 60°C.
Både ved den form brusende produkt som er presentert her og den form brusende korn som inneholder et andre alkali- eller jordalkalikarbonatovertrekk er det mulig å beskytte cisaprid f.eks. mot angrep fra sitronsyren i legemiddelgranulatene ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat . Both with the form of effervescent product presented here and the form of effervescent grain containing a second alkali or alkaline earth carbonate coating, it is possible to protect cisapride e.g. against attack from the citric acid in the medicinal granules by adding sodium bicarbonate.
b) Fremstilling av legemiddelgranulatene. b) Production of the medicinal granules.
160 vektdeler mannitol, 10 vektdeler cisaprid, 5 160 parts by weight mannitol, 10 parts by weight cisapride, 5
vektdeler Aerosil og 10 vektdeler natriumhydrogenkarbonat ble oppvarmet under blanding til 60°C. Deretter ble halvparten av en løsning av 27 vektdeler metyletylketon (eller 45 vektdeler aceton), 2 vektdeler alkohol, 2 vektdeler polyvinylpyrrolidon K30, 1 vektdel propylenglykol og 0,8 vektdeler natriumdokusat tilsatt og fordelt i 5 minutter for å oppnå jevn fukting. Blandingen ble tørket til 0,8 bar, den andre halvpart av denne løsning ble sugd inn og parts by weight of Aerosil and 10 parts by weight of sodium bicarbonate were heated while mixing to 60°C. Then half of a solution of 27 parts by weight methyl ethyl ketone (or 45 parts by weight acetone), 2 parts by weight alcohol, 2 parts by weight polyvinylpyrrolidone K30, 1 part by weight propylene glycol and 0.8 parts by weight sodium docusate was added and distributed for 5 minutes to achieve uniform wetting. The mixture was dried to 0.8 bar, the other half of this solution was sucked in and
fordelt ved omrøring i fra 5 til 10 minutter og til slutt vakuumtørket. distributed by stirring for from 5 to 10 minutes and finally vacuum dried.
Granulatene av det aktive middel ble deretter siktet til 0,3 mm og hadde allerede en økt beskyttelse mot syre-angrep ganske enkelt på grunn av natriumhydrogenkarbonatet de inneholdt- De kunne deretter bli blandet med syrekrystallene som var overtrukket med nøytral substans, de gjenværende karbonater og hydrogenkarbonater samt de øvrige tablettbestanddeler, og presset til dannelse av The granules of the active agent were then sieved to 0.3 mm and already had an increased protection against acid attack simply because of the sodium bicarbonate they contained - They could then be mixed with the acid crystals coated with neutral substance, the remaining carbonates and hydrogen carbonates as well as the other tablet ingredients, and pressed to form
tabletter. pills.
c) Fremstilling av sluttblandingen. c) Preparation of the final mixture.
Sitronsyren som var tørket og overtrukket ifølge The citric acid which was dried and coated according to
trinn a) ble deretter blandet med legemiddelgranulatene som var fremstilt ifølge trinn b), 50 vektdeler søtnings-stoff, 80 vektdeler natriumkarbonat, 430 vektdeler natriumhydrogenkarbonat, 50 vektdeler maltodekstrin, 100 vektdeler laktose, 150 vektdeler mannitol, 50 vektdeler av et skumdempergranulat samt 20 vektdeler smaksstoff, og deretter presset til tabletter på ca. 1,6 g, som hadde en oppløsningstid på fra 60 til 70 sekunder og en hardhet på 7. step a) was then mixed with the pharmaceutical granules which had been prepared according to step b), 50 parts by weight of sweetener, 80 parts by weight of sodium carbonate, 430 parts by weight of sodium bicarbonate, 50 parts by weight of maltodextrin, 100 parts by weight of lactose, 150 parts by weight of mannitol, 50 parts by weight of a defoamer granulate and 20 parts by weight flavouring, and then pressed into tablets of approx. 1.6 g, which had a dissolution time of 60 to 70 seconds and a hardness of 7.
Eksempel 11: Cisapridholdige, brusende tabletter. Example 11: Cisapride-containing, effervescent tablets.
a) Fremstilling av de brusende granulater. a) Production of the effervescent granules.
Sitronsyre bestående av et kvantum på 300 vektdeler Citric acid consisting of a quantity of 300 parts by weight
granulater, 80 vektdeler findelte granulater og 40 vektdeler pulver ble sammen med 5 vektdeler natriumsakkarin fuktet jevnt ved 60°C med 2,2 vektdeler av en"løsning som inneholdt 0,4 vektdeler sorbitol, 0,15 vektdeler natriumhydrogenkarbonat, 0,4 5 vektdeler sitronsyre og 1,2 vektdeler vann. 12 vektdeler maleinsyre ble deretter sugd inn og forankret jevnt på sorbitollaget som var dannet på sitronsyrekrystallene. Til slutt ble 205 vektdeler natriumhydrogenkarbonat og 1,2 vektdeler aspartam sugd inn og fordelt jevnt. Til slutt ble materialet dekket med 4 6 vektdeler natriumkarbonat, vakuumtørket og tømt gjennom en 1,2 mm sikt. granules, 80 parts by weight of finely divided granules and 40 parts by weight of powder, together with 5 parts by weight of sodium saccharin, were evenly moistened at 60°C with 2.2 parts by weight of a solution containing 0.4 parts by weight of sorbitol, 0.15 parts by weight of sodium bicarbonate, 0.45 parts by weight citric acid and 1.2 parts by weight of water. 12 parts by weight of maleic acid were then sucked in and anchored evenly on the sorbitol layer formed on the citric acid crystals. Finally, 205 parts by weight of sodium bicarbonate and 1.2 parts by weight of aspartame were sucked in and distributed evenly. Finally, the material was covered with 4 6 parts by weight of sodium carbonate, vacuum dried and passed through a 1.2 mm sieve.
b) Fremstilling av granulatene av aktiv bestanddel. b) Production of the granules of active ingredient.
12 vektdeler polyvinylpyrrolidon ble løst i 12 vektdeler etanol. 6 vektdeler propylenglykol og 6 vektdeler natriumdokusat ble deretter tilsatt, og blandingen ble tynnet med 165 vektdeler etylmetylketon. Halvparten av denne løsning ble fordelt i en blanding av 960 vektdeler mannitol, 30 vektdeler Aerosil®, 60 vektdeler natriumhydrogenkarbonat og 61 vektdeler cisaprid, som ble oppvarmet til 60°C. Delvis tørking ble deretter utført i vakuum og ytterligere fukting utført med den andre halvpart av løsningen, etterfulgt av fullstendig tørking og tømming gjennom en 0,3 mm sikt. 12 parts by weight of polyvinylpyrrolidone were dissolved in 12 parts by weight of ethanol. 6 parts by weight of propylene glycol and 6 parts by weight of sodium docusate were then added, and the mixture was diluted with 165 parts by weight of ethyl methyl ketone. Half of this solution was distributed in a mixture of 960 parts by weight of mannitol, 30 parts by weight of Aerosil®, 60 parts by weight of sodium bicarbonate and 61 parts by weight of cisapride, which was heated to 60°C. Partial drying was then carried out in vacuo and further wetting carried out with the other half of the solution, followed by complete drying and emptying through a 0.3 mm sieve.
Sluttblandingen ble fremstilt analogt med eksempel 5. The final mixture was prepared analogously to example 5.
Claims (27)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4406641 | 1994-03-01 | ||
| CH87394 | 1994-03-23 | ||
| EP94203112A EP0670160B1 (en) | 1994-03-01 | 1994-10-26 | Granular product or tablet containing an effervescent system and an active pharmaceutical substance, as well as a method for its preparation |
| PCT/EP1995/000650 WO1995023594A1 (en) | 1994-03-01 | 1995-02-23 | Granular product or tablet containing an effervescent system and an active pharmaceutical substance, as well as a method for its preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO963588D0 NO963588D0 (en) | 1996-08-28 |
| NO963588L NO963588L (en) | 1996-10-31 |
| NO315308B1 true NO315308B1 (en) | 2003-08-18 |
Family
ID=27172490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19963588A NO315308B1 (en) | 1994-03-01 | 1996-08-28 | Granulated product or tablet containing an effervescent system and an active pharmaceutical substance, and methods for preparing it |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09509669A (en) |
| CN (1) | CN1213739C (en) |
| AU (1) | AU681256B2 (en) |
| BR (1) | BR9506964A (en) |
| CA (1) | CA2183952C (en) |
| CZ (1) | CZ291710B6 (en) |
| DE (1) | DE670160T1 (en) |
| FI (1) | FI118033B (en) |
| HU (1) | HU228147B1 (en) |
| NO (1) | NO315308B1 (en) |
| NZ (1) | NZ281228A (en) |
| PL (1) | PL181714B1 (en) |
| RU (1) | RU2153331C2 (en) |
| TW (1) | TW403658B (en) |
| WO (1) | WO1995023594A1 (en) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US20030070584A1 (en) | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
| US8309118B2 (en) | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
| DE10224607B4 (en) * | 2002-06-04 | 2008-03-13 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Film-form, disintegratable preparations for drug release and process for their preparation |
| AU2002350719A1 (en) | 2002-11-29 | 2004-06-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| JPWO2006059716A1 (en) * | 2004-12-03 | 2008-06-05 | 武田薬品工業株式会社 | Solid preparation |
| CN102762205B (en) | 2010-02-26 | 2014-03-12 | 东丽株式会社 | Coated solid preparation |
| KR102049213B1 (en) * | 2011-12-09 | 2019-11-28 | 메르크 파텐트 게엠베하 | Anhydrous sodium carbonate with few pores |
| US20150289554A1 (en) * | 2012-10-25 | 2015-10-15 | Otc Nutrition Llc | Fast Dissolving Solid Calcium Mineral Supplement Compositions and Processing Making |
| CA2895254C (en) * | 2012-12-19 | 2021-01-26 | Bayer Animal Health Gmbh | Tablets with improved acceptance and good storage stability |
| CN105670003A (en) * | 2014-11-21 | 2016-06-15 | 常州坤宇环保科技有限公司 | Anti-caking agent for super absorbent resin |
| EP3318135A1 (en) * | 2016-11-03 | 2018-05-09 | Perfetti Van Melle S.p.A. | Effervescent candy material, a process for its preparation and products made therefrom |
| CN114727952A (en) * | 2019-10-17 | 2022-07-08 | Isp投资有限公司 | Stable effervescent co-processing excipient composition and preparation method thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1039170A (en) * | 1969-02-24 | 1971-07-22 | Abbott Laboratories | Tableting medium |
| US4704269A (en) * | 1985-06-11 | 1987-11-03 | Hudson Pharmaceutical Corporation | Effervescent antacid and analgesic compositions |
| CA2023493C (en) * | 1989-08-31 | 2000-01-04 | Masami Moroi | Composition for foaming preparation |
| DE59201238D1 (en) * | 1991-07-01 | 1995-03-02 | Gerhard Gergely | REACTION-DONE SHOWER SYSTEMS. |
-
1994
- 1994-10-26 DE DE0670160T patent/DE670160T1/en active Pending
-
1995
- 1995-02-23 HU HU9602380A patent/HU228147B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-23 CN CN95191882.6A patent/CN1213739C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-23 WO PCT/EP1995/000650 patent/WO1995023594A1/en active IP Right Grant
- 1995-02-23 AU AU18114/95A patent/AU681256B2/en not_active Ceased
- 1995-02-23 CA CA002183952A patent/CA2183952C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-23 NZ NZ281228A patent/NZ281228A/en unknown
- 1995-02-23 CZ CZ19962519A patent/CZ291710B6/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-23 JP JP7522671A patent/JPH09509669A/en active Pending
- 1995-02-23 RU RU96120083/14A patent/RU2153331C2/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-23 BR BR9506964A patent/BR9506964A/en not_active Application Discontinuation
- 1995-03-01 TW TW084101871A patent/TW403658B/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-22 PL PL95316113A patent/PL181714B1/en unknown
- 1996-08-28 NO NO19963588A patent/NO315308B1/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-30 FI FI963385A patent/FI118033B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL316113A1 (en) | 1996-12-23 |
| PL181714B1 (en) | 2001-09-28 |
| WO1995023594A1 (en) | 1995-09-08 |
| CN1213739C (en) | 2005-08-10 |
| NO963588L (en) | 1996-10-31 |
| HU9602380D0 (en) | 1996-10-28 |
| TW403658B (en) | 2000-09-01 |
| CA2183952C (en) | 2007-01-16 |
| FI118033B (en) | 2007-06-15 |
| RU2153331C2 (en) | 2000-07-27 |
| CZ251996A3 (en) | 1997-01-15 |
| CA2183952A1 (en) | 1995-09-08 |
| HU228147B1 (en) | 2012-12-28 |
| AU1811495A (en) | 1995-09-18 |
| FI963385A (en) | 1996-10-30 |
| DE670160T1 (en) | 1996-03-14 |
| FI963385A0 (en) | 1996-08-30 |
| AU681256B2 (en) | 1997-08-21 |
| BR9506964A (en) | 1997-09-09 |
| JPH09509669A (en) | 1997-09-30 |
| CZ291710B6 (en) | 2003-05-14 |
| CN1142182A (en) | 1997-02-05 |
| HUT75677A (en) | 1997-05-28 |
| NO963588D0 (en) | 1996-08-28 |
| NZ281228A (en) | 1997-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0670160B1 (en) | Granular product or tablet containing an effervescent system and an active pharmaceutical substance, as well as a method for its preparation | |
| US5792473A (en) | Granular product or tablet containing an effervescent system and an active pharmaceutical substance, as well as a method for its preparation | |
| NO315308B1 (en) | Granulated product or tablet containing an effervescent system and an active pharmaceutical substance, and methods for preparing it | |
| KR100352881B1 (en) | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms of hydrophobic substances | |
| EP0501985B1 (en) | Uncoated pharmaceutical reaction tablet | |
| US5415870A (en) | Effervescent systems using reaction doping agents | |
| KR100607395B1 (en) | Fizzy formulations | |
| US20040171669A1 (en) | Coated granules based on angiotensin-converting enzyme inhibitor | |
| JP2006523620A (en) | Rapid absorption selective 5-HT agent formulation | |
| US9717684B2 (en) | Stable montelukast solution | |
| US20070154549A1 (en) | Multiparticulate formulations for oral delivery | |
| JPS61183219A (en) | Production of foamable composition | |
| RU96120083A (en) | GRANULAR PRODUCT OR TABLET CONTAINING A BUBBLE SYSTEM AND AN ACTIVE PHARMACEUTICAL PRODUCT, AND ALSO THE WAY OF PRODUCING THEM | |
| US6726928B2 (en) | Process for preparing solid dosage forms for unpalatable pharmaceuticals | |
| JPH04230319A (en) | Tablet and granule containing mesna as acting substance and production thereof | |
| JP6823539B2 (en) | Gastric retention tablets | |
| JP2016531161A (en) | Low sodium effervescent pharmaceutical preparation | |
| RU2749949C2 (en) | Pharmaceutical composition containing racecadotril and method for its preparation | |
| JP2022184791A (en) | Pharmaceutical composition containing oseltamivir, and method for producing the same | |
| WO1986004599A1 (en) | Process for producing foaming composition | |
| WO1987003002A1 (en) | Process for producing foaming composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |