KR100607395B1 - 비등성 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 알칼리 민감성 활성화제와, 하나 또는 수 개의 알칼리 토금속 카보네이트, 식용 유기산 및/또는 시트르산의 알칼리 염으로 이루어진 비등성 염기 및 임의로 약제학적으로 사용 가능한 첨가제를 함유하는 비등성 제형 형태로 경구 투여하기 위한, 알칼리 민감성 활성화제, 더욱 특히 셀레길린의 속붕해성 투여형에 관한 것이다.
비등성 제형, 투여형, 활성 성분, 비등 염기, 셀레길린

Description

비등성 제형{Fizzy formulations}
본 발명은 알칼리 민감성 활성 성분, 특히 셀레길린에 대한 비등성 제형 형태의, 고형의 속붕해성(速崩解性) 투여형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
셀레길린[= L-N-(1-페닐이소프로필)-N-메틸-2-프로피닐-아민] 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 정제 형태로 파킨슨 병의 치료에 사용된다.
셀레길린에 대한 다수의 투여형이 특허 문헌에 기재되어 왔다. 예를 들면, 패치(patch)를 포함하는 경피성 투여형은 EP 제404 807호, EP 제406 488호, EP 제509 761호, EP 제591 432호, EP 제593 807호, EP 제617 515호, WO 제94/23707호, EP 제647 137호, EP 제683 668호, WO 제95/18603호, EP 제655 900호 및 WO 제96/02239호에 청구되어 있다.
셀레길린의 조절 방출용 약제 형태, 예를 들면, 정제 형태는 EP 제582 186호, WO 제96/01612호 및 US 제5,484,608호에 기재되어 있고, 삼투 작용 방출 시스템은 US 제5,128,145호에 기재되어 있으며, 정상 방출 경구 제형은 WO 제96/22435호에 기재되어 있다. WO 제96/12472호 특허원의 주제는 활성 성분 셀레길린을 포함하는 리포좀 조성물이다. 구강 및 설하 투여형은 WO 제97/17067호에 청구되어 있다.
WO 제96/07070호에는 비등성 제형이 용해되는 경우에 트리칼슘 시트레이트의 불용성 잔사가 형성되지 않도록 하기 위하여, 두가지 이상의 상이한 식용 산을 포함하는 비등성 제형이 기재되어 있다.
WO 제93/00886호에는 예를 들면, 알칼리 민감성 활성 성분(예: 아세틸시스테인, 캅토프릴 및 미녹시딜)과, 담체 결정으로서의 고형 식용 유기산, 알칼리 금속 카보네이트 또는 비카보네이트, 및 산의 알칼리 금속 염을 함유하는 비등성 염기를 포함하는, 저장 안정성이 우수한 비등성 정제가 기재되어 있다. 두 층이 담체 결정에 도포된다. 제1 층은 담체 결정과는 상이한 산으로 이루어지고, 제2 층은 두 산 중의 하나의 알칼리 금속 염으로 이루어진다.
셀레길린은 알칼리 함유 비등성 제형 중에서 불안정하다. 다층 구조라도 안정화시키기에는 충분하지 않다. 알칼리 카보네이트 및 비카보네이트는 알칼리 토금속 카보네이트(예: 탄산칼슘)보다 더욱 염기성이다. 이제까지, 알칼리 민감성 활성 성분인 셀레길린에 대한 적합한 비등성 제형은 존재하지 않았다. 이는 부분적으로는, 지금까지는 이러한 제형이 도 1에 나타낸 바와 같이, 셀레길린의 불안정성으로 인하여 가능하지 않았기 때문일 것이다.
다양한 장애를 치료하기 위해서는, 특히 고령자의 경우, 약제를 매우 빈번하게, 일부 경우에는 일생 동안 복용할 필요가 있다. 심한 떨림으로 인하여, 파킨슨 병 환자는 통상적으로 정제를 복용하는 경우, 복용후 유체를 음용하는 데에 문제가 있다. 게다가, 정제 복용은 삼키기 어려운 환자에게는 매우 힘들다.
따라서, 신규한 고형의 속붕해성 투여형, 특히 예를 들면, 고령자의 경우에도 용이한 투여를 확실히 하는 가용성 정제, 구강용 정제 또는 가용성 입제 형태의 비등성 제형이 요구된다.
본 발명의 목적은 셀레길린 및 기타 알칼리 민감성 활성 성분에 대한 치료학적으로 유리한 신규한 비등성 제형을 제공하는 것이다.
특히, 다른 가용성 정제, 예를 들면, EP 제521 388호에 따르는 L-도파 및 벤제라지드와 배합하여 사용하기 위한 가용성 정제 제형도 적합하다.
당해 목적은 알칼리 민감성 활성 성분과, 하나 이상의 알칼리 토금속 카보네이트, 식용 유기산 및/또는 시트르산의 알칼리 금속 염으로 이루어진 비등성 염기, 및 필요한 경우, 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 비등성 제형 형태의, 물과 함께 또는 물없이 경구 투여하기 위한, 속붕해성 투여형을 제공하는 본 발명에 의해 달성된다.
본 발명은 입제, 정제 또는 샤셰이(sachet) 형태의 비등성 제형을 제공한다. 정제는 또한 구강용 정제일 수 있다.
본 발명의 특별한 양태는 셀레길린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 비등성 제형에 관한 것이다.
이러한 비등성 제형에 물을 첨가하거나 제형과 타액을 접촉시킴으로써, CO2 기체를 방출시키면서 현탁액 또는 용액이 형성되며, 당해 현탁액 또는 용액은 복용하는 동안의 맛이 좋다. 여기서, 활성 성분의 신속한 방출은 신속한 작용 개시를 보장하는 데 특히 중요하다. 이는 특히 구강용 정제에 적용된다.
다양한 활성 성분 및 비타민에 대한 비등성 제형은 선행 기술분야에 공지되 어 있다. 이러한 비등성 제형은 일반적으로 CO2를 방출할 수 있는 제제와 CO2의 방출을 유도하는 제제를 포함한다. 바람직하게 사용되는 CO2를 방출할 수 있는 제제는 알칼리 금속 카보네이트 또는 알칼리 금속 비카보네이트, 예를 들면, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨이다. 알칼리 토금속 카보네이트 제형은 주로 무기 제제에 관련된 것이다. 사용되는 CO2 방출을 유도하는 제제는 식용 유기산 또는 고체 형태로 존재하는 이의 산 염이며, 이는 CO2를 조기 방출하지 않으면서 활성 성분 및 기타 보조제와 제형화하여 입제 또는 정제를 제공할 수 있다. 적합한 식용 유기산은, 예를 들면, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 석신산, 아스코르브산, 말레산 또는 시트르산이다. 약제학적으로 허용되는 산 염은, 예를 들면, 고체 형태로 존재하고 하나 이상의 산 관능기가 여전히 존재하는 다염기성 산, 예를 들면, 인산이수소나트륨 또는 인산수소이나트륨 또는 상응하는 시트레이트이다. 활성 성분은 매우 가용성인 화합물로서 비등성 제형에 존재하거나, 용해 공정 동안 염 제형에 의해 가용화된다. 그러나, 난용성 활성 성분을 분산시키는 것도 가능하다.
셀레길린 하이드로클로라이드는 식용 유기산(예: 시트르산 또는 타르타르산)과 배합한 통상적인 비등성 염기(예: 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 시트르산수소나트륨)에 대하여 극히 민감성이다. 이들 통상적인 비등성 제형에서, 활성 성분인 셀레길린은 암페타민, 메탐페타민 및 디메틸셀레길린으로 분해되고, 당해 활성 성분은 승화된다. 위에서 언급한 대사 산물로의 분해가 부분적으로만 발생한다는 것에 주목해야 한다. 알칼리 금속 화합물, 특히 알칼리 금속 카보네이트의 존재하에 셀레길린의 대부분이 승화하여, 놀랍게도 단지 약간의 대사전환의 경우에도 당해 활성 성분의 손실이 발생한다. 도 2로부터 알 수 있듯이, 필요 순도 및 양은 이러한 비등성 셀레길린 제형의 저장 후에는 더이상 충족되지 않는다. 놀랍게도, 본 발명에 따르는 알칼리 토금속을 기본으로 한 비등성 제형은 매우 안정하다.
여기서, 바람직한 양태는 비등 염기로서 탄산칼슘 및 시트르산을 사용하는 것이다. 탄산칼슘의 일부를 시트르산과 반응시켜 칼슘 시트레이트를 수득하는 경우가 유리할 수 있다. 소량의 나트륨 시트레이트는 불안정성을 초래하지 않는다. 그러나, 이러한 양은 비등성 제형의 총 중량의 15%를 넘지 않아야 한다.
실온에서, 및 40℃ 및 상대 대기 습도 75%에서의 응력 시험에서도, 본 발명에 따르는 비등성 셀레길린 제형은 품질의 관련 손실을 전혀 나타내지 않는다.(도 3)
이는, 비등성 제형이 제조, 충전 및 저장 동안 대기 습도에 대하여 잘 보호되어야 하기 때문에 매우 중요하며, 이로 인하여 제조공정은 일반적으로 대기 습도가 낮은 실내에서만 수행된다[참조: Ritschel, Bio Tablette, Echtio Cauher KG 1966, p. 115f]. 웰스(Wells)에 의해 논의된 바와 같이[참조: "Pharmaceutical Preformulation" (John Wiley 1988)], 염기성 촉매는 다수의 약제에서, 불안정성에 대한 결정적인 메카니즘이다.
비등성 정제에서, 탄산칼슘은 통상적으로 칼슘 치료에만 사용되며, 칼슘이 치료에 기여하지 않는 활성 성분 그룹에 대한 의약 부형제로서는 사용되지 않는다.
칼슘 함유 비등 정제는 일반적으로 무기 대사를 치료하는 데 사용된다. WO 제95/07070호에는 시트르산 5 내지 20중량부가 하나 이상의 다른 식용산(예: 말산)으로 대체된, 약제학적 제제를 제조하기 위한 탄산칼슘 및 시트르산을 기본으로 한 비등성 입제가 기재되어 있다.
탄산칼슘은 약제학적 기술에서 추가의 보조제, 예를 들면, 당의정용 보조제 또는 증량제로서도 사용된다[참조: Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3rd edition, 1989].
본 발명에 따르는 비등성 제형으로는, 진전의 경우에도 쉽게 음용될 수 있는 양인 물 40 내지 80㎖의 용적으로 즉시 음용 가능한 맛좋은 용제 또는 현탁제를 제조할 수 있다. 이는 또한 노환 환자에게도 적용된다. 구강용 또는 설하용 비등 제제는 입의 점막에 직접 투여한다.
비등성 소형 정제(minitablet)는, 예를 들면, 셀레길린 HCl 5 내지 10㎎과 비등성 염기 약 1200㎎을 함유하고, "정상" 비등성 정제는 구강용 제제 2000 내지 7000㎎과 비등성 염기 50 내지 500㎎을 함유한다. 구강용 제제의 용량은 현저히 낮을 수 있으며, 예를 들면, 셀레길린 1 내지 5㎎이다. 저용량의 활성 성분의 경우, 본 발명에 따르는 비등성 제형은 비등성 염기를 90중량% 이하 포함할 수 있고, 고용량의 활성 성분의 경우에는, 비등성 염기를 30 내지 70중량% 포함할 수 있다.
비등성 제형을 사용하면, 또한, 셀레길린의 경우에 파킨슨 병 치료에서 종종 필요하듯, 기타의 활성 성분과 함께 복용할 수 있게 된다.
따라서, 비등성 셀레길린 제형은 기타의 가용성 정제와 함께, 특히 L-도파/벤제라지드 배합물 또는 가용성 아만타딘 정제와 함께 투여할 수 있다. EP 제521 388호에 기재된 바와 같은, 혼합차단제(cocktail) 치료도 가능하다. 여기서는, 두 개 이상의 상이한 활성 성분을 일정량의 물에 함께 용해시키거나 현탁시킨 다음 함께 투여한다. 셀레길린은 비등성 제형의 형태로 비타민 E와 함께 투여할 수도 있다. 본 발명에 따라, 이러한 비등성 제제는 기타의 알칼리 민감성 활성 성분(예: 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 디아제팜, 암피실린 또는 페노바르비탈)에 사용할 수도 있다.
본 발명에 따르는 비등성 제형은 선행 기술분야로부터 공지된 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 산과 카보네이트는 예를 들면, 활성 성분을 바람직하게는 산성 과립에 첨가하여 개별적으로 과립화(습윤 과립화)한다. 조심스럽게 건조시킨 과립을 혼합한 후에, 가용성 윤활제(예: 나트륨 벤조에이트 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 가하고, 혼합물을 압축한다.
다른 방법에 따르면, 모든 산, 카보네이트 및 활성 성분을 함께 혼합하여 시트르산이, 예를 들면, 이의 결정화수를 방출하고, 과립이 형성될때까지 반응기에서 가열한다(참조: WO 제95/13130호). 균일한 물질을 수득하기 위해서는 반복하여 교반한다. 이어서, 신속하게 씨빙(sieving)하고 조심스럽게 건조시킨다. 산이 카보네이트와 반응하여 정제가 점진적으로 붕해되는 것을 막기 위하여 충분한 건조가 절대적으로 필요하다. 신속한 건조를 달성하기 위하여, 예를 들면, 진공 건조 캐비넷을 사용한다. 또 다른 제조 변형법에서는, 산을 부분적으로 염기 성분과 반응시킨 다음, 감압하에 건조한다. 압축하기 전에, 가용성 윤활제를 건조 과립에 혼합한다. 그러나, 정제화도 외부 윤활제를 사용하여 수행할 수 있다. 이어서, 수 득된 본 발명에 따르는 비등성 과립을 정제로 압축하거나 샤셰이로 충전시킨다.
알칼리 민감성 활성 성분(예: 셀레길린)은 바람직하게는 중성 담체 물질과 결합시켜 우수한 균질성을 수득한다. 본 발명에 따르는 비등성 제형에 대한 적합한 중성 담체 물질은 락토스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 펙틴 또는 셀룰로스이다. 기타의 보조제, 예를 들면, 착색제, 당 또는 감미료는 비등성 정제의 붕해에 의해 수득될 수 있는 수용액 또는 수성 현탁액의 외관 및/또는 풍미를 개선시킬 수 있다. 착색제의 용도는 외관을 개선시키고 제제를 구별하기 위한 것이다. 약학에서 사용하도록 승인된 적합한 착색제는, 예를 들면, 카로테노이드 또는 클로로필이다.
당 또는 감미료로서 사용하기에 적합한 것은 수크로스, 자일리톨, D-글루코스, 소르비톨, 만니톨, 락토스, 아스파탐 및 사카린-Na, 아셀설팜 또는 나트륨 사이클라메이트이다.
다음 실시예는 본 발명을 제한하려는 것이 아니라, 더욱 상세히 설명하려는 것이다:
실시예 1
가용성 정제
㎎
셀레길린 HCl 10
MgCO3 96
CaCO3 248
시트르산 522
아스파탐 4
락토스 100
향료 15
995
실시예 2
가용성 정제
㎎
셀레길린 HCl 10
탄산칼슘 310
시트르산 620
아스파탐 7
향료 10
나트륨 시트레이트 53
1010
실시예 3
가용성 정제
㎎
셀레길린 HCl 10
CaCO3 380
시트르산 500
나트륨 사이클라메이트 7
사카린 나트륨 1
향료 15
옐로우 6 1
914
실시예 4
가용성 정제
㎎
셀레길린 5
탄산칼슘 331
시트르산 625
아스파탐 10
향료 10
나트륨 시트레이트 19
1000
실시예 5
비등성 입제
㎎
셀레길린 HCl 5
CaCO3 410
시트르산 600
나트륨 사이클라메이트 5
사카린 나트륨 1
향료 20
만니톨 152
에어로실 2
콜리돈 3
아스파탐 2
1200
실시예 6
비등성 입제
㎎
셀레길린 HCl 10
CaCO3 357
시트르산 522
나트륨 사이클라메이트 5.7
사카린 나트륨 0.9
향료 15
만니톨 187
에어로실 2
콜리돈 2
아스파탐 2
옐로우 6 1
나트륨 시트레이트 100
1204.6
실시예 7
가용성 정제
㎎
셀레길린 HCl 5
MgCO3 100
CaCO3 320
시트르산 450
아스파탐 3
락토스 50
향료 15
943
실시예 8
구강용 정제
㎎
셀레길린 HCl 5
탄산칼슘 250
시트르산 112
아스파탐 4
향료 10
나트륨 시트레이트 30
411
실시예 9
구강용 정제
㎎
셀레길린 HCl 5
탄산칼슘 205
시트르산 200
나트륨 사이클라메이트 2
사카린 나트륨 0.5
향료 7
만니톨 71
에어로실 1
콜리돈 1.3
아스파탐 1
493.8
실시예 10
비등성 입제
㎎
에리트로마이신 500
CaCO3 520
시트르산 720
나트륨 사이클라메이트 7
사카린 나트륨 1
향료 15
옥수수 전분 60
옐로우 6 1
1824
실시예 11
비등성 입제
㎎
디아제팜 5
MgCO3 100
CaCO3 320
시트르산 450
아스파탐 3
락토스 50
향료 15
943

Claims (19)

  1. 활성 성분으로서 셀레길린 또는 약제학적으로 유효한 이의 염, 및 1개 또는 2개의 알칼리 토금속 카보네이트, 식용 유기산, 및 시트르산의 알칼리 금속염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비등성 염기 및, 필요한 경우, 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는, 고형의 속붕해성 경구 투여용 형태의 비등성 제형.
  2. 제1항에 있어서, 복용 전에 물에 용해되는 가용성 정제, 입제 또는 샤셰이 형태의 비등성 제형.
  3. 제1항에 있어서, 구강으로 직접 투여되는 구강용 정제 형태 또는 설하용 정제 형태의 비등성 제형.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 사용되는 비등성 염기가 탄산칼슘, 탄산마그네슘 또는 이들 둘 다 및 시트르산임을 특징으로 하는 비등성 제형.
  7. 제1항 또는 제6항에 있어서, 사용되는 비등성 염기가 탄산칼슘 및 시트르산임을 특징으로 하는 비등성 제형.
  8. 제1항 또는 제6항에 있어서, 비등성 염기가 나트륨 시트레이트를 O 초과 내지 15중량%임을 포함할 수 있음을 특징으로 하는 비등성 제형.
  9. 제1항에 있어서, 비타민 E를 포함할 수 있음을 특징으로 하는 비등성 제형.
  10. 제1항에 있어서, 비등성 염기를 0 초과 내지 90중량% 포함할 수 있음을 특징으로 하는 비등성 제형.
  11. 제1항에 있어서, 비등성 염기를 30 내지 70중량% 포함할 수 있음을 특징으로 하는 비등성 제형.
  12. 제2항에 있어서, 입제 형태의 비등성 제형이 셀레길린 HCl 5 내지 10㎎을 포함하고 당해 비등성 제형 전체 양이 1200㎎임을 특징으로 하는 비등성 제형.
  13. 제3항에 있어서, 구강용 정제 형태가 셀레길린 HCl 1 내지 10㎎과 비등성 염기 50 내지 500㎎을 포함함을 특징으로 하는 비등성 제형.
  14. 제1항에 있어서, 추가의 보조제로서, 착색제, 및 수크로스, D-글루코스 및 락토스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 아스파탐, 사카린-Na, 아세설팜 및 나트륨 사이클라메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 감미료를 포함할 수 있음을 특징으로 하는 비등성 제형.
  15. 활성 성분으로서의 셀레길린 또는 약제학적으로 유효한 이의 염을 산성 과립에 첨가한 다음, 건조된 과립을 혼합하여 탄산칼슘, 탄산마그네슘 또는 이들 둘 다와 식용 유기산을 개별적으로 과립화하거나, 비등성 제형의 모든 성분을 함께 혼합함을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 비등성 제형의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 균질성을 수득하기 위하여, 셀레길린 또는 약제학적으로 유효한 이의 염을 락토스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 펙틴 및 셀룰로스로부터 이루어진 그룹으로부터 선택된 중성 담체 물질에 결합시킴을 특징으로 하는 비등성 제형의 제조방법.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제13항에 있어서, 구강용 정제가 셀레길린 HCl 5 내지 10㎎을 포함함을 특징으로 하는 비등성 제형.
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