CN101431895A - 新颖的曲坦制剂和制备它们的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了具有优良适口性的迅速崩解口服曲坦制剂及其制备方法。迅速崩解的口服曲坦组合物可以包含曲坦化合物、树脂、润滑剂、崩解剂和可压缩的材料，其中将曲坦与树脂混合而形成掩蔽味道的曲坦组合物，其进一步与润滑剂、崩解剂和可压缩的材料混合，从而形成迅速崩解的口服曲坦组合物。

Description

新颖的曲坦制剂和制备它们的方法
相关申请
本申请要求2006年5月1日提交的美国临时专利申请系列号60/796,789的权益，其全部内容在此引入作为参考。
发明领域
本发明涉及口服崩解片剂和它们的制造方法。更特别而言，本发明涉及由迅速分散的曲坦组合物组成的口服崩解片剂。
发明背景
取决于治疗学物质的期望给药途径，可以以多种剂型生产药物组合物。口服剂型，例如，包括这样的固体组合物如片剂、乳液和悬浮液。所应用的具体剂型将取决于这样的因素例如药物活性物质的溶解性和化学反应性。此外，可以对剂型进行选择以最优化药物活性物质的递送和/或组合物的消费者可接受性。
片剂组合物提供了许多优点，包括产品易于处理性、化学和物理稳定性、可携带性(特别是，需要时允许消费者即时可用)、美学可接受性和剂量精确性，即确保药物活性物质的一致性和精确剂量。然而，液体制剂在某些病症的治疗中可以提供优点，例如上胃肠道病症，其中溶解或者分散在液体中的活性物质的递送能够确保迅速和完全递送至痛苦区域。在致力于获得与液体制剂相关的治疗学优点以及与固体相关的多种优点的过程中，已经开发了多种可咀嚼片剂制剂。
配制可咀嚼片剂中的一个重要因素是适口性和口感，特别是在包含药物剂量的片剂中。多种药物和饼状片剂被设计用于咀嚼，从而或者提供适当的香味或者增加具体药物的表面积以在消化道或者循环系统中迅速产生活性。然而，多种药物成分通常由于这些物质的光泽黯淡、散光、无水和发涩性能而同时具有不合宜的口感和不适口的味道。因此，由于发现它们令人讨厌的患者将不会使用它们作为处方，因此这些物质的实际价值会显著降低。因此，仍然需要研究制剂以使所述组合物的口感舒适和适口性提高。
发明概述
在此提供了具有优良适口性的新颖的迅速崩解的口服曲坦制剂及其制备方法。这些制剂提供方便的剂型给药以及消费者便利性和顺应性，治疗学活性的迅速产生以及制剂在小于约一分钟时间内基本上完全崩解。
在一种实施方案中，迅速崩解的口服曲坦组合物可以包含曲坦化合物、树脂、润滑剂、崩解剂和可压缩的材料，其中将曲坦与树脂混合而形成掩蔽味道的曲坦组合物，其进一步与润滑剂、崩解剂和可压缩的材料混合，从而形成迅速崩解的口服曲坦组合物。
在另一种实施方案中，制备迅速崩解的口服曲坦组合物的方法可以包括以下步骤：将树脂和曲坦化合物混合而形成掩蔽味道的曲坦混合物，进一步将该掩蔽味道的曲坦混合物与润滑剂、崩解剂和可压缩的材料混合，形成迅速崩解的口服曲坦组合物。
在另一实施方案中，将曲坦组合物给药至受试者的方法可以包括以下步骤：以迅速崩解的口服剂型形式提供曲坦组合物，其中曲坦组合物包含曲坦化合物、树脂、润滑剂、崩解剂和可压缩的材料，并且将迅速崩解的口服剂型给药至受试者的口腔。曲坦可以与树脂混合而形成掩蔽味道的曲坦组合物，其中掩蔽味道的曲坦组合物可以进一步与润滑剂、崩解剂和可压缩的材料混合，从而形成迅速崩解的口服曲坦组合物。
在一方面中，用于口服给药至受试者的曲坦组合物可以包含与曲坦化合物组合的树脂，其中所述树脂使得曲坦组合物基本上溶于口腔中并且掩蔽曲坦化合物的不合意味道。
在另一方面中，掩蔽意将要以口服剂型被给药至受试者口腔的曲坦化合物的不合意味道的方法可以包括将曲坦化合物与树脂混合，这允许曲坦组合物基本上溶于口腔中并且掩蔽曲坦化合物的不合意味道。
在另一方面中，制备口服剂量形式的可口服分解的曲坦组合物的方法可以包括将曲坦化合物与树脂混合，这允许曲坦组合物基本上溶于口腔中并且掩蔽曲坦化合物的不合意味道。
在另一方面中，将可口服溶解的曲坦组合物给药至受试者的方法可以包括：提供如先前所述的曲坦组合物；和将口服剂型给药至受试者口腔。
在另一方面中，曲坦化合物可以选自叔马曲坦、依利曲坦、利扎曲坦、夫罗曲普坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、其药学上可接受的盐或者水合物及其混合物。
在另一方面中，曲坦化合物可以以约0.1wt％～约50wt％的量存在。
在另一方面中，树脂可以选自胆苯烯胺树脂、阳离子树脂(包括与二乙烯基苯交联的甲基丙烯酸的共聚物、聚苯乙烯磺酸钠、波拉克林钾及其混合物)。
在另一方面中，树脂可以以约20wt％～约95wt％的量存在。
在另一方面中，曲坦组合物可以进一步包含外涂层，其中所述外涂层由选自聚合物、脂肪、蜡、乳化剂及其混合物的涂层剂提供。
在另一方面中，涂层剂可以以约0.1wt％～约50wt％的量存在。
在另一方面中，聚合物可以选自纤维素聚合物，包括甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)；乙烯基聚合物，包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)；丙烯酸聚合物和共聚物，包括丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；及其混合物；乳化剂选自烷基芳基磺酸盐、烷基硫酸盐、磺化酰胺和胺、硫酸盐和磺化的酯和醚、烷基磺酸盐、聚乙氧基化的酯、单酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酸酯、单酸甘油酯的双乙酰基酒石酸酯、聚乙二醇酯、聚甘油酯、脱水山梨糖醇酯和乙氧化物、乳酸化的酯、磷脂(比如卵磷脂)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、丙二醇酯、蔗糖酯及其混合物；并且脂肪和/或蜡单个地选自蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡、矿物油、石蜡、微晶蜡、聚乙烯蜡及其混合物。
在另一方面中，曲坦组合物可以进一步包含润滑剂和崩解剂，其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、甘油基硬脂酸棕榈酸酯、植物油、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠、氧化镁、泊洛沙姆、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、可可脂、氢化的牛油、氢化的棉籽油、芥花籽油、棕榈油、豆油、氢化固醇酯、氢化棕榈油、矿物油、可可脂、可可脂替代物、多糖及其混合物；并且崩解剂选自甘露醇、藻酸、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联的羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、硅酸镁铝、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟基乙酸钠及其混合物。在另一方面中，润滑剂可以以约0.1wt％～约30wt％的量存在并且崩解剂以约1wt％～约75wt％的量存在。
在另一方面中，曲坦组合物可以进一步包含选自挥发性油、合成香料油、芳香调节剂、油类、液体、松脂、提取物及其混合物的味道掩蔽剂。
在另一方面中，味道掩蔽剂可以以约0.1wt％～约30wt％的量存在。
在另一方面中，口服剂型可以选自片剂、胶囊、锭剂、粉剂、丸剂、微粒、咀嚼片、珠粒、液体悬浮液和喷雾剂。
在另一方面中，曲坦化合物可以通过选自螯合、配位、离子键、共价键、配位-共价键及其组合的机制与树脂配合。
在另一方面中，口服剂型可以配制用于控制释放。在另一方面中，口服剂型可以为迅速崩解的口服剂型。
在另一方面中，迅速崩解的口服剂型可以在短于约45秒的时间内溶于口腔中。
在另一方面中，迅速崩解的口服剂型可以在短于约30秒的时间内溶于口腔中。
现已相当宽泛地描述了本发明的多个重要特征，这使得以下其详细说明可以得到更好理解，和使得本发明对现有技术的贡献可以得到更好理解。根据以下发明详述，结合附属权利要求，本发明的其它特征将更为清晰，或者可以由本发明的实践获知。
附图简述
根据以下详细说明，结合附图与图解说明、实施例、本发明特征，本发明的另外特征和优点将是显而易见的；并且，其中：
图1是与市售曲坦组合物(IMITREX 25mg立即释放片剂)相比的根据本发明实施方案的pH1.2的迅速崩解曲坦的溶解曲线图示；
图2是与市售曲坦组合物(IMITREX 25mg立即释放片剂)相比的根据本发明实施方案的pH4.5的迅速崩解曲坦的溶解曲线图示；和
图3是与市售曲坦组合物(IMITREX 25mg立即释放片剂)相比的根据本发明实施方案的pH6.8的迅速崩解曲坦的溶解曲线图示。
现在将谈及说明性的例证性实施方案，和在此将使用具体措词对它们进行描述。不过，应当理解，这并不意图对本发明的范围进行限制。
发明详述
在公开和描述本发明之前，应当理解，本发明并不限于在此公开的具体结构、方法步骤或者材料，而是应当延伸至相关领域的普通技术人员能够认可的其等价范围内。同样应当理解，在此使用的术语仅仅是用于描述具体实施方案的目的，并不意图用于进行限制。
必须指出，除非上下文另外进行了明确指示，在本说明书和附加权利要求中使用的单数形式包括复数模式。由此，例如，谈及“微粒”时包括一种或者多种所述微粒，谈及“多糖的量”时包括多糖的一种或者多种用量，和谈及“粘结剂”时包括一种或者多种粘结剂。
定义
在描述和要求保护的本发明中，以下术语将根据以下给出的定义被使用。
在此使用的“曲坦”或者“曲坦化合物”是指一般在偏头痛和群集性头痛的治疗中用作应急药物的色胺药物家族。通常，它们的活性归因于它们与颅侧血管中的五羟色胺5-HT1B和5-HTiD受体的结合(导致它们收缩)和随后抑制前炎性神经肽的释放。因此，该术语包括任何提供所述作用的色胺化合物，包括但不限于叔马曲坦、依利曲坦、利扎曲坦、夫罗曲普坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、其药学上可接受的盐、其水合物及其混合物。在此使用的术语“糖醇”是指碳水化合物的氢化形式，它的羰基(醛或者酮，还原糖)已经被还原成伯或者仲羟基。该术语通常还被称为多醇、多元醇或者聚醇。糖醇包括但不限于阿糖醇、赤藓糖醇、氢化淀粉水解产物、异麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、半乳糖醇、肌醇、核糖醇、二硫赤藓糖醇、二硫苏糖醇、甘油及其混合物。
在此使用的“糖”是指单糖和二糖以及其它碳水化合物。在此使用的术语“碳水化合物”是指具有直链醛或者酮与多个通常各自连接在一个不属于醛或者酮官能团部分的碳原子上的羟基的分子。
碳水化合物包括单糖、二糖、寡糖和多糖。碳水化合物是最丰富的生物分子，并且在生物中具有多种作用，比如存储和运送能量(淀粉、糖原)和结构组分(植物中的纤维素、动物中的壳多糖)。在此使用的术语“制剂”和“组合物”可以互换使用，并且是指两种或者更多种化合物、元素或者分子的混合物。在一些方面中，术语“制剂”和“组合物”可以用于指一种或者多种活性剂与载体或者其它赋形剂的混合物。
在此使用的“混合”是指药物和/或其它成分可以溶解、分散或者悬浮在载体中。在一些情形中，药物可以被均匀地混合在载体中。
在此使用的“受试者”是指可以受益于本发明药物组合物的给药或者方法的哺乳动物。受试者的实例包括人类，并且还可以包括其它动物，比如马、猪、牛、家犬、猫、兔和水生哺乳动物。
在此使用的“药学上可接受的”是指基本不具有生物活性并且构成制剂的基本部分的任何惰性和药学上可接受的物质。
在此使用的“口服剂型”等等是指准备通过口服给药途径给药至受试者的制剂。已知的口服剂型的实例包括但不限于片剂、胶囊、锭剂、粉剂、丸剂、微粒、咀嚼片、液体分散体、珠粒、喷雾剂等等。在一些方面中，粉剂、丸剂和微粒可以涂覆有适宜的聚合物或者常规的包衣材料，从而实现，例如在胃肠道中更强的稳定性，或者为了实现期望的释放速率。此外，可以对含有粉剂、丸粒或者微粒的胶囊进行进一步包衣。可以对片剂和锭剂进行刻痕以便于剂量分割。另外地，本发明的剂型可以为单元剂型，其中所述剂型设计用于每次给药递送一个治疗剂量。
在此使用的“控制释放”是指不同于立即释放的药物释放。一般地，在立即释放剂型中，在体外约大于80％的药物在约2小时内从剂型中释放出来。该释放可以根据药物在溶解介质中的溶解进行测量。在一方面中，释放可以在USP条件下进行测量，即pH值在1.2时保持2小时，然后在剩余时间中pH值为6.8。在另一方面中，释放可以在整个测量期间在pH1.2时进行测量。所述控制释放的实例包括持续释放、缓释、延迟释放、脉冲释放等等，这些术语在本领域中，在它们表示不是立即释放的释放的程度上通常是已知的。
在此使用的术语“基本上”或者“显著的”是指完全或者几乎完全的作用、特性、性能、状态、结构、项目或者结果程度或者等级。例如，由“基本上”限定的受试者是指受试者或者被完全限定或者几乎被完全限定。在一些情形中，绝对完全性的精确可允许偏差取决于上下文。然而，一般而言，接近完全将具有与绝对和全部获得的结果总体相同的结果。当在提及作用、特性、性能、状态、结构、项目或者结果完全或者接近完全缺乏时，“基本上”的使用同样是适用的。例如，“基本上”不含颗粒的组合物或者完全不存在颗粒，或者几乎完全不存在颗粒，其中几乎完全不存在颗粒与完全不存在颗粒的效果相同。换言之，“基本上”不含有某一成分或者元素的组合物仍然可以含有所述项目，只要其不存在可测量的作用即可。
在此使用的术语“约”通过使得给定值可以“稍微高于”或者“稍微低于”边界值给数值范围的边界值提供灵活性。为了方便起见，在此使用的多个条目、结构成分、组合成分和/或材料可以存在于通用列举中。然而，应当将这些列举认为是各个列举成员被单独确定为单个和唯一的成员。由此，在没有相反指示时，所述列举的任何单独成员都不应当仅仅基于它们在通用组中的提出而被认为事实上等价于该列举中的其它成员。
除非另有说明，在此使用的“％”是指当涉及整个组合物时，化合物的重量百分数。
在本文中，浓度、量和其它数据可以以范围形式表达或者存在。应当理解，所述范围形式仅仅是为了方便和简明起见使用，因此应当灵活地将其解释为不仅包括明确描述为范围界限的数值，而且包括所有包括在该范围内的单个数值或者亚范围，如同各个数值和亚区间被具体描述一样。作为例证说明，“约1微米～约5微米”的数值范围应当解释为不仅包括具体描述的约1微米至约5微米的数值，而且包括所述范围内的单个值和亚范围。由此，包括在该数值范围内的单个值为，比如2、3.5和4，和亚范围为，比如1-3、2-4和3-5，等等。
该原理同样适用于仅仅涉及一个数值的范围。此外，无论范围的宽度或者进行描述的特征如何，都应当应用该解释。
本发明
本发明提供了迅速崩解曲坦的口服剂型的组合物和方法。应当指出，当讨论曲坦组合物或者涉及曲坦的方法时，可以认为各种所述论述都适用于这些实施方案中的各个实施方案，而不管它们是否在该实施方案的上下文中明确讨论。由此，例如，在讨论存在于曲坦组合物中的树脂时，那些树脂还可以在制造曲坦组合物的方法中使用，反之亦然。
在一种实施方案中，迅速崩解的口服曲坦组合物可以包含曲坦化合物、树脂、润滑剂、崩解剂和可压缩的材料，其中将曲坦与树脂混合而形成掩蔽味道的曲坦组合物，其进一步与润滑剂、崩解剂和可压缩的材料混合，从而形成迅速崩解的口服曲坦组合物。
在另一种实施方案中，制备迅速崩解的口服曲坦组合物的方法可以包括以下步骤：混合树脂和曲坦化合物而形成掩蔽味道的曲坦混合物，并且进一步将该掩蔽味道的曲坦混合物与润滑剂、崩解剂和可压缩的材料混合，形成迅速崩解的口服曲坦组合物。
在另一实施方案中，将曲坦组合物给药至受试者的方法可以包括以下步骤：以迅速崩解的口服剂型形式提供曲坦组合物，其中曲坦组合物包含曲坦化合物、树脂、润滑剂、崩解剂和可压缩的材料，并且将迅速崩解的口服剂型给药至受试者的口腔。曲坦可以与树脂混合而形成掩蔽味道的曲坦组合物，其中掩蔽味道的曲坦组合物可以进一步与润滑剂、崩解剂和可压缩的材料混合，从而形成迅速崩解的口服曲坦组合物。
在另一实施方案中涉及片剂，在将粒化材料与适宜的润滑剂混合之后被压缩成预定的形状。理想的口服崩解片剂制剂在口腔中迅速崩解，分散其中的物质，具有合意的味道和光滑的奶油状口感(无砂砾)，并且在胃肠道中完成药物释放以便与参比的立即释放产品生物等效。这种便利性使得其与剂量给药方案具有更好的适应性和从而具有增强的治疗。基于工业/商业应用的角度，为了能够存储、运输和分布，片剂应当具有充分的强度以适于封装在HDPE烧瓶中和穿破水泡。
一些在先公开包括：U.S.专利号4,305,502、4,371,516和5,738,875；5,178,878、6,269,615和6,221,392；5,464,632和6,106,861；5,720,974；5,576,014；和6,514,492；和WO 2002085336 A1。所有这些公开内容都在此被引入作为参考。
在一方面中，曲坦选自：叔马曲坦、依利曲坦、利扎曲坦、夫罗曲普坦、阿莫曲坦、佐米曲坦和那拉曲坦。这些活性物可以以约0.01～约300mg，或者约1mg～约200mg，或者约5mg～100mg，或者约10mg～约150mg的剂量给药。曲坦可以以约0.1wt％～约50wt％的量存在。在一些方面中，曲坦的范围可以为约0.1％～约25％；约0.1％～约10％；约1％～约30％；约1％～约20％；约1％～约10％；约5％～约30％；约5％～约20％；约10％～约30％；约10％～约20％；约15％～约30％；或者约20％～约40％。
在一方面中，根据本发明制备的曲坦组合物在约六十秒或者更少的时间内；或者在约45秒或者更少的时间内；或者在约30秒或者更少的时间内；或者在约20秒或者更少的时间内迅速崩解。
在具体方面中，用包括树脂的组合物对曲坦进行味道掩蔽。该树脂组合物可以包括树脂比如Amberlite或者Duolite或者它们的等价物，或者其混合物。该树脂掩蔽味道的组合物可以直接用于给药至需要其的患者。另外地，可以进一步将树脂掩蔽味道的组合物加工成制剂，比如片剂、胶囊、锭剂、微粒、小袋等等。所述加工可以包括可能需要的另外的掩蔽味道的或者一些其它包衣。由此，在一方面中，将本发明的组合物基本上用树脂进行味道掩蔽。在另一方面中，将本发明的组合物仅仅用树脂进行味道掩蔽。在另一方面中，将组合物用树脂和非树脂掩蔽味道的物质进行掩蔽味道。在另一方面中，将组合物首先用树脂进行掩蔽味道并且任选地随后用非树脂组合物进行另外的掩蔽味道。
可用于本发明实践中的离子交换树脂。可用于本发明实践中的离子交换树脂包括但不限于，阴离子树脂，比如：DUOLITE AP143/1083(胆苯烯胺树脂USP)，和阳离子树脂，比如：AMBERLITE IRP-64(与二乙烯基苯交联的甲基丙烯酸的多孔共聚物)、AMBERLITE ERP-69(聚苯乙烯磺酸钠USP)和AMBERLITE IRP-88(波拉克林钾)。DUOLITE和AMBERLITE树脂可以得自于Rohm and Haas Company，Philadelphia，PA。可以得自于Dow Chemical Company，Midland，MI的DOWEX树脂同样可以用于本发明实践中。这些树脂可以由多种交联获得和以多种粒径获得。
进行掩蔽味道所需的树脂的量在约20％～约95％之间变化。在一些方面中，树脂的范围可以为：约30％～约90％；约40％～约90％；约50％～约90％；约60％～约90％；约70％～约90％；约20％～约75％；约30％～约80％；约30％～约70％；约40％～约90％；约40％～约80％；约40％～约70％。可以根据本发明实施方案使用的润滑剂包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸棕榈酸甘油酯、植物油、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠、氧化镁、泊洛沙姆、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、可可脂、氢化的牛油、氢化的棉籽油、芥花籽油、棕榈油、豆油、氢化固醇酯、氢化棕榈油、矿物油、可可脂、可可脂替代物、多糖及其混合物。
可以存在的润滑剂的量为约0.1％～约30％。在一些方面中，润滑剂的范围可以为约1％～约30％；约5％～约30％；约10％～约30％；约0.1％～约20％；约0.1％～约10％；约1％～约20％；约1％～约10％；约5％～约25％；约5％～约15％；或者约5％～约10％。
可以根据本发明实施方案使用的崩解剂包括但不限于，甘露醇、藻酸、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联的羧甲纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、硅酸镁铝、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟基乙酸钠和淀粉以及本领域熟练技术人员熟知的其它常规崩解剂。可以存在的崩解剂的量为约1％～约75％。在一些方面中，崩解剂的范围可以为约1％～约50％；约1％～约30％；约10％～约75％；约10％～约50％；约20％～约75％；约20％～约50％；约30％～约75％；约30％～约50％；约25％～约75％；或者约25％～约50％。可以根据本发明实施方案使用的可压缩材料包括但不限于，蔗糖，比如Domino糖业公司的蔗糖产品“Di-Pac”，葡萄糖，比如Compton Knowles Inc.的“Cantab”，或者其它可压缩的糖物质，比如单糖、二糖、寡糖和多糖。另一方面，如果意欲将产品封装为无糖产品，那么可压缩的材料的实例可以为糖醇。
无糖材料包括但不限于，阿糖醇、赤藓糖醇、氢化的淀粉水解产物、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、半乳糖醇、肌醇、核糖醇、二硫赤藓糖醇、二硫苏糖醇、甘油、磷酸钙、微晶纤维素、聚糊精、赤藓糖醇、其它可压缩材料及其混合物。在一种实施方案中，可压缩的材料是山梨糖醇。在另一实施方案中，可压缩的材料是甘露糖醇。在另一实施方案中，可压缩的材料是纤维素。
可以存在的可压缩的材料的量为约1％～约75％。在一些方面中，可压缩的材料的范围可以为约1％～约50％；约1％～约30％；约10％～约75％；约10％～约50％；约20％～约75％；约20％～约50％；约30％～约75％；约30％～约50％；约25％～约75％；或者约25％～约50％。
可以根据本发明实施方案使用的塑化剂包括但不限于，羊毛脂、矿物油、矿脂、苄基苯基甲酸酯、氯代丁醇、酞酸二乙酯、甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、甘油三乙酸酯、其混合物及其本领域熟练技术人员熟知的其它常规塑化剂。可以根据本发明实施方案使用的另外的掩蔽味道的剂包括聚合物、脂肪、蜡、乳化剂、香料、颜料和甜味剂。在一种实施方案中，掩蔽味道剂可以选自聚合物、脂肪、蜡、乳化剂和其混合物。具体聚合物、脂肪、乳化剂或者蜡的应用可以使得本发明主题产品，无论是否进行了封装，提供控制释放的曲坦化合物。并不受任何具体理论的限制，可以认为由于曲坦化合物在具体聚合物、脂肪、乳化剂和/或蜡中的截留，因此存在控制释放。
香料可以选自天然和合成香料液体。可以用于本发明组合物中的香料包括但不限于，挥发性油类、合成香料油、调味芳香剂、油类、液体、松脂或者来源于植物、叶、花、水果、茎及其组合的提取物。非限制性的列举实例包括柑桔油类，比如柠檬、橙、葡萄、酸柠檬和柚子，和水果香精，包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、树莓、樱桃、李子、菠萝、杏或者其它水果香料。其它有用的调味剂包括醛和酯，比如苯甲醛(樱桃，杏仁)，柠檬醛，即α柠檬醛(柠檬，酸柠檬)，橙花醛，即，β-柠檬醛(柠檬，酸柠檬)，癸醛(橙，柠檬)，醛C-8(柑橘果)，C-9醛(柑橘果)，C-12醛(柑橘果)，甲苯基醛(樱桃，杏仁)，2，6-二甲基壬醛(未成熟的果实)和2-十二醛(柑桔，桔)和其混合物。
可用于本发明组合物中的香料的其它实例包括但不限于，牛肉调味剂、鸡肉调味剂、米调味剂、羔羊调味剂、猪肉调味剂、海鲜调味剂和其混合物。甜味剂可以选自以下非限制性列举：果糖(玉米糖浆)、葡萄糖、转化糖、果糖和其混合物；糖精和它的多种盐，比如钠盐；二肽甜味剂，比如阿斯巴特；二氢查耳酮化合物、甘草甜素；甜叶菊(Stevioside)；蔗糖的氯衍生物，比如三氯半乳蔗糖；糖醇，比如山梨醇、甘露醇、zylitol等等。还可以预期氢化淀粉水解产物和合成甜味剂3，6-二氢-6-甲基-1-1-1，2，3-氧杂噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，特别是其钾盐(acesulfame-K)和钠与钙盐。还可以使用其它甜味剂。
可以根据本发明实施方案使用的乳化剂包括但不限于，烷基芳基磺酸盐、烷基硫酸盐、磺化酰胺和胺、硫酸化和磺化的酯和醚、烷基磺酸盐、聚乙氧基化的酯、单酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酸酯、双乙酰酒石酸的单酸甘油酯、聚乙二醇酯、聚甘油酯、脱水山梨糖醇酯和乙氧化物、乳酸化的酯、磷脂(比如卵磷脂)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、丙二醇酯、蔗糖酯和其混合物。乳化剂可以为饱和或者不饱和的。
可以根据本发明实施方案使用的聚合物包括但不限于，纤维素聚合物，比如甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)等等；乙烯基聚合物，比如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)等等；丙烯酸聚合物和共聚物，比如丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等等；和其混合物。当前，优选的聚合物包括乙基纤维素和HPMC。
可以根据本发明实施方案使用的脂肪和石蜡包括但不限于，蜂蜡、烧焦蜡、鲸蜡等等。合成蜡包括但不限于，矿物油、石蜡、微晶蜡和聚乙烯蜡。
可以存在的掩蔽味道剂的量为约0.1％～约50％。在一些方面中，掩蔽味道剂的范围可以为约1％～约30％；约1％～约40％；约5％～约30％；约5％～约40％；约10％～约30％；约0.1％～约20％；约0.1％～约10％；约1％～约20％；约1％～约10％；约5％～约25％；约5％～约15％；或者约5％～约10％。
应当理解，可以认为如上所述的化合物适用于更多的类别中。照此，本发明实施方案可以包括可以具有两种或者更多种功能的化合物。
在另一方面中，如图1-3中所举例说明的，本发明的曲坦快速崩解组合物具有与由等剂量活性成分的其它口服剂型(比如片剂、胶囊或者锭剂等等)获得的曲坦溶解曲线相当的溶解曲线。由此，所述组合物是掩蔽味道的、迅速崩解的组合物，并且显示出与相同浓度的相同活性药物的其它口服剂型相当的溶解曲线。
在另一方面中，在室温条件以及促进条件下(这些条件在本领域中是已知的，例如，在50C下)进行一个月稳定性研究，本发明的迅速崩解组合物在味道、片剂硬度、口腔分散或者在任何pH值下的释放中都没有表现出变化。
在此所述的组合物可以通过树脂形成掩蔽味道的组合物和与如先前所述的另外掩蔽味道的剂一起进行味道掩蔽。因此，曲坦组合物可以具有进一步被掩蔽味道的剂外涂覆的曲坦和树脂的核。另外地，掩蔽味道的剂可以与树脂和曲坦均匀混合，形成基本上均匀的掩蔽味道的曲坦组合物。另外，所述曲坦组合物可以含有润滑剂、崩解剂、可压缩材料、聚合物、蜡、乳化剂、脂肪、颜料、香料、甜味剂、塑化剂、粘结剂、填充剂、助悬剂、防腐剂、缓冲液、润湿剂、泡腾剂和其它本领域已知的赋形剂。在一种实施方案中，在此公开的曲坦组合物可以由药学上可接受的物质制造。在另一实施方案中，掩蔽味道的曲坦组合物是可以直接进行压缩的。
在一方面中，当以20％药物浓度负载(作为叔马曲坦)时，叔马曲坦琥珀酸盐被成功地掩蔽味道。所得粉末具有可接受的味道，并且没有任何与叔马曲坦琥珀酸盐相关的酸/苦味道，并且在pH值1.2(示于图1中)、pH4.5(示于图2中)和pH6.8(示于图3中)时测试的溶解曲线与IMITREX 25mg立即释放片剂相当。由此，所得粉末适于在模拟片剂制剂中测定。
使用以上制备的掩蔽味道的产品，制备25mg叔马曲坦(35mg叔马曲坦琥珀酸盐)快速崩解片剂。总重量为300mg和片剂硬度为2.5-3.0kp。片剂在口腔中具有良好的分散性(小于25秒)。片剂还具有与掩蔽味道粉剂相当的良好的味道，表明掩蔽味道粉末具有适于压片的适应性和稳固性。
叔马曲坦快速崩解片剂的体外释放在三种介质pH1.2(图1)、4.5(图2)和6.8(图3)的缓冲溶液中测量，并且与IMITREX 25mg立即释放片剂比较。图1-3显示了类似的溶解性。由此，在一方面中，当在USP条件和pH1.2或者4.5或者6.8下进行溶解时，本发明的快速崩解曲坦组合物提供了与相同浓度活性剂的立即释放制剂一致的溶解曲线。
应当理解，虽然本发明已经结合其优选的具体实施方案进行了描述，但是以上说明以及以下实施例是用于说明，并不是限制本发明的范围。在本发明范围内进行的任何变型对于本发明所属技术领域的熟练技术人员都是显而易见的。
实施例
以下实施例用于说明本发明。然而，应当理解，本发明并不限于这些实施例中描述的具体条件或者细节。
实施例1-掩蔽味道的
表1
Figure A200780015725D00211
使用表1的组分。称重叔马曲坦琥珀酸盐并且将其溶于纯净水中。称重Amberlite IRP 88并且将其加入到药物溶液中和充分混合约6小时。对药物树脂悬浮液进行过滤，将湿滤饼混合物分离、在适宜的干燥器中在50℃下干燥超过8小时，直至混合物的湿度被降低至约8-12％。所述干燥还可以通过使用流化床干燥器一小时来实现。
类似地，制备那拉曲坦、依利曲坦、夫罗曲普坦组合物。
类似地，使用其它树脂制备掩蔽味道的曲坦组合物。另外的实施例使用不同包衣％的树脂制备。这些示于以下表Ia中。
表Ia
 
物质名称 干重％实施例Ia     干重％实施例Ib     干重％实施例Ic     干重％实施例Id     干重％实施例Ie    
Amberlite IRP88** 75.00 70.00 65.00 60.00 55.00
叔马曲坦琥珀酸盐 25.00 30.00 35.00 40.00 45.00
加入纯净水至总计 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
实施例2-压片
表2
 
物质名称 干重％
活性药物
掩蔽味道的叔马曲坦琥珀酸盐 54.14
赋形剂
微晶纤维素粉末 29.28
拉克替醇粉末 5.00
聚乙烯聚吡咯烷酮 7.00
交联的羧甲基纤维素钠 1.00
Amberlite IRP 64 2.00
碳酸钠 1.00
硬脂酸镁 0.50
甘油 适量
人工掩蔽香料 适量
总计 100.00
使用表2的组分进行压片。将足以提供治疗有效剂量25mg叔马曲坦的可分散的味道掩蔽剂粉末和其它药物可接受的成分(比如香料、甜味剂、颜料和另外的崩解剂)置于V-混合器中充分实践，从而获得用于压缩的均匀分布混合物。在分析天平上测量单位剂量并且在压片机上以最优的压力将其压缩成片剂。
实施例3-混合的叔马曲坦的粒化
使用本领域已知的湿式粒化方法对实施例2的混合叔马曲坦进行粒化。在一方面中，溶剂为含水溶剂。另外地，可以使用比如异丙醇或者乙醇的溶剂。当使用非水溶剂时，可以使用乳化剂、脂肪、蜡或者其组合。这些物质可以经热熔喷涂被包含在其中，或者经溶液喷雾粒化系统被包含在其中，由此将溶剂除去。乳化剂的实例包括乙酰化单甘油酯、单和二甘油酯。蜡可以包括合成和天然蜡及其组合。将这些微粒与其它赋形剂混合和压缩成片剂。
实施例4-崩解和溶解
使用停止时钟和观察体外崩解以及利用志愿者进行的体内崩解对崩解进行测量。溶解测试：使用USP Apparatus 2(
Figure A200780015725D0023103202QIETU
50rpm)在900mL介质中在37℃下对微胶囊和片剂进行溶解测试，并且由HPLC确定释放的药物百分比。
实施例5-压片
表3
 
物质名称 干重％
活性药物
掩蔽味道的叔马曲坦琥珀酸盐20.00％ 50.00
赋形剂 0.00
微晶纤维素粉末 20.27
甘露醇粉末 20.27
聚乙烯聚吡咯烷酮 2.57
交联的羧甲基纤维素钠 0.86
硬脂酸镁 0.03
三氯半乳蔗糖粉末 1.21
人工掩蔽香料 适量
总计 100.00
随后进行实施例2的方法以制备掩蔽味道的叔马曲坦片剂。
实施例6-压片
表4
 
物质名称 干重％
活性药物
掩蔽味道的叔马曲坦琥珀酸盐25.00％ 46.67
赋形剂
微晶纤维素粉末 42.29
聚乙烯聚吡咯烷酮 3.00
交联的羧甲基纤维素钠 1.00
硬脂酸镁 0.04
微粉化的三氯半乳蔗糖粉末 2.00
人工掩蔽香料 适量
总计 100.00
随后进行实施例2的方法以制备掩蔽味道的叔马曲坦片剂。
实施例7-压片
表5
 
物质名称 干重％
活性药物
掩蔽味道的叔马曲坦琥珀酸盐25.00％ 72.90
赋形剂
甘露醇微粒 17.57
聚乙烯聚吡咯烷酮 3.00
交联的羧甲基纤维素钠 1.00
硬脂酸镁 0.40
纯化滑石 0.13
微粉化的三氯半乳蔗糖粉末 2.00
人工掩蔽香料 适量
总计 100.00
随后进行实施例2的方法以制备掩蔽味道的叔马曲坦片剂。
实施例8-压片
表6
 
物质名称 干重％
活性药物
掩蔽味道的叔马曲坦琥珀酸盐97.56％ 18.35
微晶纤维素 56.85
赋形剂
聚乙烯聚吡咯烷酮(Polyplasdone XL 10) 5.00
交联的羧甲基纤维素钠 1.00
硬脂酸镁 0.60
纯化滑石 0.20
二氧化硅(Syloid 200 FP) 1.00
微粉化的三氯半乳蔗糖粉末 5.00
甘油 3.00
人工掩蔽香料 适量
总计 100.00
在该实施例中，树脂-掩蔽味道的曲坦进一步涂覆微晶纤维素，然后进行压片。随后进行实施例2的方法以制备掩蔽味道的叔马曲坦片剂。

Claims (54)

1.一种迅速崩解的口服曲坦组合物，包含：
a)曲坦化合物，
b)树脂，
c)润滑剂，
d)崩解剂，和
e)可压缩的材料，
其中将所述的曲坦与所述的树脂混合而形成掩蔽味道的曲坦组合物，所述掩蔽味道的曲坦组合物进一步与润滑剂、崩解剂和可压缩的材料混合，从而形成迅速崩解的口服曲坦组合物。
2.权利要求1的组合物，其中所述的曲坦化合物选自叔马曲坦、依利曲坦、利扎曲坦、夫罗曲普坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、其药学上可接受的盐或者水合物及其混合物。
3.权利要求1的组合物，其中所述的曲坦化合物以约0.1wt％～约50wt％的量存在。
4.权利要求1的组合物，其中所述的树脂选自胆苯烯胺树脂、阳离子树脂，包括与二乙烯基苯交联的甲基丙烯酸的共聚物、聚苯乙烯磺酸钠、波拉克林钾及其混合物。
5.权利要求1的组合物，其中所述的树脂以约20wt％～约95wt％的量存在。
6.权利要求1的组合物，其中所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸棕榈酸甘油酯、植物油、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠、氧化镁、泊洛沙姆、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、可可脂、氢化的牛油、氢化的棉籽油、芥花籽油、棕榈仁油、豆油、氢化固醇酯、氢化的棕榈油、矿物油、可可脂、可可脂替代物、多糖及其混合物。
7.权利要求1的组合物，其中润滑剂以约0.1wt％～约30wt％的量存在。
8.权利要求1的组合物，其中崩解剂选自甘露醇、藻酸、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联的羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、硅酸镁铝、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟基乙酸钠和其混合物。
9.权利要求1的组合物，其中崩解剂以约1wt％～约75wt％的量存在。
10.权利要求1的组合物，其中可压缩的材料选自单糖、二糖、寡糖、多糖、阿糖醇、赤藓糖醇、氢化的淀粉水解产物、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、半乳糖醇、肌醇、核糖醇、二硫赤藓糖醇、二硫苏糖醇、甘油、磷酸钙、微晶纤维素、聚葡萄糖、赤藓糖醇及其混合物。
11.权利要求1的组合物，其中可压缩的材料以约1wt％～约75wt％的量存在。
12.权利要求1的组合物，进一步包含选自聚合物、脂肪、蜡、乳化剂和其混合物的掩蔽味道的剂。
13.权利要求12的组合物，其中掩蔽味道的剂以约0.1wt％～约50wt％的量存在。
14.权利要求12的组合物，其中聚合物选自纤维素聚合物，包括甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)；乙烯基聚合物，包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)；丙烯酸聚合物和共聚物，包括丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；和其混合物。
15.权利要求12的组合物，其中乳化剂选自烷基芳基磺酸盐、烷基硫酸盐、磺化的酰胺和胺、硫酸化和磺酸化的酯和醚、烷基磺酸盐、聚乙氧基化的酯、单酸甘油酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯、双乙酰酒石酸的单酸甘油酯、聚乙二醇酯、聚甘油酯、脱水山梨糖醇酯和乙氧基化物、乳酸化的酯、磷脂例如卵磷脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、丙二醇酯、蔗糖酯和其混合物。
16.权利要求12的组合物，其中所述脂肪和/或蜡单个地选自蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡、矿物油、石蜡、微晶蜡、聚乙烯蜡和其混合物。
17.权利要求12的组合物，其中所述的掩蔽味道的组合物形成核并且味道掩蔽剂形成外包衣。
18.权利要求12的组合物，其中所述的味道掩蔽剂被均匀地混合在迅速崩解的口服曲坦组合物中。
19.权利要求1的组合物，其中组合物在口腔中在短于约60秒内崩解。
20.权利要求1的组合物，其中组合物在口腔中在短于约45秒内崩解。
21.权利要求1的组合物，其中组合物在口腔中在短于约30秒内崩解。
22.权利要求1的组合物，其中组合物由药学上可接受的材料配制。
23.权利要求1的组合物，其中掩蔽味道的曲坦是可以直接压缩的。
24.一种制造迅速崩解的口服曲坦组合物的方法，包括：a)混合树脂和曲坦化合物形成掩蔽味道的曲坦混合物；和b)将该掩蔽味道的曲坦混合物与润滑剂、崩解剂和可压缩的材料混合，形成迅速崩解的口服曲坦组合物。
25.权利要求24的方法，其中所述曲坦化合物选自叔马曲坦、依利曲坦、利扎曲坦、夫罗曲普坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、其药学上可接受的盐或者水合物及其混合物。
26.权利要求24的方法，其中所述曲坦化合物以约0.1wt％～约50wt％的量存在。
27.权利要求24的方法，其中所述树脂选自胆苯烯胺树脂、阳离子树脂，包括与二乙烯基苯交联的甲基丙烯酸的共聚物、聚苯乙烯磺酸钠、波拉克林钾及其混合物。
28.权利要求24的方法，其中所述树脂以约20wt％～约95wt％的量存在。
29.权利要求24的方法，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸棕榈酸甘油酯、植物油、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠、氧化镁、泊洛沙姆、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、可可脂、氢化牛油、氢化棉籽油、芥花籽油、棕榈油、豆油、氢化固醇酯、氢化棕榈油、矿物油、可可脂、可可脂替代物、多糖及其混合物。
30.权利要求24的方法，其中润滑剂以约0.1wt％～约30wt％的量存在。
31.权利要求24的方法，其中崩解剂选自甘露醇、藻酸、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联的羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、硅酸镁铝、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟基乙酸钠和其混合物。
32.权利要求24的方法，其中崩解剂以约1wt％～约75wt％的量存在。
33.权利要求24的方法，其中可压缩的材料选自单糖、二糖、寡糖、多糖、阿糖醇、赤藓糖醇、氢化的淀粉水解产物、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、半乳糖醇、肌醇、核糖醇、二硫赤藓糖醇、二硫苏糖醇、甘油、磷酸钙、微晶纤维素、聚葡萄糖、赤藓糖醇及其混合物。
34.权利要求24的方法，其中可压缩的材料以约1wt％～约15wt％的量存在。
35.权利要求24的方法，进一步混合选自聚合物、脂肪、蜡、乳化剂和其混合物的味道掩蔽剂。
36.权利要求35的方法，其中掩蔽味道的剂以约0.1wt％～约30wt％的量存在。
37.权利要求35的方法，其中所述的掩蔽味道的组合物形成核并且所述的味道掩蔽剂形成外包衣。
38.权利要求35的方法，其中掩蔽味道的剂被均匀地混合在迅速崩解的口服曲坦组合物中。
39.一种将曲坦组合物给药至受试者的方法，包括：
a)以迅速崩解的口服剂量形式提供曲坦组合物，所述迅速崩解的口服组合物包含：
a)曲坦化合物，
b)树脂，
c)润滑剂，
d)崩解剂，和
e)可压缩的材料，
其中将所述的曲坦与所述的树脂混合而形成掩蔽味道的曲坦组合物，所述掩蔽味道的曲坦组合物进一步与润滑剂、崩解剂和可压缩的材料混合，从而形成迅速崩解的口服曲坦组合物，和
b)将所述的迅速崩解的口服剂量形式给药至受试者的口腔。
40.权利要求39的方法，其中曲坦化合物选自叔马曲坦、依利曲坦、利扎曲坦、夫罗曲普坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、其药学上可接受的盐或者水合物及其混合物。
41.权利要求39的方法，其中曲坦化合物以约0.1wt％～约50wt％的量存在。
42.权利要求39的方法，其中树脂选自胆苯烯胺树脂、阳离子树脂，包括与二乙烯基苯交联的甲基丙烯酸的共聚物、聚苯乙烯磺酸钠、波拉克林钾及其混合物。
43.权利要求39的方法，其中树脂以约20wt％～约95wt％的量存在。
44.权利要求39的方法，其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸棕榈酸甘油酯、植物油、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠、氧化镁、泊洛沙姆、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、可可脂、氢化的牛油、氢化的棉籽油、芥花籽油、棕榈油、豆油、氢化固醇酯、氢化棕榈油、矿物油、可可脂、可可脂替代物、多糖及其混合物。
45.权利要求39的方法，其中润滑剂以约0.1wt％～约30wt％的量存在。
46.权利要求39的方法，其中崩解剂选自甘露醇、藻酸、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联的羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、硅酸镁铝、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟基乙酸钠和其混合物。
47.权利要求39的方法，其中崩解剂以约1wt％～约75wt％的量存在。
48.权利要求39的方法，其中可压缩的材料选自单糖、二糖、寡糖、多糖、阿糖醇、赤藓糖醇、氢化的淀粉水解产物、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、半乳糖醇、肌醇、核糖醇、二硫赤藓糖醇、二硫苏糖醇、甘油、磷酸钙、微晶纤维素、聚葡萄糖、赤藓糖醇及其混合物。
49.权利要求39的方法，其中可压缩的材料以约1wt％～约75wt％的量存在。
50.权利要求39的方法，进一步混合选自聚合物、脂肪、蜡、乳化剂和其混合物的味道掩蔽剂。
51.权利要求50的方法，其中所述的味道掩蔽剂以约0.1wt％～约30wt％的量存在。
52.权利要求50的方法，其中所述的掩蔽味道的组合物形成核并且所述的味道掩蔽剂形成外包衣。
53.权利要求50的方法，其中味道掩蔽剂被均匀地混合在迅速崩解的口服曲坦组合物中。
54.一种掩蔽意欲给药至受试者口腔中的曲坦活性剂的不良味道的方法，包括：将曲坦活性剂与树脂混合到口服剂量制剂中。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103520126A (zh) * 2013-10-11 2014-01-22 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种阿莫曲坦片剂及其制备方法
CN107921045A (zh) * 2015-07-23 2018-04-17 雅典娜药品配送方案私人有限公司 唑吡坦组合物及其制备方法
CN108883132A (zh) * 2016-01-22 2018-11-23 X4 制药有限公司 用于治疗癌症的方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080069889A1 (en) * 2006-03-07 2008-03-20 Cherukuri S R Compressible resilient granules and formulations prepared therefrom
US20070243248A1 (en) * 2006-04-14 2007-10-18 Cherukuri S Rao Rapidly disintegrating solid oral dosage form of liquid dispersions
WO2008039358A2 (en) * 2006-09-30 2008-04-03 Capricorn Pharma Inc. Resin-complex granulation for water-soluble drugs and associated methods
WO2011083402A2 (en) * 2010-01-11 2011-07-14 Muneera Mohamed Shafee Immediate release compositions of acid labile drugs
GB2479733A (en) * 2010-04-19 2011-10-26 Michael Hilary Burke Preparation of an orally administered unit dose of Naratriptan
EP3191093A4 (en) * 2014-09-09 2018-04-25 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
EP3288556A4 (en) * 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
CA3055170A1 (en) * 2016-03-04 2017-09-08 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4497832A (en) * 1983-04-18 1985-02-05 Warner-Lambert Company Chewing gum composition having enhanced flavor-sweetness
US4490395A (en) * 1983-04-18 1984-12-25 Warner-Lambert Company Chewing gum with improved stability
US4971787A (en) * 1984-08-27 1990-11-20 Warner-Lambert Company Antacid chewing gum
US4642903A (en) * 1985-03-26 1987-02-17 R. P. Scherer Corporation Freeze-dried foam dosage form
US4915958A (en) * 1986-12-10 1990-04-10 Warner-Lambert Company High-base gum composition with extended flavor release
US4981698A (en) * 1986-12-23 1991-01-01 Warner-Lambert Co. Multiple encapsulated sweetener delivery system and method of preparation
US4933190A (en) * 1986-12-23 1990-06-12 Warner-Lambert Co. Multiple encapsulated sweetener delivery system
US5004595A (en) * 1986-12-23 1991-04-02 Warner-Lambert Company Multiple encapsulated flavor delivery system and method of preparation
US5013716A (en) * 1988-10-28 1991-05-07 Warner-Lambert Company Unpleasant taste masking compositions and methods for preparing same
US4999189A (en) * 1988-11-14 1991-03-12 Schering Corporation Sustained release oral suspensions
US5073374A (en) * 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5112616A (en) * 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5219574A (en) * 1989-09-15 1993-06-15 Cima Labs. Inc. Magnesium carbonate and oil tableting aid and flavoring additive
US5223264A (en) * 1989-10-02 1993-06-29 Cima Labs, Inc. Pediatric effervescent dosage form
US5178878A (en) * 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5188825A (en) * 1989-12-28 1993-02-23 Iles Martin C Freeze-dried dosage forms and methods for preparing the same
US5464632C1 (en) * 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
JP2553400Y2 (ja) * 1992-01-22 1997-11-05 日立金属株式会社 現像装置
DE4203932A1 (de) * 1992-02-11 1993-08-12 Deutsche Aerospace Sende-/empfangsmodul
US5503846A (en) * 1993-03-17 1996-04-02 Cima Labs, Inc. Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same
JP3233638B2 (ja) * 1993-07-09 2001-11-26 アール．ピー． シェーラー コーポレイション 凍結乾燥された薬投与形状物の製造方法
US5851553A (en) * 1993-09-10 1998-12-22 Fuisz Technologies, Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
US5895664A (en) * 1993-09-10 1999-04-20 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom
US5622719A (en) * 1993-09-10 1997-04-22 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
US5595761A (en) * 1994-01-27 1997-01-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet
US5576014A (en) * 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
US5635210A (en) * 1994-02-03 1997-06-03 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method of making a rapidly dissolving tablet
US5567439A (en) * 1994-06-14 1996-10-22 Fuisz Technologies Ltd. Delivery of controlled-release systems(s)
US5582855A (en) * 1994-07-01 1996-12-10 Fuisz Technologies Ltd. Flash flow formed solloid delivery systems
US5556652A (en) * 1994-08-05 1996-09-17 Fuisz Technologies Ltd. Comestibles containing stabilized highly odorous flavor component delivery systems
GB9421836D0 (en) * 1994-10-28 1994-12-14 Scherer Corp R P Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms of hydrophobic substances
US5639475A (en) * 1995-02-03 1997-06-17 Eurand America, Incorporated Effervescent microcapsules
US5607697A (en) * 1995-06-07 1997-03-04 Cima Labs, Incorporated Taste masking microparticles for oral dosage forms
US5807578A (en) * 1995-11-22 1998-09-15 Lab Pharmaceutical Research International Inc. Fast-melt tablet and method of making same
US5807577A (en) * 1995-11-22 1998-09-15 Lab Pharmaceutical Research International Inc. Fast-melt tablet and method of making same
US5869098A (en) * 1997-08-20 1999-02-09 Fuisz Technologies Ltd. Fast-dissolving comestible units formed under high-speed/high-pressure conditions
US7815937B2 (en) * 1998-10-27 2010-10-19 Biovail Laboratories International Srl Quick dissolve compositions and tablets based thereon
US6766298B1 (en) * 1999-09-03 2004-07-20 Cisco Technology, Inc. Application server configured for dynamically generating web pages for voice enabled web applications
US6490564B1 (en) * 1999-09-03 2002-12-03 Cisco Technology, Inc. Arrangement for defining and processing voice enabled web applications using extensible markup language documents
US6365209B2 (en) * 2000-06-06 2002-04-02 Capricorn Pharma, Inc. Confectionery compositions and methods of making
US20030096001A1 (en) * 2000-06-06 2003-05-22 Cherukuri S. Rao Encapsulation products and method of controlled release of fluoxetine or mesalamine
US6555145B1 (en) * 2000-06-06 2003-04-29 Capricorn Pharma, Inc. Alternate encapsulation process and products produced therefrom
US20070059367A1 (en) * 2000-06-06 2007-03-15 Cherukuri S R Drug Delivery System and Associated Methods
US7678387B2 (en) * 2000-06-06 2010-03-16 Capricorn Pharma, Inc. Drug delivery systems
US20020044962A1 (en) * 2000-06-06 2002-04-18 Cherukuri S. Rao Encapsulation products for controlled or extended release
US7219136B1 (en) * 2000-06-12 2007-05-15 Cisco Technology, Inc. Apparatus and methods for providing network-based information suitable for audio output
WO2002002081A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-10 Capricorn Pharma, Inc. Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and methods of using same
US6375982B1 (en) * 2000-07-05 2002-04-23 Capricorn Pharma, Inc. Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and method of using same
US20100010101A1 (en) * 2000-07-05 2010-01-14 Capricorn Pharma, Inc. Rapid-Melt Compositions and Methods of Making Same
US20020197323A1 (en) * 2001-06-22 2002-12-26 Cherukuri Subraman Rao Stable solid delivery system and method of preparing same
US20070059368A1 (en) * 2005-05-31 2007-03-15 Cherukuri S R Modified release formulations of anti-irritability drugs
US20030026826A1 (en) * 2001-07-31 2003-02-06 Cherukuri Subraman Rao Sugar-free chewy products and protein-based chewy products and methods for making the same
EP1429728A1 (en) * 2001-08-29 2004-06-23 SRL Technologies, Inc. Sustained release preparations
GB0129117D0 (en) * 2001-12-05 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US20050036977A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-17 Dilip Gole Taste-masked resinate and preparation thereof
US20050250838A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 Challapalli Prasad V Formulation for sustained delivery
WO2006101536A1 (en) * 2004-11-04 2006-09-28 Akina, Inc. Fast-melting tablets having taste-masking and sustained release properties
US20090017110A1 (en) * 2005-05-31 2009-01-15 Capricorn Pharma Inc. Modified release formulations of anti-irritability drugs
US20070082050A1 (en) * 2005-05-31 2007-04-12 Cherukuri S R Modified release formulations of antihypertensive drugs
US20080085318A1 (en) * 2005-07-16 2008-04-10 Cherukuri S R Coated compositions and methods for preparing same
US20070212417A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Cherukuri S R Compressible resilient granules and formulations prepared therefrom
US20080069889A1 (en) * 2006-03-07 2008-03-20 Cherukuri S R Compressible resilient granules and formulations prepared therefrom
US20070243248A1 (en) * 2006-04-14 2007-10-18 Cherukuri S Rao Rapidly disintegrating solid oral dosage form of liquid dispersions
EP2034953A4 (en) * 2006-06-26 2013-05-15 Capricorn Pharma Inc ORAL DISINTEGRATING LAYER COMPOSITIONS
US20080008742A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-10 Capricorn Pharma, Inc. Chewy products and methods for making the same
WO2008039358A2 (en) * 2006-09-30 2008-04-03 Capricorn Pharma Inc. Resin-complex granulation for water-soluble drugs and associated methods
WO2009065130A2 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Capricorn Pharma Inc. Modified release formulations of diltiazem
WO2009067684A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Capricorn Pharma Inc. Modified release niacin formulations
US20090311317A1 (en) * 2008-05-14 2009-12-17 Capricorn Pharma Inc. Modified release tolterodine formulations
US20090285889A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Capricom Pharma Inc. Modified release formulations of dihydropyridine compounds and methods of making same

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103520126A (zh) * 2013-10-11 2014-01-22 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种阿莫曲坦片剂及其制备方法
CN103520126B (zh) * 2013-10-11 2016-06-22 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种阿莫曲坦片剂及其制备方法
CN107921045A (zh) * 2015-07-23 2018-04-17 雅典娜药品配送方案私人有限公司 唑吡坦组合物及其制备方法
CN107921045B (zh) * 2015-07-23 2021-03-09 雅典娜制药股份有限公司 唑吡坦组合物及其制备方法
CN108883132A (zh) * 2016-01-22 2018-11-23 X4 制药有限公司 用于治疗癌症的方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007130373A2 (en) 2007-11-15
WO2007130373A3 (en) 2007-12-27
US20070259040A1 (en) 2007-11-08

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