PT737064E - Processo para a preparacao de formas de dosagem de substancias hidrofobicas - Google Patents

Processo para a preparacao de formas de dosagem de substancias hidrofobicas Download PDF

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Description

-í. Aíh*-vfr C—«-U1
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE FORMAS DE DOSAGEM DE SUBSTÂNCIAS HIDROFÓBICAS" O presente invento relaciona-se com um processo para a preparação de formas de dosagem farmacêuticas sólidas e, em particular, com um processo para a preparação de uma forma de dosagem sólida oral que se desintegre rapidamente de uma substância farmaceuticamente activa.
Muitas substâncias farmaceuticamente activas são apresentadas para administração por via oral sob a forma de comprimidos, pílulas ou cápsulas. O comprimido, pílula ou cápsula geralmente tem que ser engolido com água de modo a que a substância farmaceuticamente activa possa ser absorvida pelo tracto gastro-intestinal. Para alguns pacientes engolir o comprimido, pílula ou cápsula é difícil ou impossível e isto acontece particularmente em pacientes pediátricos e em pacientes geriáticos. Uma dificuladade semelhante é frequentemente encontrada ao tentar administrar comprimidos a animais não humanos que podem não cooperar na ingestão de comprimidos, pílulas ou cápsulas.
Formas de dosagem farmacêuticas, sólidas, orais, que se desintegram rapidamente na boca e métodos para a sua preparação foram propostos em GB-A-1548022 e GB-A-2111423. As formas de dosagem sólidas tal como são apresentadas compreendem uma rede matricial aberta transportando a substância farmaceuticamente activa, compreendendo a matriz aberta um material solúvel na água ou dispersível na água que seja inerte em relação à substância farmaceuticamente activa. As formas de dosagem sólidas são preparadas pela sublimação ou remoção de solvente a partir de uma solução ou suspensão, compreendendo a substância farmaceuticamente activa e o material veículo. A sublimação ou remoção de solvente é realizada de preferência por secagem por congelação.
Outros métodos para a preparação de formas de dosagem farmacêuticas, sólidas, orais, que se desintegrem rapidamente na boca são apresentados em US-A-5039540, US-A-5120549, US-A-5330763, PCT/JP93/01631 e PCT/US93/12566.
As formas de dosagem sólidas que são produzidas por estes diversos meios desintegram-se rapidamente ao serem colocadas na boca do paciente, desse modo libertando a dose desejada da substância farmaceuticamente activa. A preparação de fosmas de dosagem sólidas, orais, que se dispersem rapidamente envolve geralmente a formação de uma suspensão da droga em água, facultativamente em conjunto com um co-solvente tal como o álcool, juntamente com os componentes que formam a matriz. Para muitas drogas uma suspensão homogénea não pode ser preparada devido à hidrofobicidade da droga que leva à formação de uma espuma estável durante o processo de mistura o que origina uma falta de uniformidade de conteúdo da droga no produto final. Este problema é exacerbado para partículas muito finas onde a fixação de ar durante a mistura se toma maior.
Desenvolvemos actualmente um processo para a preparação de formas de dosagem sólidas, orais, de drogas hidrofóbicas que se desintegram rapidamente em que o problema anterior é ultrapassado. -3- h*· ^
Consequentemente, ο presente invenLo proporciona um processo para a preparação de uma forma de dosagem de desintegração rápida de uma substância hidrofóbica farmaceuticamente activa, em que a substância hidrofóbica se apresenta sob a forma de um pó tendo um tamanho médio de partículas inferior a 50 pm, processo esse que compreende a formação de uma suspensão da substância hidrofóbica farmaceuticamente activa num solvente contendo um agente tensioactivo farmaceuticamente aceitável juntamente com um material veículo solúvel na água ou dispersível na água, formando unidades descontínuas da suspensão e removendo solvente das unidades descontínuas em condições tais que se forme uma rede do material veículo transportando uma dosagem da substância hidrofóbica farmaceuticamente activa. A expressão "desintegrando-se rapidamente" tal como é aqui usada significa que a forma de dosagem sólida ir-se-á desintegrar em água a 37° C em 60 segundos ou menos, de preferência 5 a 10 segundos ou menos quando testada pelo processo que se segue que é análogo ao Desintegration Test for Tablets, B.P. 1973 e que é descrito na Patente Britânica No. 1548022:-
Aparelho
Um tubo de vidro ou de plástico apropriado com um comprimento de 80 a 100 mm, com um diâmetro interno de cerca de 28 mm e com um diâmetro externo de 30 a 31 mm, e equipado na extremidade inferior, de modo a formar uma cesta, com um disco de tela metálica inoxidável obedecendo aos requesitos para um crivo No. 1,70 (B.P. 1973 page A136).
Um cilindro de vidro com uma base plana e com um diâmetro interno de cerca de 45 mm contendo água e com uma profundidade de não menos de 15 cm a uma temperatura variando entre 36° e 38° C. -4- A cesta é suspensa centralmente no cilindro para que possa ser subida ou descida repetidamente de um modo uniforme de modo a que a posição mais elevada da tela metálica apenas irrompa na superfície da água e na posição mais baixa o aro superior da cesta permaneça exactamente liberto da água. Método
Colocar um artigo modelado na cesta e faze-lo subir e descer de tal modo que o movimento completo para cima e para baixo se repita a uma taxa equivalente a trinta vezes por minuto. Os artigos modelados são desintegrados quando nenhuma partícula permaneça acima da tela metálica que não passaria rapidamente através dela.
Por administração por via oral da forma de dosagem sólida do invento a um paciente a forma de dosagem farmacêutica desintegra-se rapidamente na boca. O processo para a preparação de formas de dosagem sólidas de rápida desintegração oral de acordo com o presente invento permite que substâncias hidrofóbicas farmaceuticamente activas sejam apresentadas para administração nesta forma. A incorporação do agente tensioactivo no solvente usado durante a preparação da suspensão da droga evita a formação de uma espuma quando se faz a mistura e assegura uniformidade do conteúdo da droga nas unidades de dosagem e desse modo ultrapassa problemas associados a fixação de ar.
Além disso, substâncias hidrofóbicas farmaceuticamente activas geralmente não se dispersam facilmente e rapidamente na boca e a adição do agente tensioactivo durante o processamento da droga melhora a dispersão das unidades de dosagem formadas no processo do invento no interior da boca. Além disso, para algumas substâncias hidrofóbicas farmaceuticamente activas a adição do agente tensioactivo durante o processamento melhora a biodisponibilidade do produto devido a humidificação melhorada da substância farmaceuticamente activa levando a posterior dissolução e absorção.
Qualquer agente tensioactivo que satisfaça os requesitos de aceitabilidade farmacêutica pode ser usado no invento. Agentes tensioactivos particularmente apropriados para utilização no presente invento são os Poloxâmeros que são copolímeros de blocos de a-hidro-co-hidroxipoli(oxietile-no)-poli(oxietileno) e polissorbatos que são derivados polioxietileno de ésteres de sorbitano. Visto que o agente tensioactivo irá permanecer na forma de dosagem acabada do produto é importante que tenha um sabor aceitável. O processo do presente invento é particularmente usado para a preparação de formas de dosagem sólidas, orais, desintegrando-se rapidamente de agentes hidrofóbicos farmaceuticamente activos que têm um tamanho de partícula muito pequeno visto que a facilidade de humidificação se toma mais difícil na ausência de um agente tensioactivo visto que o tamanho da partícula diminui e que a fixação de ar durante a mistura na ausência de agente tensioactivo se toma maior. O presente invento é assim de particular utilidade na preparação de formas de dosagem que se desintegrem rapidamente de agentes hidrofóbicos farmaceuticamente activos tendo um tamanho médio de partícula inferior a 50 pm, geralmente inferior a 20 pm, com maior preferência inferior a 10 pm.
Agentes hidrofóbicos farmaceuticamente activos que podem ser processados de acordo com o presente invento incluem Domperidona e mesilato de bromocriptina.
As unidades descontínuas da suspensão podem apresentar-se sob a forma de unidades líquidas, por exemplo contidas no interior de bolsas com um molde apropriado, unidades sólidas, por exemplo unidades congeladas, ou unidades gelificadas onde o material veículo forma rapidamente um gel. A remoção de solvente a partir de unidades descontínuas de suspensão compreendendo a substância hidrofóbica farmaceuticamente activa e um material veículo solúvel na água ou dispersível na água é realizada por técnicas bem conhecidas dos especialistas nesta técnica.
Quando as unidades descontínuas se apresentam sob uma forma líquida eles serão geralmente congeladas ou gelificadas antes da secagem. A suspensão líquida que pode estar contida no interior das bolsas de um molde apropriado é congelada, por exemplo fazendo passar um meio de arrefecimento gasoso, tal como azoto líquido sobre o molde, ou inserindo o molde numa câmara de congelação por pulverização com azoto, ou arrefecendo fazendo passar o molde sobre um superfície fria. Uma vez as formas de dosagem congeladas, o molde pode ser armazenado num local de armazenamento frio, antes da secagem. Unidades descontínuas congeladas podem ser secas por secagem por congelação de acordo com técnicas que são bem conhecidas neste campo. O solvente é sublimado num processo de secagem por congelação sob uma pressão reduzida que transforma o solvente sólido directamente em vapor. O processo de secagem por congelação será geralmente realizado numa câmara de secagem por congelação operando tipicamente sob um vácuo de 0,1 a 1,0 mBar durante um período de tempo variando entre 180 e 500 minutos. .ο -7- (
De um modo alternativo, unidades descontínuas congeladas podem ser secas por um processo tal como foi descrito nas Patentes dos E.U.A. Nos. 5.120.549 e 5.330.763. Neste método a substância farmaceuticamente activa e material veículo disperso num primeiro solvente são solidificados e a matriz solidificada é subsequentemente feita contactar com um segundo solvente o qual é substâncialmente miscível com o primeiro solvente a uma temperatura mais baixa do que o ponto de solidificação do primeiro solvente, sendo o componente matriz substâncialmente insolúvel no segundo solvente, sendo assim o primeiro solvente removido da matriz.
Um outro processo alternativo para unidades descontínuas congeladas por congelação é descrito em W094/14422. Neste processo o solvente é removido em condições em que o solvente é evaporado a partir do sólido através da fase líquida até se obter um gás, em vez de sublimação a partir de um sólido dando origem a um gás tal como em liofilização. Isto é conseguido por secagem sob vácuo a uma temperatura inferior ao ponto de congelação de equilíbrio da composição e nesse ponto o solvente (tal como água) muda de fase.
Quando as unidades descontínuas são unidades gelificadas, podem ser usados quaisquer métodos que não afectem as propriedades das preparações. Por exemplo, a secagem pode ser realizada sob uma pressão diminuída, ou por secagem por ar forçado. Secagem sob uma pressão inferior é de preferência realizada a uma temperatura variando entre 25° e 35° C sob um vácuo de -750 mm Hg ou menos, durante 2 a 5 horas, entretanto com secagem usando um processo de secagem por ar forçado de preferência realizado a uma temperatura variando entre 3o e 15° C durante 1 a 6 dias. O solvente usado para formar a suspensão da substância farmaceuticamente activa é de preferência água mas poderá ser misturado com um co-solvente, tal como álcool, caso seja desejado. O material veículo que é usado para formar a rede contendo a substância farmaceuticamente activa pode ser qualquer material solúvel na água ou dispersível na água que seja farmaceuticamente aceitável, inerte em relação à substância farmaceuticamente activa e que seja capaz de formar uma rede de desintegração rápida. O material veículo preferido para utilização no presente invento é gelatina, de preferência gelatina de grau farmacêutico.
Outros materiais podem também ser usados, por exemplo dextrose hidrolisada, dextrano, dextrina, maltodextrina, alginatos, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina, sólidos de xarope de milho, pectina, carragenano, agar, quitosano, goma de alfarroba, goma de xantano, goma de guar, goma de acácia, tragacanto, farinha de konjac, farinha de arroz, glúten de trigo, amidoglicolato de sódio, proteína de fibra de soja, proteína da batata, papaína, peroxidase de rábano bravo, glicina ou manítol. A suspensão preparada de acordo com o processo do presente invento é de preferência formada em unidades descontínuas por introdução num molde o qual de preferência compreende uma série de depressões, tendo cada depressão o formato e o tamanho desejados para a forma de dosagem oral do produto. O molde compreende de preferência uma série de depressões formadas numa folha de material de película a qual pode ser semelhante ao material utilizado convencionalmente na embalagem blister de produtos farmacêuticos. Um material de película particularmente preferido para utilização como um molde no presente invento é descrito em W094/12142. As quantidades desejadas da suspensão podem ser introduzidas no molde usando meios de enchimento automáticos que fornecem uma dose predeterminada para cada um das depressões no molde.
Um material de cobertura pode ser aderido ao material de película na área que circunda as depressões após a remoção do solvente a partir da suspensão que enche as depressões. A folha de cobertura é de preferência uma folha de alumínio ou laminado de folha de alumínio que pode ser aderido ao material de película que circunda as depressões por exemplo, por meio de um material sensível ao calor. A folha de cobertura pode ser aderida ao material de película de tal modo que possa ser retirado pelo utilizador para por a descoberto a forma de dosagem oral na depressão no molde ou, de um modo alternativo, pode ser adaptada para que a dosagem oral formada abra caminho. Métodos alternativos para a formação de unidades descontínuas congeladas ou gelificadas da suspensão incluem solidificação das misturas por um processo gota a gota. Por exemplo, a suspensão pode ser feita passar através de um ou mais orifícios para formar gotas, esferas ou um spray de partículas pequenas que podem ser solidificados por passagem através de um gás ou líquido frio, por exemplo azoto líquido. De um modo alternativo, as gotas, esferas ou spray podem ser solidificados por contacto com um líquido arrefecido que seja não miscível com a suspensão e que tenha uma densidade tal que as gotas caiam através do líquido não miscível à medida que se solidificam, ou flutuem sobre a superfície do líquido não miscível. A suspensão preparada de acordo com o processo do presente invento pode também conter outros ingredientes adicionais tais como agentes de coloração, agentes de aromatização, agentes edulcorantes ou agentes de conservação, ou agentes de enchimento tais como manitol ou sorbitol que melhoram as propriedades físicas da forma de dosagem oral. O presente invento também inclui no seu âmbito as formas de -10-
Atb-rb
dosagem sólidas desintegrando-se rapidamente de acordo com o processo do invento. O presente invento será ainda descrito com referência ao Exemplo não limitativo que se segue.
EXEMPLO
Domperidona foi formulada sob a forma da base livre para uma forma de dosagem de desintegração rápida usando os ingredientes que se seguem. 10,000 mg 5,513 mg 4,136 mg 0,75 mg 0,30 mg 1,125 mg
Tamanho médio de partícula de domperidona microfma inferior a 50 pm Gelatina
Manitol
Aspartamo
Aroma de hortelã Poloxâmero 188 Água purificada
Uma solução contendo a gelatina, manitol e Poloxâmero 188 foi preparada e a esta foram adicionados aspartamo e aroma de hortelã. Porções aliquotas da solução resultante foram adicionadas ao pó de Domperidona e uma pasta formada por agitação. A porção restante da solução foi adicionada e foi obtida uma substância homogénea. A suspensão foi fornecida em porções aliquotas de 150 mg para as bolsas de uma embalagem blister, sendo congelada e seca para produzir a forma de dosagem total. A biodisponibilidade do produto acabado da forma de dosagem -11- final de domperidona foi equivalente à de uma forma de comprimido prensado contendo a mesma quantidade de domperidona. A biodisponibilidade de um produto oral semelhante desintegrado rapidamente preparado sem o agente tensioactivo Poloxâmero não foi, contudo, equivalente à do comprimido prensado.
Lisboa, 2 de Fevereiro de 2001 C-‘Ul
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparação de uma forma de dosagem oral de desintegração rápida de uma substância hidrofóbica farmaceuticamente activa, em que a substância hidrofóbica se apresenta sob a forma de um pó tendo um tamanho de partícula médio inferior a 50 pm, processo esse que compreende a formação de uma suspensão da substância hidrofóbica farmaceuticamente activa num solvente contendo um agente tensioactivo farmaceuticamente aceitável juntamente com um material veículo solúvel na água ou dispersível na água, formando unidades desontínuas da suspensão e removendo solvente das unidades descontínuas em condições nas quais é formada uma rede do material veículo transportando uma dosagem de uma substância hidrofóbica farmaceu-ticamente activa.
  2. 2. Um processo tal como é reivindicado na reivindicação 1, em que a substância hidrofóbica se apresenta sob a forma de um pó tendo um tamanho médio de partícula inferior a 10 pm.
  3. 3. Um processo tal como é reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o agente tensioactivo farmaceuticamente aceitável é um Poloxâmero ou um polissorbato.
  4. 4. Um processo tal como é reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores em que a substância hidrofóbica farmaceuticamente aceitável é domperidona ou mesilato de bromocriptina.
  5. 5. Um processo tal como é reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o solvente compreende água. X -2-
  6. 6. Um processo tal como é reivindicado na reivindicação 5, em que a água contem um co-solvente.
  7. 7. Um processo tal como é reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores em que o material veículo é gelatina.
  8. 8. Um processo tal como é reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que as unidades descontínuas são unidades líquidas, congeladas ou gelificadas.
  9. 9. Um processo tal como é reivindicado na reivindicação 8, em que as unidades descontínuas são formadas num molde compreendendo uma série de bolsas.
  10. 10. Um processo tal como é reivindicado na reivindicação 8 ou reivindicação 9, em que as unidades descontinuas são unidades líquidas que são congeladas antes da remoção do solvente.
  11. 11. Um processo tal como é reivindicado na reivindicação 8 ou reivindicação 9, em que as unidades são unidades congeladas e o solvente é removido por secagem por congelação.
  12. 12. Um processo tal como é reivindicado na reivindicação 8 ou reivindicação 9, em que as unidades são unidades congeladas e o solvente é removido fazendo contactar a matriz congelada compreendendo o primeiro solvente, a substância farmaceuticamente activa e o material veículo com um segundo solventeque é substâncialmente miscível com o primeiro solvente a uma temperatura inferior ao ponto de solidificação do primeiro solvente, pelo que o primeiro solvente é removido da matriz. 1 -3-
  13. 13. Um processo tal como é reivindicado na reivindicação 8 ou reivindicação 9, em que as unidades são unidades congeladas e o solvente é removido por secagem sob vácuo em condições nas quais o solvente é evaporado a partir das unidades congeladas através da fase líquida para um gás.
  14. 14. Um processo tal como é reivindicado na reivindicação 8 ou reivindicação 9, em que as unidades descontínuas são unidades gelificadas a partir das quais o solvente é removido por secagem sob pressão diminuída ou por secagem por ar forçado.
  15. 15. Um processo tal como é reivindicado na reivindicação 9, em que o molde compreende uma ou mais depresões numa folha de material de película.
  16. 16. Um processo tal como é reivindicado na reivindicação 15, em que uma folha de um material de cobertura é aderido ao material de película na área circundando a depressão ou depressões após a remoção do solvente a partir da solução ou suspensão.
  17. 17. Uma forma de dosagem sólida, oral, desintegrando-se rapidamente de uma substância hidrofóbica farmaceuticamente activa sempre que preparada por um processo tal como é reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores.
  18. 18. Uma forma de dosagem sólida, oral, desintegrando-se rapidamente tal como é reivindicado na reivindicação 17 em que a substância farmaceuticamente activa é Domperidona o qual está presente na composição sob a forma da base livre de Domperidona. -4-
  19. 19. Uma forma de dosagem sólida, oral, desintegrando-se rapidamente compreendendo base livre de Domperidona sob a forma de um pó tendo um tamanho médio de partícula inferior a 50 μηα como a substância farmaceuti-camente activa juntamente com um agente tensioactivo farmaceuticamente aceitável numa rede de um material veículo solúvel na água ou dispersível na água.
  20. 20. Uma forma de dosagem oral tal como é reivindicada na reivindicação 19 em que o agente tensioactivo é um Poloxâmero ou um polis-sorbato. Lisboa, 2 de Fevereiro de 2001 C- ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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