JPH09511255A - 疎水性物質を含む固形の薬用調剤形態の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 疎水性の製薬的に活性な物質の、経口により迅速に分解する調剤形態の製法であり、製薬的に許容される界面活性剤と共に水溶性もしくは水中分散性の担体物質を含む溶媒中での疎水性の製薬的に活性な物質の懸濁液を形成すること、懸濁液の不連続な単位を形成すること及び、疎水性の製薬的に活性な物質の投薬量を担持する担体物質のネットワークが形成されるような条件の下で、不連続な単位から溶媒を除去することを含む製法。

Description

【発明の詳細な説明】 疎水性物質を含む固形の薬用調剤形態の製法 本発明は、固形の薬用調剤形態の製法に関し、特に、製薬的に活性な物質の、 経口による迅速に分解する固形の薬用調剤形態の製法に関する。 多くの製薬的に活性な物質が、錠剤、丸薬もしくはカプセルの形態で経口によ る投与のために紹介されている。錠剤、丸薬もしくはカプセルは、製薬的に活性 な物質が胃腸管から吸収されるように、一般的には水とともに飲み込まなければ ならないものである。特に小児科の患者及び老年の患者の場合のように、錠剤、 丸薬もしくはカプセルを飲み込むことが困難もしくは不可能である患者もいる。 ヒト以外の、錠剤、丸薬もしくはカプセルを飲むことに応じない恐れのある動物 に、錠剤を投与しようとする際にも、しばしば同様の困難に遭遇する。 経口による口の中で迅速に分解する固形の薬用調剤形態及びその製法は、ＧＢ −Ａ−１５４８０２２及びＧＢ−Ａ−２１１１４２３に提案されている。開示さ れている固形の調剤形態は、製薬的に活性な物質を担持する開放基質ネットワー ク（open matrix network）を含み、該開放基質は、製薬的に活性な物質に対し て不活性な水溶性担体物質もしくは水中分散性担体物質を含む。溶媒の昇華もし くは除去は、凍結乾燥によって行われることが好ましい。 経口による口の中で迅速に分解する固形の薬用調剤形態の他の製法は、ＵＳ− Ａ−５０３９５４０、ＵＳ−Ａ−５１２０５４９、ＵＳ−Ａ−５３３０７６３、 ＰＣＴ／ＪＰ９３／０１６３１及びＰＣＴ／ＵＳ９３／１２５６６に開示されて いる。 これらの様々な方法で製造される固形の調剤形態は、患者の口の中に置かれた 直後から迅速に分解し、それによって製薬的に活性な物質の望ましい投与量が分 配されるものである。 一般的に、経口による口の中で迅速に分解する固形の薬用調剤形態の他の製造 は、任意にアルコールのような共溶媒、また、基質形成成分を加えた、水での薬 剤の懸濁液の形成を含む。薬剤が疎水性であると、混合の過程の間に安定な泡沫 を形成する原因となり、その結果、最終製品において薬剤の成分の均一性が欠如 することになるために、均一な懸澗液を調製することが不可能な薬剤が数多くあ る。混合中の気泡（air entrapment）の方がより大である非常に細かい粒子の場 合、この問題は悪化する。 我々はここに、前述の問題を解決する、経口により、即座に分解する固形投薬 形態の疎水性薬剤の製法を開発した。 従って、本発明は、疎水性で製薬的に活性な物質の、経口による迅速に分解す る調剤形態の製法を提供し、この製法は、水溶性もしくは水中分散性担体物質を 加えた、製薬的に許容される界面活性剤を含む溶媒中での、疎水性で製薬的に活 性な物質の懸濁液を形成することを含み、懸濁液の不連続な単位を形成すること 、疎水性の薬用の活性物質の調剤形態を担持する担体物質のネットワークが形成 されるような条件の下で、不連続な単位から溶媒を除去することを含む。 ここで用いられている“迅速に分解する”という用語は、錠剤の壊変試験Ｂ． Ｐ．１９７３に類似であり、英国特許Ｎｏ．１５４８０２２に記載のような下記 の操作によって試験した際に、固形の調剤形態が３７℃の水中で、６０秒間もし くはそれ以下、好ましくは５〜１０秒間もしくはそれ以下で分解することを意味 する。 装置 ８０〜１００mm長さのガラスもしくは適当なプラスチックの管であって、内径 が約２８mmで、外径が約３０〜３１mmであり、Ｎｏ．１．７０のふるい（Ｂ．Ｐ ．１９７３、Ａ１３６頁）の要件に見合う、さびない金網の円盤が、その下端に 固定されてバスケット形状をなしている。 平らな底部を有し、内径が約４５mmであるガラスシリンダーで、３６〜３８℃ の温度の水が少なくとも深さ１５cm入っているもの。 バスケットは、一定の方法で繰り返し上げ下げができ、最高位置で金網がちよ うど水面に接し、最低位置ではバスケットの上部の縁がちょうど水に接触しない ように、シリンダー内で中央につるされている。 方法 バスケット内に成型した物質を置き、完全な上下運動が１分に３０回の速度で 繰り返されるように、これを上下させる。金網を容易に通り抜けない粒子が金網 の上に残っていなければ、成型した物質が壊変したといえる。 本発明の固形投薬形態を、患者へ経口により投与すると、薬用投薬形態は口の 中で迅速に壊変する。 本発明の、経口による迅速に壊変する固形の投薬形態の製法により、疎水性で 製薬的に活性な物質をこの形態の投与のためのものとして与えることができる。 薬剤の懸濁液の調製の間に用いられる溶媒に界面活性剤を合わせることにより 、混合の際の泡沫の形成を避け、投薬単位中の薬剤の成分の均一性を確実にする ことができ、従って、気泡に付随する問題を解消することができる。 さらにまた、疎水性の製薬的に活性な成分は、一般的に、口の中で容易に且つ 迅速に分散するものではないが、薬剤の調製中に界面活性剤を添加することによ り、本発明の製法によって形成される投薬単位の、口内での分散性が向上する。 さらにまた、調製中の界面活性剤の添加によって、さらなる分解及び吸収をもた らす製薬的に活性な物質の湿潤性が向上するために、製品の生体有効性（bioava ilability）が向上する。 本発明においては、薬品としての許容性の要件に見合うあらゆる界面活性剤を 用いることができる。本発明に用いる界面活性剤として特に適切なものは、α− ヒドロ−コーヒドロキシポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシエチレン）ブロ ック コポリマー及びソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体であるポ リソルベートのようなポロキサマー（poloxamers）である。この界面活性剤は製 品の完成した調剤形態内に含まれることから、許容される味をもつものであるこ とが重要である。 本発明の方法は、特に、非常に小さな粒子径を有する疎水性で製薬的に活性な 薬剤の、経口により迅速に分解する調剤形態の調製のための使用である。という のは、粒子径が減少するにつれて、界面活性剤無しでは湿潤性を与えることが困 難になり、界面活性剤無しでは混合中に生じる気泡はより大となるからである。 従って本発明は、５０μm未満、通常は２０μm未満、より好ましくは１０μm未 満の平均粒子径を有する、疎水性の製薬的に活性な薬剤を用いた、迅速に分解す る固形の投薬製剤の調製において特に有用である。 本発明により処理することのできる疎水性の製薬的に活性な薬剤には、ドンペ リドン（domperidone）及びブロモクリプチンメシラートが含まれる。 懸濁液の不連続な単位は、例えば、適当な型のポケットに入れられた液状の単 位、例えば、凍結した単位のような固形状単位、もしくは担体物質が容易にゲル を形成するゲル化した単位であってよい。 疎水性で製薬的に活性な物質及び水溶性もしくは水中分散性の担体物質を含む 懸濁液の不連続な単位からの溶媒の除去は、当業者にはよく知られた技術により 行うことができる。 不連続な単位が液状の形態である場合には、これらは通常、乾燥に先立って凍 結もしくはゲル化される。 適切な型のポケット内に入った液状懸濁液は、例えば、型越しに液体窒素のよ うな気体冷却媒体を通すことにより、もしくは型を窒素スプレー冷凍室に挿入す ることにより、もしくは型を冷却表面の上に通して冷却することによって、凍結 する。一度調剤形態を凍結させた後は、この型は乾燥に先立って冷蔵庫内に貯蔵 される。凍結した不連続な単位は、当業者にはよく知られた技術の凍結乾燥によ って乾燥させることができる。溶媒は、固体溶媒を直接気体に変化させるような 、減圧下での凍結乾燥工程において昇華させる。通常、凍結乾燥工程は、０．１ 〜１．０mBarの真空の下で操作されるのが典型的な凍結乾燥チャンバにおいて１ ８０〜５００分間行われる。 あるいは、凍結した不連続な単位は、米国特許Ｎｏ．５１２０５４９及び５３ ３０７６３に記載の方法により乾燥することができる。この方法において、第一 の溶媒中に分散させた製薬的に活性な物質及び担体物質を凝固させ、続けて凝固 させた基質を第二の溶媒に接触させる。この第二の溶媒は本質的には第一の溶媒 の凝固点よりも低い温度で第一の溶媒と混和するが、基質成分は本質的に第二の 溶媒には不溶であり、このため第一の溶媒は基質より除去される。 さらに別の不連続な単位の凍結乾燥法については、ＷＯ９４／１４４２２に記 載されている。この方法では、溶媒は、凍結乾燥のように固体から気体へ昇華す るよりもむしろ固体から液体を経て気体へと蒸発するような条件の下で除去され る。これは、溶媒（例えば水）が相を変えるような、組成物の平行凍結点よりも 低い温度での真空乾燥によって行われる。 不連続な単位がゲル化した単位である場合は、調合物の特性に影響しないよう なあらゆる乾燥方法を用いることができる。例えば、乾燥は減圧下で、もしくは 強制空気乾燥によって行うことができる。減圧下での乾燥は、２５〜３５℃の温 度にて、−７５０mm Hg以下の真空下で２〜５時間行うのが好ましく、一方の強 制空気乾燥は３〜１５℃の温度にて１〜６日間行うのが好ましい。 製薬的に活性な物質の懸濁液の形成に用いられる溶媒としては、水が好ましい が、これは所望によりアルコールのような共溶媒と混合してもよい。 製薬的に活性な物質を含むネットワークを形成するために用いられる担体物質 は、製薬的に許容され、製薬的に活性な物質に対して不活性であり、また、迅速 に分解するネットワークを形成することのできるあらゆる水溶性もしくは水中分 散性の物質であってよい。本発明において好ましい担体物質は、ゼラチンであり 、好ましくは製薬用等級のゼラチンである。 他の物質、例えば、加水分解したデキストロース、デキストラン、デキストリ ン、モルトデキストリン、アルギン酸塩、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ キシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、固体コーンシロップ、ペ クチン、カラゲナン、アガー、キトサン、ハリエンジュガム、キサンタンガム、 グァーガム、アカシアガム、トラガカント、こんにゃく粉（konjac fluor）、米 粉、小麦グルテン、デンプングリコール酸ナトリウム、大豆繊維タンパク質、ジ ャガイモタンパク質、パパイン、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、グリシ ンもしくはマンニトールもまた用いることができる。 本発明の方法により調製される懸濁液は、好ましくは複数の窪みを有し、各窪 みが経口による調剤形態の製品に相応しい形状及び大きさであるような型に導入 することによって、不連続な単位に形成されることが好ましい。型は、従来から 薬剤のブリスタ包装に用いられている材料に類似の、フィルム物質のシートに形 成された複数の窪みを有することが好ましい。本発明において型としての使用に 最も好ましいフィルム物質は、ＷＯ９４／１２１４２に記載されている。型の各 窪みに予め決めた投薬量を分配する自動充填手段を用いて、懸濁液の望ましい量 を型に充填することができる。 窪みを満たす懸濁液から溶媒を除去した後、窪みの周りの領域において被覆物 質をフィルム物質に接着することができる。被覆シートは、例えば感熱性物質等 により窪みの周りのフィルム物質に接着することのできるような、アルミニウム ホイルもしくはアルミニウムホイル積層品であることが好ましい。被覆シートは 、型の窪み内の経口による調剤形態を取り出すために、使用者により剥離するこ とができるような、あるいはまた経口による調剤形態を押し出すのに適当な方式 でフィルム物質に接着することができる。 懸濁液の不連続で、凍結したもしくはゲル化した単位を形成する別の方法は、 滴下により混合物を凝固させることを含むものである。例えば、懸濁液は、一以 上の穴を通り抜けて、例えば液体窒素等の低温の気体もしくは液体中を通すこと により凝固させることができるような、滴、小球もしくは小粒子のスプレーを形 成することができる。あるいはまた、滴、小球もしくはスプレーは、凝固した滴 が不混和の液体中を落下するか、またはこの不混和の液体の表面に浮くような密 度を有し、懸濁液と不混和である冷却した液体と接触することによって、凝固さ せることができる。 本発明の方法により調製される懸濁液はまた、着色料、調味料、甘味料もしく は保存料、あるいは経口による調剤形態の物理特性を向上させるマンニトールも しくはソルビトールのような充填剤等の他の成分をさらに含んでもよい。 本発明はまた、本発明の方法により調製される経口により迅速に分解する調剤 形態をその範囲に含むものである。 本発明を、下記の非限定的実施例を参照してさらに説明する。 実施例 ドンペリドンを、遊離塩基の形態に製剤し、下記の成分を用いて経口による迅速 に分解する調剤形態とした。 ドンペリドン マイクロファイン 10.000mg 平均粒子径50μm未満 ゼラチン 5.513mg マンニトール 4.136mg アスパルテーム 0.75mg ミントフレーバー 0.30mg ポロキサマー１８８ 1.125mg 純水 ゼラチン、マンニトール及びポロキサマー１８８を含む溶液を調製し、ここに アスパルテーム及びミントフレーバーを加えた。得られた溶液のアリコートをド ンペリドンパウダーに加え、攪拌したところペーストが形成された。アリコート １５０mg中の懸濁液をブリスタ包装のポケットに分配した。凍結させ、乾燥させ て最終調剤形態を製造した。 ドンペリドン最終詞剤形態完成品の生体有効性は、同量のドンペリドンを含む 圧縮錠剤形態のものと同等であった。しかしながら、ポロキサマー界面活性剤を 用いずに調製された、経口による迅速に分解する類似の製品の生体有効性は、圧 縮錠剤のものと同等ではなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 カーニー，パトリック イギリス国 ＳＮ５ ８ＨＤ ウィルトシ ャイヤー スィンドン トゥートヒル ベ ルセイ 59 (72)発明者 トンプソン，アンドリュー ロイ イギリス国 ＳＮ５ ８ＲＪ ウィルトシ ャイヤー スィンドン パートン ウィロ ーブルック １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 疎水性で製薬的に活性な物質の、経口による迅速に分解する調剤形態の製 法において、製薬的に許容される界面活性剤と共に水溶性もしくは水中分散性担 体物質を含む溶媒中に、疎水性で製薬的に活性な物質の懸濁液を形成し、この懸 濁液の不連続な単位を形成し、疎水性で製薬的に活性な物質を担持する担体物質 のネットワークが形成される条件の下で不連続な単位から溶媒を除去することか らなる製法。 ２． 疎水性物質が５０μm未満の平均粒子径を有するパウダーの形態である請 求項１に記載の製法。 ３． 疎水性物質が１０μm未満の平均粒子径を有するパウダーの形態である請 求項２に記載の製法。 ４． 製薬的に許容される界面活性剤が、ポロキサマーもしくはポリソルベート である請求項１から３のいずれか一項に記載の製法。 ５． 疎水性の製薬的に活性な物質がドンペリドンもしくはブロモクリプチンメ シラートである請求項１から４のいずれか一項に記載の製法。 ６． 溶媒が水を含む請求項１から５のいずれか一項に記載の製法。 ７． 水が共溶媒を含む請求項６の製法。 ８． 担体物質がゼラチンである請求項１から７のいずれか一項に記載の製法。 ９． 不連続な単位が、液状の、凍結したもしくはゲル化した単位である請求項 １から８のいずれか一項に記載の製法。 １０． 不連続な単位が、複数のポケットを備えた型において成型される請求項 ９に記載の製法。 １１． 不連続な単位が、溶媒の除去に先立って凍結される液状の単位である請 求項９または１０に記載の製法。 １２． 前記単位が凍結した単位であって、溶媒が凍結乾燥によって除去される 請求項９または１０に記載の製法。 １３． 前記単位が凍結した単位であって、第一の溶媒、製薬的に活性な物質及 び担体物質を含む凍結した基質と、第一の溶媒の凝固点よりも低い温度において 第一の溶媒と本質的に混和することによって第一の溶媒を基質から除去すること のできる第二の溶媒とを、接触させることによって溶媒を除去する請求項９また は１０に記載の製法。 １４． 前記単位が凍結した単位であって、溶媒が液相を経て気体へと蒸発する ような条件の下での凍結乾燥により、溶媒が除去される請求項９または１０に記 載の製法。 １５． 不連続な単位がゲル化した単位であって、これより減圧もしくは強制空 気乾燥によって溶媒が除去される請求項９または１０に記載の製法。 １６． 型が、フィルム物質のシートに形成された一以上の窪みからなる請求項 １０に記載の製法。 １７． 溶液もしくは懸濁液から溶媒を除去した後、窪みの周囲の領域で被覆物 質のシートがフィルム物質に粘着される請求項１６に記載の製法。 １８． 常に請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法により調製される、 疎水性で製薬的に活性な物質の、経口により迅速に分解する固形の調剤形態。 １９． 製薬的に活性な物質が、ドンペリドン遊離塩基の形態で組成物中に存在 するドンペリドンである請求項１８に記載の経口により迅速に分解する固形の調 剤形態。 ２０． 水性もしくは水中分散性の担体物質中に、製薬的に許容される界面活性 剤と共に製薬的に活性な成分としてドンペリドン遊離塩基を含む経口により迅速 に分解する固形の調剤形態。 ２１． 界面活性剤がポロキサマーもしくはポリソルベートである、請求項２０ に記載の経口による調剤形態。