KR100352881B1 - 소수성물질의제약학적인고체제형을제조하는방법 - Google Patents

소수성물질의제약학적인고체제형을제조하는방법 Download PDF

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키어니 패트릭
로이 톰손 앤드류
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Abstract

소수성인 제약학적 활성 물질의 신속하게 분해되는 경구용 제형을 제조하는 방법으로서, 그 방법은 수용성 또는 수화성 담체 물질과 함께 제약학적으로 허용될 수 있는 계면활성제를 함유하는 용매중의 소수성인 제약학적 활성 물질의 현탁액을 형성시키는 단계, 현탁액의 분리 유닛을 형성시키는 단계 및 소수성인 제약학적 활성 물질의 투여량을 운반하는 담체 물질의 망상 조직이 형성되는 조건하에서, 분리 유닛으로부터 용매를 제거하는 단계로 이루어진다.

Description

소수성 물질의 제약학적인 고체 제형을 제조하는 방법{PROCESS FOR PREPARING SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS OF HYDROPHOBIC SUBSTANCES}
본 발명은 제약학적인 고체 제형의 제조 방법, 특히 제약학적된 활성물질의 신속하게 분해되는 경구용 고체 제형의 제조 방법에 관한 것이다.
많은 제약학적인 활성 물질이 경구 투여를 위해 정제, 환제 또는 캡슐의 형태로 존재한다. 일반적으로, 정제, 환제 또는 캡슐은, 제약학적 활성물질이 위장관을 통해 흡수될 수 있도록 물과 함께 삼켜져야 한다. 일부 환자들은, 정제, 환제 또는 캡슐을 삼키기 어렵거나, 아예 삼킬 수 없는데, 이는 특히 소아 환자 및 노인 환자의 경우에 해당한다. 또한, 정제, 환제 또는 캡슐의 복용에 비협조적일 수 있는 사람이 아닌 동물에게 정제를 투여시키려고 하는 경우, 종종 유사한 어려움에 직면하게 된다.
GB-A-1548022 및 GB-A-2111423호에는, 구강내에서 신속히 분해되는 경구용 제약학적 고체 제형 및 그것의 제조 방법이 기재되어 있다. 발표된 바와 같은 고체의 제형은, 제약학적 활성 물질을 운반하는 개방 매트릭스 망상조직(open matrix network)을 포함하고, 그 망상조직은 제약학적 활성 물질에 대해서 불활성인, 수용성 또는 수화성 담체 물질을 포함한다. 고체 제형은 제약학적 활성 물질 및 담체 물질을 포함하는 용액 또는 현탁액으로부터 용매를 승화시키거나 제거시켜서 제조된다. 바람직하게, 용매의 승화 또는 제거는 냉동건조에 의해 수행된다.
하기 문헌에는 구강내에서 신속하게 분해되는 경구용 제약학적 고체 제형의 다른 제조 방법들이 기재되어 있다: (US-A-5039540, US-A-5120549, US-A-5330763, PCT/JP93/01631 및 PCT/US93/12566).
그러한 다양한 방법들에 의해 생성되는 고체 제형이, 환자의 구강내에 위치되는 경우, 신속하게 분해되어 목적하는 투여량의 제약학적 활성 물질을 전달시킨다.
일반적으로, 신속하게 분산되는 경구용 고체 제형의 제조는, 선택적으로 알코올과 같은 보조 용매와 함께, 또한 매트릭스 형성 성분과 함께, 물중약물 현탁액의 형성을 포함한다. 많은 약물에 있어서, 약물의 소수성으로 인하여 균일한 현탁액이 제조될 수 없는데, 이러한 약물의 소수성은 혼합 공정 동안에 안정한 포움이 형성되게 하여 최종 생성물중 약물 함량의 균일성을 결핍시킨다. 혼합 동안에, 매우 미세한 입자에 대해서는 공기 포획이 보다 커진다는 문제점이 있다.
현재, 본 발명자들은 앞서 언급한 문제점을 극복하는 소수성 약물의 신속하게 분해되는 경구용 고체 제형의 제조 방법을 개발하였다.
따라서, 본 발명은 소수성 제약학적 활성 물질의 신속하게 분해되는 경구용 제형의 제조 방법을 제공하는데, 상기 방법은 수용성 또는 수화성 담체 물질과 함께 제약학적으로 허용될 수 있는 계면활성제를 함유하는 용매중에 소수성 제약학적 활성 물질을 현탁시킨 현탁액을 형성시키는 단계, 그 현탁액의 개별 단위체를 형성시키는 단계 및 일회분 투여량의 소수성 제약학적 활성 물질을 함유하는 담체 물질의 망상 조직이 형성되는 조건하에서, 개별 단위체로부터 용매를 제거시키는 단계로 이루어진다.
본원에 사용된 용어인 "신속하게 붕해되는"이란, 정제에 대한 붕해 테스트(Disintegration Test for Tablets, B.P. 1973)와 유사하며 영국 특허 제 1548022호에 기재된 하기의 과정에 의해 테스트되는 경우, 고체 제형이 37℃의 물중에서, 60초 이하, 바람직하게는 5 내지 10초 이하 내에 붕해되는 것을 의미한다.
[장치]
80 내지 100mm의 길이, 약 28mm의 내경 및 30 내지 31mm의 외경을 갖고, 바스켓을 형성하도록 하부 말단에 제 1.70호의 시브에 대한 요구에 알맞는 내부식성 와이어 거즈(gauze)의 디스크가 설비된 유리 또는 적당한 플라스틱 튜브 (B.P. 1973 페이지 A136).
36° 및 38℃ 사이의 온도에서, 바닥이 평평하며, 물을 함유하는 약 45mm의 내경을 갖고, 15cm 이상의 깊이를 갖는 유리 실린더.
그 바스켓은, 최고 위치에서 거즈가 단지 물의 표면만을 파괴시키고, 최저 위치에서는 바스켓의 상위 가장자리가 단지 물과 같이 투명하게 남는 균일한 방법으로 반복적으로 상승 및 하강시켜서, 실린더내에서 중심적으로 현탁된다.
[방법]
바스켓내에 하나의 형성된 물품을 위치시키고, 1분당 30회와 동등한 속도로, 완전한 상승 및 하강 운동을 반복시키는 방법으로 상승 및 하강시킨다. 거즈 위에, 거즈를 쉽게 통과하지 못하는 입자가 전혀 남아있지 않은 경우, 형성된 물품은 붕해된다.
본 발명의 고체 제형을 환자에게 경구적으로 투여시키는 동안에, 그 제약학적인 제형은 구강내에서 신속하게 붕해된다.
본 발명에 따라 신속하게 붕해되는 경구용 고체 제형을 제조하는 방법에 의해서, 소수성 제약학적 활성 물질이 고체 제형내에 존재될 수 있다.
약물 현탁액을 제조하는 동안에 사용된 용매에 계면활성제를 혼입시킴으로써, 혼합중의 포움의 형성을 방지하고, 일회분 투여량 단위체내의 약물의 함량을 균일하게 하여,공기 포획과 연관된 문제점을 극복할 수 있다.
또한, 일반적으로 소수성의 제약학적 활성 물질은 구강내에서 쉽게 그리고 신속하게 분산되지 않지만, 약물을 가공하는 동안에 계면활성제를 첨가하면, 구강내에서 본 발명의 방법으로 형성된 일회분 투여량의 단위체가 보다 잘 분산된다. 또한, 일부의 소수성 제약학적 활성 물질의 경우에, 가공 동안에 계면활성제를 첨가하면, 제약학적 활성 물질의 습윤화를 개선시켜 추가의 용해 및 흡수를 유도하기 때문에 생성물의 생체 이용율이 개선된다.
제약학적 허용 요건을 만족시키는 모든 계면활성제가, 본 발명에서 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 특히 적당한 계면활성제는, α-히드로-co-히드록시폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시에틸렌)블록 공중합체인 폴록사머(Poloxamer) 및 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체인 폴리소르베이트이다. 계면활성제는 생성물의 최종 제형내에 남아있으므로, 허용될 수 있는 맛을 갖는 것이 중요하다.
본 발명의 방법은, 매우 작은 입자 크기를 갖는 소수성 제약학적 활성 성분의 신속하게 붕해되는 경구용 고체 제형의 제조에 특히 유용한데, 그 이유는 입자의 크기가 감소함에 따라 계면활성제의 부재하에서 습윤화가 보다 어렵게 되고, 계면활성제의 부재하에서 혼합 동안에 공기 포획이 보다 커지기 때문이다. 따라서, 본 발명은 50㎛ 미만, 일반적으로 20㎛ 미만, 보다 바람직하게는 10㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는, 소수성 제약학적 활성 제제의 신속하게 붕해되는 고체 제형을 제조하는데 특히 유용하다.
본 발명에 따라서 가공될 수 있는 소수성 제약학적 활성 제제에는 돔페리돈 및 브로모크립틴 메실레이트가 있다.
현탁액의 개별 단위체는, 예를 들면 적당한 주형의 포켓내에 함유된 액체 단위체, 예를 들면 냉동된 단위체 같은 고체 단위체, 또는 담체 물질이 쉽게 겔을 형성하는 겔화된 단위체의 형태일 수 있다.
소수성 제약학적 활성 물질 및 수용성 또는 수화성인 담체 물질을 포함하는 현탁액의 개별 단위체로부터 용매의 제거는, 본 발명의 당업자들에게 널리 공지된 기술에 의해 수행된다.
개별 단위체가 액체 형태인 경우, 일반적으로 그것들은 건조되기 전에, 냉동되거나 겔화될 것이다.
적당한 주형의 포켓내에 함유될 수 있는 액체 현탁액은, 예를 들면 주형상에 액체 질소 같은 기체성 냉각 매질을 통과시키거나, 질소 스프레이 냉동 챔버내에 주형을 삽입시키거나, 주형을 차가운 표면상에 통과시켜 냉각시킴으로써 냉동된다. 제형이 냉동되면, 주형은 건조되기 전에 차가운 저장기내에서 저장될 수 있다. 냉동된 개별 단위체는, 본 발명의 기술 분야에 널리 공지된 기술들에 따라 냉동건조시켜 건조될 수 있다. 용매는, 감압하에서, 고체 용매를 증기로 직접 변환시키는 냉동건조 공정에서 승화된다. 일반적으로, 냉동건조 공정은, 전형적으로 180 내지 500분의 시간 동안 0.1 내지 1.0 mBar의 진공하에서 작동되는 냉동 건조 챔버내에서 수행된다.
다른 방법으로, 냉동된 개별 단위체들은 미합중국 특허 제 5120549호 및 5330763호에 기재된 바와 같은 방법에 의해 건조될 수 있다. 그 방법에서, 제 1용매내에 분산된 제약학적 활성 물질 및 담체 물질은 응고되며, 후속하여 응고된 매트릭스는, 실질적으로 제 1용매의 응고점 보다 낮은 온도에서 제 1용매와 혼화될 수 있는 제 2용매와 접촉되는데, 실질적으로 매트릭스 성분은 제 2용매내에서 불용성이며, 그로 인해서, 제 1용매가 매트릭스로부터 제거된다.
냉동된 개별 단위체를 건조시키는 또다른 대안적인 방법이, WO94/14422에 기재되어 있다. 그 방법에서, 용매는, 동결건조에서와 같이 고체에서 기체로 승화되기 보다는, 용매가 고체에서 액체상을 거쳐 기체로 증발되는 조건하에서 제거된다. 이러한 건조는 (물 같은) 용매가 상을 변화시키는, 조성물의 평형 동결점 미만의 온도에서, 진공 건조됨으로써 이루어진다.
개별 단위체가 겔화된 단위체인 경우, 조제의 특성에 영향을 미치지 않는 모든 건조 방법이 이용될 수 있다. 예를 들면 감소된 압력하에서, 또는 강제-통풍 건조에 의해 건조될 수 있다. 바람직하게, 감소된 압력에서의 건조는, 2 내지 5시간 동안, -750mm Hg 이하의 진공하에서, 25° 내지 35℃의 온도에서 수행되는 반면에, 강제-통풍 건조를 이용하는 건조는 1 내지 6일 동안, 3° 내지 15℃의 온도에서 수행된다.
바람직하게, 제약학적 활성 물질의 현탁액을 형성시키는데 사용된 용매는 물이지만, 필요에 따라 알코올 같은 보조 용매와 함께 혼합시킬 수 있다.
제약학적 활성 물질을 함유하는 망상 조직을 형성시키는데 사용되는 담체 물질은, 제약학적으로 허용가능하고, 제약학적 활성 물질에 대해 불활성이고, 신속하게 붕해되는 망상 조직을 형성시킬 수 있는, 임의의 수용성 또는 수화성 물질일 수 있다. 본 발명에서 사용되는 바람직한 담체 물질은, 젤라틴, 바람직하게는 제약학적으로 사용가능한 정도의 젤라틴이다.
또한, 예를 들면 가수분해된 덱스트로스, 덱스트란, 덱스트린, 말토덱스트린, 알긴산 염류, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 마이크로결정성 셀룰로오스, 옥수수-시럽 고체, 펙틴, 카로지난(carrogeenan), 아가, 키토산, 로우커스트 콩 검, 크산탄 검, 구아 검, 아카시아 검, 트라가칸트(tragacanth),콘작(konjac)가루, 쌀 가루, 밀 글루우텐, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 콩 섬유 단백질, 감자 단백질, 파파인, 고추냉이 과산화효소, 글리신 또는 만니톨 같은 기타 물질이 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에 따라 제조된 현탁액은, 바람직하게는 경구용 제형 생성물을 위한 목적하는 형태 및 크기를 갖는 많은 디프레션부를 포함하는, 주형으로의 도입에 의해 개별 단위체로 형성된다. 바람직하게, 주형은, 종래에 조제시 발포 패키징에 사용된 물질과 유사할 수 있는 필름 재료 시트에 형성된 다수의 디프레션부를 포함한다. WO94/12142에는, 본 발명에서 주형으로 사용하기 위한 특히 바람직한 필름 재료가 기재되어 있다. 목적하는 투여량의 현탁액이 주형내의 각 디프레션부로 소정량만큼 전달되는 자동 충전 수단을 사용하여 주형내로 충전될 수 있다.
커버링 재료는, 디프레션부를 충전시키는 현탁액으로부터 용매를 제거한 후에, 디프레션부를 둘러싸는 영역내의 필름 재료에 접착될 수 있다. 바람직하게, 커버링 시트는, 예를 들면 감열성 물질에 의해 디프레션부 주위의 필름 재료에 접착될 수 있는 알루미늄박 또는 알루미늄박 적층물이다. 커버링 시트는, 주형내의 디프레션부 내에서 경구용 제형을 커버시키지 않도록 사용자에 의해 벗겨질 수 있는 방법으로 필름 재료에 접착될 수 있거나, 다른 방법으로 경구용 제형이 밀려나오도록 할 수 있다.
현탁액의 개별 냉동된 또는 겔화된 단위체를 형성시키는 다른 방법에는, 방울형태로 혼합물을 응고시키는 것이 있다. 예를 들면 현탁액을 하나 이상의 구멍에 통과시켜, 예를 들면 액체 질소 같은 차가운 기체 또는 액체를 통과시킴으로써 응고될 수 있는 작은 입자의 방울, 구체 또는 스프레이를 형성시킨다. 다른 방법으로, 방울, 구체 또는 스프레이는 현탁액과 혼화될수 없고, 방울이 응고되는 경우 혼화될 수 없는 액체를 통해 낙하되거나, 혼화될 수 없는 액체의 표면상에서 부양되는 정도의 밀도를 갖는, 냉각된 액체와 접촉시킴으로써 응고될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 따라 제조된 현탁액은, 착색제, 향미제, 감미제 또는 방부제와 같은 기타 첨가 성분, 또는 경구용 제형의 물리적인 특성을 개선시키는 만니톨 또는 소르비톨 같은 충전제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 범위내에는, 본 발명의 방법에 따라 제조된 신속하게 붕해되는 경구용 고체 제형이 포함된다.
본 발명은 하기 비-제한적인 실시예를 참조로 더 설명될 것이다.
[실시예]
하기의 성분을 사용하여 유리 염기의 형태로서 돔페리돈을 신속하게 붕해되는 경구용 고형 제형으로 제형화시켰다.
젤라틴, 만니톨 및 폴록사머 188을 함유하는 용액을 제조하고, 그 용액에 아스파르탐 및 박하향 향미제를 첨가시켰다. 최종 용액의 분취액을 돔페리돈 분말에 첨가시키고, 교반하면서 페이스트를 형성시켰다. 용액의 잔여물을 첨가시키고, 균일한 현탁액을 얻었다. 현탁액을 발포제 팩의 포켓내에 150mg의 분취액으로 분배하고, 냉동건조시켜 최종 제형을 생성시켰다.
돔페리돈의 최종 제형 생성물의 생체 이용율은 같은 양의 돔페리돈을 함유하는 타정된 정제의 그것과 동등하다. 그러나, 계면활성제인 폴록사머없이 제조된, 신속하게 붕해되는 유사한 경구용 생성물의 생체 이용율은 타정된 정제의 그것과동등하지 않았다.

Claims (26)

  1. 소수성 제약학적 활성 물질의 신속하게 붕해되는 경구용 제형을 제조하는 방법으로서,
    수용성 또는 수화성 담체 물질과 함께 제약학적으로 허용될 수 있는 계면활성제를 함유하는 용매중에 소수성 제약학적 활성 물질을 현탁시킨 현탁액을 형성시키는 단계;
    현탁액의 개별 단위체를 형성시키는 단계; 및
    일회분 투여량의 소수성 제약학적 활성 물질을 함유하는 담체 물질의 망상 조직이 형성되는 조건하에서, 개별 단위체로부터 용매를 제거시키는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 소수성 물질이 50㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 분말 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 소수성 물질이 10㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 분말 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 제약학적으로 허용될 수 있는 계면활성제가 폴록사머(Poloxamer) 또는 폴리소르베이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 소수성 제약학적 활성 물질이 돔페리돈(domperidone) 또는 브로모크립틴 메실레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 용매가 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 물이 보조 용매를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 담체 물질이 젤라틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 개별 단위체가 액체 단위체, 냉동된 단위체 또는 겔화된 단위체인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 개별 단위체가 다수의 포켓을 포함하는 주형 내에서 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 9항에 있어서, 개별 단위체가 용매의 제거 전에 냉동되는 액체 단위체인것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 9항에 있어서, 단위체가 냉동된 단위체이고, 용매가 냉동건조에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 9항에 있어서, 단위체가 냉동된 단위체이고, 용매가 제 1용매, 제약학적 활성 물질 및 담체 물질을 포함하는 냉동된 매트릭스와 제 1용매의 응고점 보다 낮은 온도에서 제 1용매와 혼화될 수 있는 제 2용매를 접촉시킴으로써 제거되고, 그것에 의하여 제 1용매가 매트릭스로부터 제거되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 9항에 있어서, 단위체가 냉동된 단위체이고, 용매가 냉동된 단위체로부터 액체상을 통해 기체로 증발되는 조건하에서 진공건조에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 9항에 있어서, 개별 단위체가 감압하에서의 건조 또는 강제-통풍 건조에 의해서 용매가 제거되는 겔화된 단위체인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 10항에 있어서, 개별 단위체가 용매의 제거 전에 냉동되는 액체 단위체인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 10항에 있어서, 단위체가 냉동된 단위체이고, 용매가 냉동건조에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 10항에 있어서, 단위체가 냉동된 단위체이고, 용매가 제 1용매, 제약학적 활성 물질 및 담체 물질을 포함하는 냉동된 매트릭스와 제 1용매의 응고점 보다 낮은 온도에서 제 1용매와 혼화될 수 있는 제 2용매를 접촉시킴으로써 제거되고, 그것에 의하여 제 1용매가 매트릭스로부터 제거되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 10항에 있어서, 단위체가 냉동된 단위체이고, 용매가 냉동된 단위체로부터 액체상을 통해 기체로 증발되는 조건하에서 진공 건조에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 10항에 있어서, 개별 단위체가 감압하에서의 건조 또는 강제-통풍 건조에 의해서 용매가 제거되는 겔화된 단위체인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 10항에 있어서, 주형이 필름 재료 시트에 하나 이상의 디프레션(depression)부를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 용액 또는 현탁액으로부터 용매가 제거된 후에, 커버링 재료 시트가 디프레션부 또는 디프레션부 주위의 영역내의 필름 재료에 접착되는것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조되는 소수성 제약학적 활성 물질의 신속하게 붕해되는 경구용 고체 제형.
  24. 제 23항에 있어서, 제약학적 활성 물질이 돔페리돈 유리 염기의 형태로 조성물내에 존재하는 돔페리돈인 것을 특징으로 하는 제형.
  25. 수용성 또는 수화성 담체 물질의 망상 조직내에서 제약학적으로 허용될 수 있는 계면활성제와 함께 제약학적 활성 물질로서 돔페리돈 유리염기를 포함하는, 신속하게 붕해되는 경구용 고체 제형.
  26. 제 25항에 있어서, 계면활성제가 폴록사머 또는 폴리소르베이트인 것을 특징으로 하는 제형.
KR1019960703488A 1994-10-28 1995-10-20 소수성물질의제약학적인고체제형을제조하는방법 KR100352881B1 (ko)

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