TW580398B - Effervescent formulations - Google Patents

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580398 A7 B7 五、發明說明（1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於一種呈固體且口服後能快速崩解形式之 冒泡調配物，其可供對鹼性敏感之成份（尤其是席樂吉林 (s e 1 e g i 1 i n e ))所用，以及關於彼之製法。 席樂吉林（亦即L 一 N — ( 1 —苯基異丙基）一 N -甲基- 2 -丙炔胺）或其藥學上可接受之鹽類，係以錠劑 之形式被用於帕金森氏（Parkinsons’s )症之治療上。 席樂吉林之多種投服方式已被敘述於專利文獻中。經 皮 投服之 形 式包括 ， 例 如貼 片， 被 甲 請 專 :利於 E P 4 0 4 8 〇 7 ，E P 4 0 6 4 8 8， E P 5 〇 9 7 6 1 ，E P 5 9 1 4 3 2， E P 5 9 3 8 〇 7 ，E P 6 1 7 5 1 5， W 〇 9 4 /2 3 7 〇 7， E P 6 4 7 1 3 7 E P 6 8 3 6 6 8 ，W 〇 9 5 / 1 8 6 〇3 E P 6 5 5 9 〇 〇 及W 〇 C )( 3 / 〇2 ： 2 3 吉林之控釋性藥物形式，例如錠劑，被敘述於 EP 5 8 2 1 8 6, W 0 96 / 01612 及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 U S 5 ，4 8 4 ，6 0 8中，具有滲透作用之釋放系統 被敘述於U S 5 ，1 2 8 ，1 4 5中，而正常釋放系統 被敘述於W〇 9 6 / 2 2 4 3 5中。專利申請案 W 0 9 6 / 1 2 4 7 2之申請標的爲一種微脂粒性組成 物，其含有活性成份席樂吉林。經口頰及經舌下投服之形 式申請專利於W〇 9 7 / 1 7〇6 7中。 W 0 95/07070敘述冒泡調配物，其中爲了 避免當冒泡調配物被溶解時會形成之檸檬三鈣不溶性殘渣 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)/V1規格（210 x 297公釐） 580398 A7 B7 五、發明說明（2 ) ，故含有至少兩種不同之可食性酸。W〇 93/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇〇8 8 6敘述具有良好貯存安定性之冒泡錠劑，例如對 鹼性敏感之活性成份，如乙醯半胱胺酸、凱特普（ captopnl )及長壓定（minoxidil )，且該錠劑含有一種冒 泡基質，其包含作爲載劑晶體之固體可食性酸，鹼金屬碳 酸鹽或重碳酸鹽，及該可食性酸之鹼金屬鹽。有兩層被塗 覆至載劑晶體上。第一層由與載劑晶體不同之酸構成，第 二層由此兩種酸中之一種之鹼金屬鹽構成。 席樂吉林在含有鹼之冒泡調配物中爲不安定的。即使 是多層構造亦不夠安定。鹼金屬之碳酸鹽及重碳酸鹽比鹼 土金屬之碳酸鹽（例如碳酸15 )更具鹼性。迄今仍未有適 供席樂吉林（其爲對鹼性敏感之成份）用之冒泡調配物。 此部份因爲此種調配物仍未成功，原因是席樂吉林之不安 定性，如圖1所示。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 許多種疾病之治療（尤其是老年人）需要極頻繁地服 藥，甚至是終生服藥。帕金森氏症之病人由於會強烈顫抖 ，故於服藥後喝液體時有困難。且同樣地，對具有呑嚥困 難之病人而言，服藥是困難的。 因此，仍需要新的固態且口服後能快速崩解之形式， 尤其是冒泡調配物，其爲可溶性錠劑、經口頰投服之錠劑 、或可溶性顆粒，以確保簡易之投服，甚至爲供例如老年 人使用。 本發明之一目標爲提供新穎且在治療上有優點之冒泡 調配物，適供席樂吉林及其他對鹼性敏感之成份用。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Al規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 580398 A7 B7 五、發明說明（3) 此可溶性錠劑調配物亦特別適於與其他可溶性錠劑倂 用，例如依照E P 5 2 1 3 8 8中之L —多巴及 benzerazide ° 此目標可由本發明達成，其提供口服後能快速崩解之 形式，以供有水或無水方式之口服，其爲冒泡調配物之形 式，含有對鹼性敏感之成份及冒泡基質，該冒泡基質由一 或多種鹼土金屬碳酸鹽、有機可食性酸及/或鹼土金屬之 檸檬酸鹽所構成，以及，若適合的話，藥學上可接受之輔 劑。 本發明提供冒泡調配物，其形式爲顆粒、錠劑或膠囊 。錠劑亦可爲經口頰投服之錠劑。 本發明之一特殊體系關於含有席樂吉林或其藥學上可 接受鹽之冒泡調配物。 此冒泡調配物藉著加入水或與唾液接觸而形成懸浮液 或溶液，並放出C 0 2氣體，且該懸浮液或溶液被喝時有怡 人之味道。在此，活性成份之快速釋出特別重要，以確保 其作用之快速開始。此特別適用於經口頰投服之錠劑。 供多種活性成份及維生素用之冒泡調配物在先前技藝 中爲已知的。這些冒泡調配物通常含有一種能放出C〇2之 成份，及一種能引發放出c〇2之成份。最好使用能放出 C〇2之成份，其爲鹼金屬碳酸鹽或鹼土金屬重碳酸鹽，例 如碳酸鈉或重碳酸鈉。鹼土金屬碳酸鹽之調配物主要關於 無機製劑。所使用能引發放出C〇2之成份爲可食性有機酸 ，或其酸性鹽，其以固體形態存在，且可與活性成份及其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Al規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 580398 A7 B7 五、發明說明（4 ) 他輔劑調配而成顆粒或錠劑，且不會提早放出C 0 2。適宜 之可食性有機酸爲例如酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸 、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸或檸檬酸。藥學上可接受之 酸性鹽爲例如多元酸之鹽，其以固態形式存在，且其中至 少一種酸作用仍存在，其爲例如磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉 或其相對應之檸檬酸鹽。活性成份以易溶性化合物之形式 存在於冒泡調配物中，或其在溶解過程中因鹽之形成而被 溶解。然而，亦可能使溶解性差之活性成份被分散於冒泡 調配物中。 席樂吉林之鹽酸鹽對習用之冒泡性’基質，例如重碳酸 鈉、碳酸鈉或檸檬酸氫鈉與有機可食性酸（例如檸檬酸或 酒石酸）之組合物極敏感。在這些習用之冒泡調配物中， 活性成份席樂吉林被降解成苯丙胺、甲烯苯丙胺及去甲基 席樂吉林，且活性成份進行昇華作用。須注意降解成上述 代謝物之作用只有部份發生。席樂吉林之主要部份在有鹼 金屬化合物（尤其是鹼金屬之碳酸鹽）存在下會昇華，因 此，令人驚訝地，即使只有稍微之代謝作用，仍發生活性 成份之損失。可由圖2看出，在這些冒泡性席樂吉林調配 物被貯存之後，不再能達到所欲之純度及量。令人驚訝地 ，本發明中以鹼土金屬爲主成份之冒泡調配物爲極安定的 。在此，較佳體系爲使用碳酸鈣及檸檬酸作冒泡性基質。 少量之檸檬酸鈉不會導致不安定。然而，這些量須爲不高 於冒泡調配物總重量之1 5 %。 於室溫及甚至於4 0 ° C及7 5 %相對大氣濕度之應力 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)AI規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線· 580398 Α7 Β7 五、發明說明（5 ) 試驗中，本發明之冒泡性席樂吉林調配物呈現出並無品質 上之相對損失（圖3 ) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此爲特別重要的，因爲冒泡調配物在製造、塡裝及貯 存期間必須被良好保護以對抗大氣中之濕氣，因此其製備 通常只在低大氣濕度之室中進行（Ritschel，Bio Tablette， Echtio Cauher KG 1966，ρ· 115f)。如 Wells 在"Pharmaceutical Preformulation”（John Wiley 1988 )中所討論的，基本之觸 媒作用在許多藥物中爲造成不安定之主要機轉。 在冒泡性錠劑中，碳酸鈣常只被用於鈣療法中，而非 在不需鈣之療法中作爲供活性成份群用之藥學賦形劑。含 鈣之冒泡性錠劑通常被用於治療礦物質代謝疾病。 W 0 9 5/0 7 0 7 0敘述可用於製造藥學製劑之以碳 酸鈣及檸檬酸爲主成份之冒泡性顆粒，其中5 - 2 0份重 量之檸檬酸被至少一種其他可食性酸（例如蘋果酸）所取 代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 碳酸鈣亦在藥學技術中被用作額外之輔劑，例如作爲 供糖衣用之輔劑或作爲補充劑（Fiedler，Lexikonder Hilfsstoffe, 3rd edition, 1989 ) 〇 本發明之冒泡調配物能在水（其較佳是4 〇至 8〇2 )中製成具有怡人口味且可立即飮用之溶液或懸浮 液，其可被顚抖之病人容易地飮用，其亦可應用於老年之 病人。經口頰或舌下吸收之冒泡性製劑可被直接投服於口 內黏膜處。 冒泡性小錠劑可例如含有5至1 〇 m g之席樂吉林Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)—-8 - 580398 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6 ) c 1及約1 2 0 〇 m g之冒泡性基質，「正常」之冒泡性 銳劑含有2 0 0 〇 m g至7〇0 〇 m g之冒泡性基質，而 經□頰吸收之製劑含有5 0至5 0 〇 m g之冒泡性基質。 在經口頰吸收之製劑內之劑量可相當低，例如爲1 -5 m g之席樂吉林。當活性成份爲低劑量時，本發明之冒 泡調配物可含有最多9 0 %之冒泡性基質，而當活性成份 爲高劑量時，可含有3 〇 %至7 0 %之冒泡性基質。 冒泡調配物亦可與其他活性成份一起服用，如席樂吉 林被用於治療帕金森氏症時所常被要求的。因此，冒泡性 席樂吉林調配物可被與其他可溶性錠劑一同投服，尤其是 與L· 一多巴/ b e n z e 1. a z i d e組合物或可溶性a m a n t a d i n e錠劑 一同投服。雞尾酒式療法，例如E P 5 2 1 2 8 8中 所述者，亦屬可行。此處，至少兩種不同之活性成份被一 同溶解或懸浮於一定量之水中，然後被一同投服。席樂吉 林亦可與維生素E 一同以冒泡調配物之形式被服用。依照 本發明，這些冒泡性製劑亦可被用於其他對鹼性敏感之活 性成份，例如紅黴素，克萊黴素（clanthromycin ),苯甲 二氮罩，胺苄青黴素或苯巴比妥。 本發明之冒泡調配物可由先前技藝中習知之方法製備 。酸與碳酸鹽被例如分別製粒（濕式製粒），其中活性成 份較佳是被加入酸性顆粒中。將已被仔細乾燥之顆粒混合 後，將可溶性潤滑劑（例如苯甲酸鈉或聚乙二醇）加入， 再壓縮該混合物。 依照其他方法，所有之酸、碳酸鹽及活性成份被混合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 分 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------· 580398 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7 ) 在一起，並於反應槽中加熱，直 出其結晶水而形成顆粒（W〇 須重複攪拌以得到均勻之物質。 之。絕對需要有效率之乾燥，以 所導致之錠劑逐漸崩解。爲了達 真空乾燥箱。在另一種不同之製 反應，接著於低壓力下乾燥。於 劑摻入乾顆粒中。然而，亦可使 錠之步驟。依照本發明所製成之 劑或被塡充入膠囊內。 對鹼性敏感之活性成份，例 載體物質黏合以得到良好之均勻 宜中性載體物質有乳糖，蔗糖， 粉，果膠或纖維素。其他輔劑， ，可對由該冒泡性錠劑形成之水 或味道有改善。使用著色劑可改 該製劑。被允許用於製藥之適宜 或葉綠素。 適於用作糖或甜味劑者爲蔗 ，山梨糖醇，甘露糖醇，乳糖， 撒芬（a c e 1 s u 1 f a m )或環擴酸鈉。 以下之實施例係用來更詳細 制之。 到檸檬 9 5/ 然後迅 避免因 成迅速 法中， 壓縮之 用外部 冒泡性 酸（舉 13 1 速過篩 酸與碳 乾燥， 酸與鹼 前，將 潤滑作 顆粒再 如席樂吉林， 性。供冒泡調 山梨糖醇，甘 例如著色劑， 溶液或懸浮液 善外觀，同時 著色劑爲例如 例而言）釋 3 0 )。必 及仔細乾燥 酸鹽之反應 可使用例如 性組份部份 可溶性潤滑 用以進行製 被壓縮成錠 最好與中性 配物用之適 露糖醇，澱 糖或甜味劑 之外觀及/ 可用來識別 類胡蘿荀素 糖，木糖醇， 阿斯巴甜及糖精鈉，阿瑟 D -葡萄糖 說明本發明，而非用來β艮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ϋ ϋ ϋ ϋ ^ ϋ ϋ 一θϋI H ϋ n ϋ ϋ H ( · 580398 A7 B7 五、發明說明（8 ) 實施例1 席樂吉林HC1 MgCCh CaC〇3 檸檬酸 阿斯巴甜 乳糖 香料 mg 可溶性錠劑 10 96 248 522 4 10011 995 mg 可溶性錠劑 10 310 620 7 1011 1010 mg 可溶性錠劑 10 380 500 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂-I -------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 席樂吉林HC1 碳酸鈣 檸檬酸 阿斯巴甜 香料 檸檬酸鈉 實施例3 席樂吉林HC1 CaCCh 檸檬酸 環磺酸鈉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 580398 A7 B7 五、發明說明（9 糖精鈉 香料 黃色6號 1 15 1 914 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例4 席樂吉林 mg 可溶性錠劑 5 碳酸鈣 331 檸檬酸 625 阿斯巴甜 10 香料 10 檸檬酸鈉 ϋ 1000 施例5 mg 席樂吉林H C1 5 CaC〇3 410 檸檬酸 600 環磺酸鈉 5 糖精鈉 1 香料 20 甘露糖醇 152 氣溶膠 2 kollidon 3 冒泡性顆粒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 580398 A7 B7 五、發明說明（1Q 阿斯巴甜 2 1200 實施例6 席樂吉林HC1 CaC〇3 檸檬酸 環磺酸鈉 糖精鈉 香料 甘露糖醇 氣溶膠 kol 1 i don 阿斯巴甜 黃色6號 檸檬酸鈉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例7 席樂吉林HC1 MgC〇3 CaC〇3 檸檬酸 阿斯巴甜 mg 冒泡性顆粒 10 357 522 5. 7 0.9 15 187 2 2 2 1 100 1204.6 mg 5 100 320 450 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — —— — — — — I 一-0、1 n I I ϋ ϋ n I » 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 46- 580398 A7 B7 五、發明說明（11) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乳糖 50 香料 943 實施例8 mg 經口頰吸收之錠劑 席樂吉林HC1 5 碳酸鈣 250 檸檬酸 112 阿斯巴甜 4 香料 10 檸檬酸鈉 30_ 411 實施例9 mg 經口頰吸收之錠劑 席樂吉林HC1 5 碳酸鈣 205 檸檬酸 200 環磺酸鈉 2 糖精鈉 0.5 香料 7 甘露糖醇 71 氣溶膠 1 kollidon 1.： 5 阿斯巴甜 1_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 580398 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（12) 實施例10 紅黴素 C a C 0 3 檸檬酸 環磺酸鈉 糖精鈉 香料 玉米澱粉 黃色6號 實施例11 苯甲二氮簞 M g C 0 3 C a C Ο 3 檸檬酸 阿斯巴甜 乳糖 香料 493.8 mg 冒泡性顆粒 500 520 720 7 1 15 60 1 1824 mg 冒泡性顆粒 5 100 320 450 3 50 15. 943 【圖式簡單說明】 圖1顯示席樂吉林對鹼之不安定性 K ., -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -15- 580398 Μ Β7 五、發明説明（13) 圖2在於比較不同冒泡性席樂吉林系統在貯存後席樂 吉林鹽酸鹽之降解；及 圖3顯示本發明冒泡性席樂吉林/碳酸鈣系統之應力試 驗結果。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局g(工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】OX 297公釐）

Claims (1)

1. 580398 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 一^ V [^53第88 1 04726號專利申請案（修正後無劃線） 中文申請專利範圍替換本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國92年6月27日修正 、 1 · 一種可供口服之冒泡調配物，其爲固態而可迅速 .崩解之形式，其包含席樂吉林（selegiline)或其藥學上可接 受鹽作爲活性成份，及一種由一或多種鹼土金屬碳酸鹽、 '一種有機可食性酸及/或一種鹼金屬檸檬酸鹽所構成之冒 泡性基質，以及，若適宜的話，藥學上可接受之輔劑。 2 ·如申請專利範圍第1項之冒泡調配物，其爲可溶 性錠劑、顆粒及藥囊之形式，且其在被服用之前被溶於適 當量之水中。 3 ·如申請專利範圍第1項之冒泡調配物，其爲經G 頰或經舌下吸收之錠劑形式，且其可被直接投服至口腔中 〇 4 ·如申請專利範圍第1項之冒泡調配物，其中使用 之冒泡性基質爲碳酸鈣及/或碳酸鎂及檸檬酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 ·如申請專利範圍第1或4項之冒泡調配物，其中 使用之冒泡性基質較佳爲碳酸鈣及檸檬酸。 6 .如申請專利範圍第1或4項之冒泡調配物，其中 該冒泡性基質可含有最多1 5 %之檸檬酸鈉。< 7 .如申請專利範圍第1項之冒泡調配物，其可含有 維生素E。 8 .如申請專利範圍第1項之冒泡調配物，·其中當席 樂吉林或其藥學上可接受鹽爲低劑量時，此冒泡調配物可 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 580398 A8 B8 C8 D8 ____ 六、申請專利範圍 含有最多9 〇 %之冒泡性基質。 9 ·如申請專利範圍第1項之冒泡調配物，其中當席 樂吉林或其藥學上可接受鹽爲高劑囊時，此冒泡調配物可 含有3 0 %至7 〇 %之冒泡性基質。 1 0 ·如申請專利範圍第1項之冒泡調配物，其中冒 泡性小錠劑含有5 m g至1. 〇 m g之席樂吉林H C 1及 1 2 0 0 m g之冒泡性基質。 1 1 ·如申請專利範圍第1項之冒泡調配物，其中經 口頰吸收之製劑含有1 — l〇mg，尤其是5 mg至1〇 mg，之席樂吉林HC 1，及5 0¾5 OOmg之冒泡性 基質。 1 2 ·如申請專利範圍第1項之冒泡調配物，其可含 有作爲額外輔劑之著色劑、糖及甜昧劑，例如蔗糖、木糖 醇、D -葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、阿斯巴甜 、糖精鈉、阿瑟撒芬（acesulfam )或環己胺磺酸鈉。 1 3 · —種用以製備如申請專利範圍第1項之冒泡調 配物的方法，其特徵在於碳酸鈣及/或碳酸鎂與有機可食 性酸被分別製粒，其中席樂吉林或其藥學上可接受鹽較佳 是被加入酸性顆粒中，再將乾燥後之顆粒混合，或冒泡調 配物之所有組份被混合在一起。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之用以製備冒泡調配 物的方法，其中將席樂吉林或其藥學上可接受鹽與中性載 體物質黏合，以得到良好之均勻性。 · 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之用以製備冒泡調配 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）—ΐγΐ · 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 580398 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 物的方法，其中所使用之載體物質爲乳糖，蔗糖，山梨糖 醇，甘露糖醇，澱粉，.果膠或纖維素。 1 6 .如申請專利範圍第1 3項之用以製備冒泡調配 物的方法，其中碳酸鈣之一部份與檸檬酸已部份反應，而 得檸檬酸鈣。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）