PL181714B1 - Granulated product or tablet containing an effervescent system and a pharmaceutically active substance as well as method of obtaining them - Google Patents

Abstract

1 . Granulowany musujacy produkt odpowiedni do wytwarzania wodnych roztworów lub zawiesin jednej lub kilku farmaceu- tycznie aktywnych substancji do podawania doustnego, nadajacy sie do sprasowania w tabletki, i/lub taki produkt w postaci tabletki, z awierajacy musujace ziarna zbudowane z nosnikowych krysztalów co najmniej jednego stalego, jadalnego kwasu organicznego, zasad- niczo pokrytych co najmniej jedna pierwsza powloka z co najmniej jednej obojetnej substancji rozpuszczalnej w wodzie i/lub w alko- holu, znamienny tym, ze zawiera ziarna nosnikowych krysztalów co najmniej jednego stalego, jadalnego kwasu organicznego, ... 19. Sposób wytwarzania granulowanego musujacego produktu odpowiedniego do wytwarzania wodnych roztworów lub zawie- sin jednej lub kilku farmaceutycznie aktywnych substancji do podawania doustnego, nadajacego sie do sprasowania w tabletki, i/lub takiego produktu w postaci tabletki, zawierajacego musujace ziarna zbudowane z nosnikowych krysztalów co najmniej jednego stalego, jadalnego kwasu organicznego, zasadniczo pokrytych co najmniej jedna pierwsza powloka z co najmniej jednej obojetnej substancji rozpuszczalnej w wodzie i/lub w alkoholu, cechujacego sie tym, ze zawiera ziarna nosnikowych krysztalów co najmniej jednego stalego, jadalnego kwasu organicznego, którego pierwsza powloke stanowi niewielka w stosunku do nosnikowych ziaren kwasu ilosc obojetnej substancji rozpuszczalnej w wodzie, skuteczna w zakresie obnizenia temperatury topnienia krysztalów kwasu na ich powierzchni oraz tym, ze ta pierwsza powloka pokryta jest co najmniej jedna druga powloka zawierajaca co najmniej jedna substancje wybrana z grupy obejmujacej weglan metalu alkalicznego, kwasny weglan metalu alkalicznego, weglan metalu ziem alkalicznych, kwasny weglan metalu ziem alkalicznych, sól metalu alkalicznego 1 co najmniej jednego stalego, jadalnego kwasu organicznego, sól metalu ziem alkalicznych 1 co najmniej jednego stalego, jadalnego kwasu organicznego oraz ewentualnie dalszymi powlokami, w mieszaninie z substancja farma- ceutycznie aktywna oraz ewentualnie co najmniej jedna substancja pomocnicza, znamienny tym, ze krysztaly co najmniej jednego stalego, jadalnego kwasu organicznego zwilza sie wodnym roztworem substancji obojetne), . . . 27. Sposób wytwarzania granulek musujacych ze sproszkowanej lub zgranulowanej mieszaniny stalego, jadalnego kwasu orga- nicznego oraz weglanu i/lub kwasnego weglanu metalu alkalicznego i/lub metalu ziem alkalicznych, prowadzony pod próznia, zna- mienny tym, ze powierzchnie co najmniej jednego skladnika pasywuje sie do stanu silnej inercji na reakcje, . . . 28. Sposób wytwarzania granulowanego materialu musujacego, zawierajacego co najmniej jeden staly, jadalny kwas or- ganiczny oraz co najmniej jeden weglan metalu alkalicznego lub weglan metalu ziem alkalicznych, któr y rozpada sie z wydzieleniem CO 2 pod wplywem tego kwasu w roztworze wodnym, znamienny tym, ze kolejno prowadzi sie . . . 29. Tabletka musujaca, zawierajaca co najmniej jedna farmaceutycznie aktywna substancje 1 uklad musujacy obejmujacy co najmniej jeden staly, jadalny kwas organiczny, co najmniej jeden weglan lub kwasny weglan metalu alkalicznego jako skladnik gazo twórczy i co najmniej jedna sól metalu alkalicznego tego kwasu, co najmniej dwie warstwy naniesione na nosnikowe krysztaly, sklada- jace sie z co najmniej jednego kwasu, znamienna tym, ze pierwsza warstwa zawiera co najmniej jeden inny staly, jadalny kwas orga- niczny lub sól metalu alkalicznego tego innego kwasu, badz oba takie skladniki,......................................................................................... PL PL PL

Description

Obecny wynalazek dotyczy granulowanego musującego produktu do wytwarzania wodnych roztworów lub zawiesin farmaceutycznie aktywnych substancji do podawania doustnego, sposobu jego wytwarzania, a także sposobu wytwarzania granulek musujących i granulowanego materiału musującego wchodzących w skład granulowanego musującego produktu oraz tabletki musującej zawierającej substancję farmaceutycznie aktywną oraz układ musujący. Granulowany musujący produkt według wynalazku przeznaczony jest dla substancji farmaceutycznie aktywnej, korzystnie wrażliwej na działanie kwasów - takiej jak cizaprid, (β-karoten, H2 bloker - taki jak cymetydyna lub ranitydyna i/lub substancji, która ma być podawana doustnie w musującym preparacie farmaceutycznym ze stosunkowo małymi ilościami składników musujących lub stosunkowo niską zdolnością neutralizacji kwasów.

Dotychczas, jedynie z dużymi trudnościami możliwe było przygotowanie stabilnej postaci leków wrażliwych na działanie kwasów w formie tabletek musujących lub rozpuszczalnych musujących produktów granulowanych, ponieważ w wyniku kontaktu z kwasowym składnikiem układu musującego kompozycje takie ulegają hydrolizie lub rozkładowi, to znaczy nie zachowują w okresie składowania wymaganej stabilności. Ponadto, jeśli taicie substancje mogą jednocześnie wpływać na napięcie powierzchniowe wody, pojawia się piana, wysoce niepożądana przy zażywaniu musujących roztworów, lub też w każdym wypadku hydrofobowe cząstki leku mają tendencję do pełznięcia po ściankach. Z drugiej strony, w niektórych przypadkach uboczny efekt tabletki musującej, polegający na neutralizacji kwasu, jest niepożądany dla wielu leków.

Publikacja WO 93/00886 ujawnia, że obcy kwas, ewentualnie delta lakton kwasu glukonowego, który hydrolizuje do kwasu glukonowego może być osadzony na powierzchni kryształów nośnika kwasowego, z takim skutkiem, że siatka krystaliczna ulega zaburzeniu, co powoduje obniżenie temperatury topnienia. Jednakże, środek ten nie może oczywiście zapewnić właściwego zabezpieczenia wrażliwej na działanie kwasów substancji aktywnej. Było

181 714 zatem dotychczas niemożliwe wykorzystanie w praktyce wynalazku przedstawionego w publikacji WO 93/00886 w stosunku do substancji aktywnych wrażliwych na działanie kwasów.

Proponowano również (brytyjski opis patentowy nr 1,270,781) pokrywanie kryształów nośnika kwasowego do tabletek musujących cienką warstwą polimeru, takiego jak, przykładowo, poliwinylopirolidon, karboksymetylocelulozą lub tym podobnego. Jednakże, wpływa to na niepożądane opóźnienie czasu rozpuszczania i w przypadku 1-5% wagowych poliwinylopirolidonu, opisanego w przykładach, powoduje problemy tworzenia pianki, a ponadto nieco kwasu zawsze przemieści się do warstwy w roztworze, gdy powłokę nanosi się w postaci etanolowego lub wodnego roztworu, co powoduje, że substancje aktywne wrażliwe na działanie kwasów nie są zabezpieczone w wystarczającym stopniu. Dodatkowo, przez ostatnie 20 lat fachowcy nie byli w stanie rozwiązać kwestii opracowania układu musującego dla substancji aktywnych wrażliwych na działanie kwasów, nie tylko gwarantującego wymaganą stabilność w okresie składowania lecz także umożliwiającego sporządzenie tabletek o niskim ciężarze z bardzo niską zdolnością neutralizacji kwasów i krótkim czasie rozpuszczania. Tabletka musująca określana jest zwykle jako szczególnie szybka, jeśli rozpuszczenie (lub pełne przekształcenie w zawiesinę) składników tabletki następuje w czasie krótszym niż 120 sekund, korzystnie 90 sekund lub jeszcze krótszym.

Zdolność neutralizacji kwasów określa się zwykle przez podanie ilości milirównoważników kwasu solnego ulegającego zobojętnieniu w warunkach badania określonych w przywołanym odnośniku literaturowym.

Ponadto, proponowany w opisie EP-A1-415326 sposób powlekania kryształów nośnika kwasowego kilkakrotną ilością cukru, w celu - w kombinacji z kwaśnym węglanem, osiągnięcia efektu lekkiego nakłucia, w przypadku tabletki lub kostki do żucia, nie pozwala na rozwiązanie wszystkich problemów lub zadań: taki układ nie będzie dostatecznie reaktywny dla rozpuszczenia tabletki musującej w wodzie w przeciągu rozsądnego czasu. Celem wskazanego rozwiązania było spowolnienie reakcji między kwasem a węglanem w celu uniknięcia niekorzystnego efektu silnego musowania w ustach.

Jeśli, jak to ujawniono w stanie techniki (opis patentowy US-A-4127645), tabletka mająca rdzeń z kwasu, kwaśnego węglanu i wapnia, jest powleczona substancją obojętną przykładowo sorbitolem, w wodzie, w roztworze alkoholowym lub wodno-alkoholowym, taka tabletka nie gwarantuje pewnej ochrony substancji wrażliwej na działanie kwasów zawartej w rdzeniu. Jednakże, jeśli mieszanina jest sprasowywana z obojętną substancją (przykładowo maltodekstryną a w razie konieczności jako mieszaniną z cukrem - US-A-4650669, sorbitolem z witaminami, US-A-5223264 - przydatną tylko do nakłuwanych tabletek do żucia) z wytworzeniem tabletek, to albo oba reagenty zostaną powleczone łącznie albo następować będzie niepożądana aglomeracja granulek. W obu przypadkach reakcja w trakcie rozpuszczania tabletki następować będzie zbyt wolno i w niepożądanym stopniu wydłuży się czas rozpuszczanią lub roztwór będzie zawierał niepożądanie wysoką ilość cukru. Dodatkowo, jest wielce prawdopodobne, że w zaglomerowanych granulkach występować będą na powierzchni aglomeratów także ziarna kwasu o niezabezpieczonej powierzchni; jednakże jest to przyczyną podwyższonej niestabilności substancji aktywnych wrażliwych na działanie kwasów.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4867942 wskazano sposób, zgodnie z którym nośnikowe kryształy stałego jadalnego kwasu organicznego pokryte są na powierzchni wstępnie przereagowanym roztworem służącym jako bufor, w szczególności kwasowej soli stałego, jadalnego kwasu organicznego i metalu alkalicznego i/lub ziem alkalicznych. Następnie dalsze kryształy kwasu i ilości węglanu lub kwaśnego węglanu zakotwicza się bok przy boku na tej powłoce. Wodę jaka wydziela się w rozlicznych cząstkowych reakcjach neutralizacji, usuwa się w finalnym etapie zadawania alkoholem i suszenia próżniowego. Proces taki jest jednak niekorzystny z tego względu, że w przypadku substancji aktywnych wrażliwych na działanie kwasów, na powierzchni kryształów kwasów dodatkowe ilości kwasu wchodzą jednocześnie w reakcję z węglanem metalu alkalicznego i reakcja zachodzi zbyt szybko, a w konsekwencji niedostatecznie jednolicie. Toteż produkt otrzymywany tym sposobem nie zapobiega w pełni reakcji z kwasem mieszanki leku wrażliwego na działanie kwasów, z uwagi na obecność kryształów kwasu na powierzchni granulek.

181 714

Jest więc celem wynalazku opracowanie układu musującego, pozbawionego wszystkich wskazanych niekorzystnych aspektów i zapewniającego możliwość podawania pacjentom substancji farmaceutycznie aktywnych, w tym wrażliwych na działanie kwasów, mających hydrofobowe właściwości lub własność wpływania na napięcie powierzchniowe wody, w postaci miłych do przyjmowania roztworów musujących. Dalszym celem wynalazku jest opracowanie tabletki musującej lub rozpuszczalnego granulowanego produktu musującego, o zdolności wiązania kwasów niższej niż 5 milirównoważników, w celu uniknięcia niepożądanego efektu neutralizacji kwasu. Jest to szczególnie korzystne w przypadku blokerów H2. W końcu zaś, celem wynalazku jest aby tabletka lub produkt granulowany rozpuszczały się szybko w wodzie w temperaturze około 15-20°C w czasie krótszym niż 2 minuty.

Realizacja powyższych celów stała się możliwa w nieoczekiwanie prosty, korzystny pod względem kosztów i ekonomiczny sposób, dzięki opracowaniu rozwiązania według wynalazku.

Granulowany musujący produkt odpowiedni do wytwarzania wodnych roztworów lub zawiesin jednej lub kilku farmaceutycznie aktywnych substancji do podawania doustnego, nadający się do sprasowania w tabletki, i/lub taki produkt w postaci tabletki, zawierający musujące ziarna zbudowane z nośnikowych kryształów co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego, zasadniczo pokrytych co najmniej jedną pierwszą powłoką z co najmniej jednej obojętnej substancji rozpuszczalnej w wodzie i/lub w alkoholu, według wynalazku cechuje się tym, że zawiera ziarna nośnikowych kryształów co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego, którego pierwszą powłokę stanowi niewielka w stosunku do nośnikowych ziaren kwasu ilość obojętnej substancji rozpuszczalnej w wodzie, rzędu od 0,05 do 1,0 % wagowych, skuteczna w zakresie obniżenia temperatury topnienia kryształów kwasu na ich powierzchni oraz tym, że ta pierwsza powłoka pokryta jest co najmniej jedną drugą powłoką zawierającą co najmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej węglan metalu alkalicznego, kwaśny węglan metalu alkalicznego, węglan metalu ziem alkalicznych, kwaśny węglan metalu ziem alkalicznych, sól metalu alkalicznego i co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego, sól metalu ziem alkalicznych i co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego oraz ewentualnie dalszymi powłokami, w mieszaninie z substancją farmaceutycznie aktywną oraz ewentualnie co najmniej jedną substancją pomocniczą.

W granulowanym produkcie lub tabletce według wynalazku, korzystnie obojętna substancja stanowiąca pierwszą powłokę naniesioną na ziarna nośnikowych kryształów stałego jadalnego kwasu organicznego jest wybrana z grupy obejmującej rozpuszczalny w wodzie polimer, wyższy alkohol, węglowodan oraz hydrokoloid i korzystnie stanowi od 0,07 do 0,8% wagowych.

Korzystnie, ewentualną dalszą powłokę stanowi środek wiążący wilgoć, zakotwiczony na musujących ziarnach, wybrany z grupy obejmującej bezwodny węglan sodu i bezwodny siarczan sodu, korzystnie stanowiący od 4 do 10% wagowych w przeliczeniu na całkowitą mieszaninę.

Korzystnie również, ewentualna dalsza powłoka zawiera substancję wybraną z grupy obejmującej sól metalu alkalicznego i/lub metalu ziem alkalicznych co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego jako bufor i ewentualnie dodatkową obojętną substancję, przy czym korzystnie co najmniej jedna z powłok zawiera środek przeciwpianotwórczy.

Granulowany produkt lub tabletka według wynalazku jako substancję pomocniczą korzystnie zawiera co najmniej jeden środek przeciwpianotwórczy, jako taki.

Korzystnie, zgodnie z wynalazkiem, środek przeciwpianotwórczy wybrany jest z grupy obejmującej dimetikon oraz aktywowany dimetikon (simetikon) i stanowi od 0,005 do 0,5% wagowych w przeliczeniu na masę całkowitą lub od 0,05 do 2,0% wagowych w przeliczeniu na substancję farmaceutycznie czynną.

Korzystnie, granulowany produkt lub tabletka według wynalazku ma zdolność wiązania kwasów niższą niż 5, korzystnie niższą niż 3 milirównoważniki, mierzoną według testu 103 USPXXin.

181 714

Granulowany produkt lub tabletka według wynalazku cechuje się tym, że przy całkowitej masie nie wyższej niż 2,5, korzystnie nie wyższej niż 2,0 g, w temperaturze pokojowej ma czas rozpuszczania w wodzie krótszy niż 180, korzystnie krótszy niż 120 sekund.

Granulowany produkt lub tabletka według wynalazku jako substancję farmaceutycznie czynną korzystnie zawiera hydrofobową substancję farmaceutycznie aktywną w postaci odrębnych granulek, w których substancja hydrofobowa jest pokryta lub jest zakotwiczona na co najmniej jednej substancji wybranej z grupy obejmującej środki zawiesinotwórcze i substancje obojętne - korzystnie wybrane z grupy obejmującej mannitol i sorbitol. Korzystnie, granulki zawierają także co najmniej jeden składnik wybrany z grupy obejmującej środki wiążące - korzystnie poliwinylopirolidon (PVP), niewielkie ilości tenzydu - korzystnie wybranego z grupy obejmującej dwuoktylosulfobursztynian sodu i siarczan sodowo-łaurylowy, węglan i/lub kwaśny węglan metalu alkalicznego i/lub metalu ziem alkalicznych.

W korzystnej postaci, granulowany produkt lub tabletka według wynalazku zawiera w przeliczeniu na całą mieszaninę następujące składniki: od 2 do 30% wagowych cymetydyny, od 30 do 60 % wagowych stałego jadalnego kwasu organicznego, od 12 do 40% wagowych co najmniej jednego węglanu lub kwaśnego węglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych (z których od 2 do 10% wagowych stanowi węglan sodu jako środek wiążący wilgoć), od 1 do 4 % wagowych substancji słodzącej, od 0,01 do 30% wagowych substancji obojętnej (z czego od 0,01 do 0,05% wagowych stanowi powłokę z substancji obojętnej), korzystnie od 3 do 20% wagowych sorbitolu i od 2 do 10% wagowych mannitolu, od 0,005 do 0,5% wagowych środka przeciwpianotwórczego i od 0,1 do 3% wagowych środka smakowo-zapachowego.

W korzystniej postaci, granulowany produkt lub tabletka według wynalazku zawiera w przeliczeniu na całą mieszaninę następujące składniki: od 0,4 do 4,5% wagowych cizapridu, od 0,4 do 4,5% wagowych środka zawiesinotwórczego, od 0,1 do 1% wagowego środka wiążącego, korzystnie poliwinylopirolidonu (PVP), od 0,03 do 0,35% wagowego tenzydu, korzystnie dwuoktylosulfobursztynianu sodu, od 30 do 55% wagowych stałego, jadalnego kwasu organicznego, korzystnie kwasu cytrynowego, od 12 do 40% wagowych co najmniej jednego węglanu lub kwaśnego węglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych (z których od 2 do 10 % wagowych stanowi węglan sodu jako środek wiążący wilgoć), od 0,3 do 2,5% wagowych substancji słodzącej, od 0,02 do 0,01% wagowych substancji obojętnej (z czego od 0,02 do 0,01 % wagowych stanowi powłokę z substancji obojętnej), korzystnie wybranej z grupy obejmującej maltodekstrynę, laktozę i mannitol, od 0,005 do 0,5% wagowych środka przeciwpianotwórczego, wybranego z grupy obejmującej dimetikon i aktywowany dimetikon (simetikon) i od 0,2 do 5% wagowych środka smakowo-zapachowego.

W szczególności, granulowany produkt lub tabletka według wynalazku, korzystnie, zawiera, w przeliczeniu na całkowitą mieszaninę, następujące składniki:

- od 0,1 do 0,5% wagowego β-karotenu (100%),

- od 0 do 2% wagowych octanu tokoferylu (100%),

- od 35 do 70% wagowych stałego, jadalnego kwasu organicznego, korzystnie od 0 do 10% wagowych kwasu askorbinowego, od 35 do 55% wagowych kwasu cytrynowego i od 0 do 5% wagowych kwasu jabłkowego,

- od 11 do 38% wagowych co najmniej jednego węglanu lub kwaśnego węglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, korzystnie od 5 do 15% wagowych węglanu wapnia i od 5 do 20% wagowych kwaśnego węglanu sodu,

- od 1 do 4% wagowych substancji słodzącej,

- od 0,1 do 35,5% wagowych substancji obojętnej (z czego od 0,1 do 0,5% wagowych stanowi powłokę z substancji obojętnej), korzystnie od 1 do 10% wagowych sorbitolu i od 5 do 25% wagowych mannitolu, oraz

- od 0,2 do 5% wagowych środka smakowo-zapachowego.

W korzystniej postaci, granulowany produkt lub tabletka według wynalazku zawiera, w przeliczeniu na całkowitą mieszaninę, następujące składniki: od 3 do 14% wagowych chlorowodorku ranitydyny (75-300 mg/dawkę), od 30 do 50% wagowych kwasu cytrynowego, od 0 do 20% wagowych cytrynianu jednosodowego, od 10 do 30% wagowych kwaśnego

181 714 węglanu sodu, od 2 do 10% wagowych węglanu sodu, od 1 do 3% wagowych substancji słodzącej, od 0,05 do 0,2% wagowych substancji obojętnej na pierwszą powłokę z substancji obojętnej, jak również od 0 do 15% wagowych dodatkowych substancji obojętnych, od 0 do 8% wagowych granulek środka przeciwpianotwórczego i od 0,2 do 5% wagowych środka smakowo-zapachowego.

Korzystnie, granulowany produkt lub tabletka według wynalazku cechuje się tym, że zawiera układ musujący jak opisany wyżej oraz farmaceutycznie aktywną substancję wybraną z grupy obejmującej cizaprid, cymetydynę i ranitydynę i przy całkowitej masie niższej niż 2,6 g, korzystnie niższej niż 2,0 g ma zdolność wiązania kwasów niższą niż 5 milirównowaźników, korzystnie niższą niż 3 milirównoważniki.

Taki granulowany produkt lub tabletka według wynalazku, korzystnie, jako farmaceutycznie aktywną substancję zawiera cizaprid i przy całkowitej masie niższej niż 2 g, korzystnie niższej niż 1,6 g ma zdolność wiązania kwasów niższą niż 5 milirównoważników, korzystnie niższą niż 3 milirównoważniki.

Taki granulowany produkt lub tabletka według wynalazku, korzystnie, jako farmaceutycznie aktywną substancję zawiera cymetydynę i przy całkowitej masie niższej niż 2,5 g, korzystnie niższej niż 2,0 g ma zdolność wiązania kwasów niższą niż 5 milirównoważników, korzystnie niższą niż 3 milirównoważniki.

Taki granulowany produkt lub tabletka według wynalazku, korzystnie, jako farmaceutycznie aktywną substancję zawiera ranitydynę i przy całkowitej masie niższej niż 2,6 g, korzystnie niższej niż 2,0 g ma zdolność wiązania kwasów niższą niż 3 milirównoważniki, korzystnie niższą niż 2 milirównoważniki.

Sposób wytwarzania granulowanego musującego produktu odpowiedniego do wytwarzania wodnych roztworów lub zawiesin jednej lub kilku farmaceutycznie aktywnych substancji do podawania doustnego, nadającego się do sprasowania w tabletki, i/lub takiego produktu w postaci tabletki, zawierającego musujące ziarna zbudowane z nośnikowych kryształów co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego, zasadniczo pokrytych co najmniej jedną pierwszą powłoką z co najmniej jednej obojętnej substancji rozpuszczalnej w wodzie i/lub w alkoholu, cechującego się tym, że zawiera ziarna nośnikowych kryształów co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego, którego pierwszą powłokę stanowi niewielka w stosunku do nośnikowych ziaren kwasu ilość obojętnej substancji rozpuszczalnej w wodzie, skuteczna w zakresie obniżenia temperatury topnienia kryształów kwasu na ich powierzchni oraz tym, że ta pierwsza powłoka pokryta jest co najmniej jedną drugą powłoką zawierającą co najmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej węglan metalu alkalicznego, kwaśny węglan metalu alkalicznego, węglan metalu ziem alkalicznych, kwaśny węglan metalu ziem alkalicznych, sól metalu alkalicznego i co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego, sól metalu ziem alkalicznych i co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego oraz ewentualnie dalszymi powłokami, w mieszaninie z substancją farmaceutycznie aktywną oraz ewentualnie co najmniej jedną substancją pomocniczą według wynalazku polega na tym, że kryształy co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego zwilża się wodnym roztworem substancji obojętnej, stosując niewielką w stosunku do nośnikowych ziaren kwasu ilość obojętnej substancji rozpuszczalnej w wodzie, rzędu od 0,05 do 1,0 % wagowych w przeliczeniu na suchą masę, skuteczną w zakresie obniżenia temperatury topnienia kryształów kwasu na ich powierzchni i następnie - przed całkowitym wysuszeniem, na wilgotnej powierzchniowej warstwie jednolicie rozprowadza się i zakotwicza poprzez mieszanie sproszkowany węglan i/lub kwaśny węglan metalu alkalicznego i/lub metalu ziem alkalicznych oraz ewentualnie - analogicznie - pokrywa się je dalszymi powłokami, po czym tak wytworzone musujące ziarna suszy się i miesza z farmaceutycznie aktywną substancją oraz farmaceutycznie dopuszczalnymi środkami pomocniczymi i ewentualnie sprasowuje się wytworzoną mieszaninę w tabletki.

W sposobie według wynalazku, korzystnie na ziarna musujące nakłada się co najmniej jedną dodatkową powłokę przez zwilżenie ziaren roztworem substancji buforowej, korzystnie wybranej z grupy obejmującej węglan metalu alkalicznego, kwaśny węglan metalu alkalicznego, węglan metalu ziem alkalicznych, kwaśny węglan metalu ziem alkalicznych,

181 714 sól metalu alkalicznego i co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego, sól metalu ziem alkalicznych i co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego. Korzystnie stosuje się roztwór dodatkowo zawierający obojętną substancję wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalny w wodzie polimer, wyższy alkohol, węglowodan i hydrokoloid, korzystnie w ilości od 0,07 do 0,8% wagowych w przeliczeniu na suchą masę.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, do mieszaniny dodaje się jako środek pomocniczy produkt granulowany, wytworzony przez naniesienie środka przeciwpianotwórczego w odpowiednim rozpuszczalniku na powierzchnię cząstek substancji obojętnej i odpędzenie rozpuszczalnika, korzystnie w ilości od 0,005 do 0,5% wagowych w przeliczeniu na masę całkowitą lub od 0,05 do 2,0% wagowych w przeliczeniu na substancję farmaceutycznie czynną.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, wysuszone ziarna musujące ponownie zwilża się etanolem, korzystnie z dodatkiem rozpuszczonego środka przeciwpianotwórczego, korzystnie w ilości od 0,005 do 0,5% wagowych w przeliczeniu na masę całkowitą lub od 0,05 do 2,0% wagowych w przeliczeniu na substancję farmaceutycznie czynną, a następnie poddaje się je ponownie suszeniu przez odparowanie etanolu, usuwając resztkową wilgoć.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, jako substancję farmaceutycznie aktywną stosuje się substancję wrażliwą na działanie kwasów, zwłaszcza wybraną z grupy obejmującej H2 blokery, cymetydynę, ranitydynę, cizaprid i β-karoten.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, farmaceutycznie aktywną substancję przed zmieszaniem z układem musującym, nanosi się w postaci roztworu - ewentualnie ze środkiem wiążącym i/lub tenzydem, na ziarna środka zawiesinotwórczego, równomiernie na nich rozprowadza się ten roztwór i suszy z wytworzeniem odrębnego granulatu.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, farmaceutycznie aktywną substancję przed zmieszaniem z układem musującym, miesza się z co najmniej jedną substancją obojętną, z co najmniej jednym środkiem zawiesinotwórczym oraz z co najmniej jedną substancją wybraną z grupy obejmującej węglan metalu alkalicznego, kwaśny węglan metalu alkalicznego, węglan metalu ziem alkalicznych, kwaśny węglan metalu ziem alkalicznych, sól metalu alkalicznego i co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego, sól metalu ziem alkalicznych i co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego, po czym na ziarna tej mieszaniny co najmniej raz nanosi się roztwór co najmniej jednego środka wiążącego i/lub tenzydu, rozprowadza się ten roztwór równomiernie i suszy, z wytworzeniem odrębnego granulatu.

Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania granulek musujących ze sproszkowanej lub zgranulowanej mieszaniny stałego, jadalnego kwasu organicznego oraz węglanu i/lub kwaśnego węglanu metalu alkalicznego i/lub metalu ziem alkalicznych, prowadzony pod próżnią, który według wynalazku polega na tym, że powierzchnię co najmniej jednego składnika pasywuje się do stanu silnej inercji na reakcję, dodając podczas obróbki pod próżnią do ogrzanej mieszaniny odmierzoną ilość polarnego rozpuszczalnika i ustalając różnicę ciśnienia wywołaną wyzwalaniem dwutlenku węgla pod wpływem dodatku rozpuszczalnika w trakcie reakcji na maksimum 10⁵ Pa (1000 mbarów) i powtarza się obróbkę cieplną, po gwałtownym wysuszeniu mieszaniny tak wiele razy jak to jest konieczne dla osiągnięcia pasywacji powierzchni, potwierdzonej spowolnieniem reakcji i obniżeniem wydzielania gazu, jak również tym, że stosuje się polarny rozpuszczalnik z rozpuszczoną w nim substancją obojętną, wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalny w wodzie polimer, wyższy alkohol, węglowodan i hydrokoloid.

Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania granulowanego materiału musującego, zawierającego co najmniej jeden stały, jadalny kwas organiczny oraz co najmniej jeden węglan metalu alkalicznego lub węglan metalu ziem alkalicznych, który rozpada się z wydzieleniem CO2 pod wpływem tego kwasu w roztworze wodnym, który według wynalazku polega na tym, że kolejno prowadzi się:

- wstępną reakcję pasywacji części wskazanego kwasu organicznego stosując wodny lub alkoholowy roztwór wskazanego węglanu z wytworzeniem pasywowanego produktu reakcji wstępnej,

181 714

- dodanie wskazanego produktu reakcji wstępnej do dodatkowej części wskazanego kwasu organicznego w postaci krystalicznej z dokładnym mieszaniem, z wytworzeniem pierwszej powłoki w wyniku reakcji kryształów wskazanego kwasu organicznego i wydzielenia powstającej wody krystalizacyjnej,

- naniesienie co najmniej jednej dodatkowej powłoki zawierającej wskazany węglan na kryształy kwasu organicznego, do których przylega pierwsza powłoka oraz

- zakończenie reakcji po naniesieniu ostatniej powłoki przez suszenie, oraz tym, że do wskazanego produktu reakcji wstępnej dodaje się substancję obojętną wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalny w wodzie polimer, wyższy alkohol, węglowodan i hydrokoloid.

Wynalazkiem objęta jest również tabletka musująca, zawierająca co najmniej jedną farmaceutycznie aktywną substancję i układ musujący obejmujący co najmniej jeden stały, jadalny kwas organiczny, co najmniej jeden węglan lub kwaśny węglan metalu alkalicznego jako składnik gazotwórczy i co najmniej jedną sól metalu alkalicznego tego kwasu, co najmniej dwie warstwy naniesione na nośnikowe kryształy, składające się z co najmniej jednego kwasu, cechująca się tym, że pierwsza warstwa zawiera co najmniej jeden inny stały, jadalny kwas organiczny lub sól metalu alkalicznego tego innego kwasu, bądź oba takie składniki, podczas gdy druga warstwa zawiera co najmniej jedną sól metalu alkalicznego tego co najmniej jednego kwasu oraz tym, że wskazana pierwsza warstwa dodatkowo zawiera substancję obojętną wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalny w wodzie polimer, wyższy alkohol, węglowodan i hydrokoloid.

Tak więc, cele wynalazku realizuje się zgodnie z powyższym przez pokrycie cząstek kwasowych kompozycją zawierającą co najmniej jedną obojętną substancję, która powoduje obniżenie temperatury topnienia ziaren kwasu na ich powierzchni, a następnie zakotwiczenie na tej powłoce drugiej powłoki, która zawiera węglan i/lub kwaśny węglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, i ewentualnie produkt częściowej reakcji takiego węglanu lub kwaśnego węglanu z tym samym lub innym kwasem organicznym.

Powyżej wskazano różne korzystne przykłady realizacji wynalazku.

Wynalazek jest bardziej szczegółowo omówiony poniżej w szczegółowym opisie wynalazku oraz zilustrowany kilkoma przykładami korzystnego sposobu realizacji wynalazku.

Do substancji obojętnych w rozumieniu obecnego wynalazku zalicza się polimery rozpuszczalne w wodzie i/lub alkoholu, takie jak poliwinylopirolidon, węglowodany, takie jak sacharoza, pentaerytrytol, glukoza i fruktoza (chociaż ostatnie dwa związki, pod wpływem jedynie łagodnie alkalicznej powierzchni ziaren substancji musującej, będącej konsekwencją powłoki z kwaśnego węglanu, podlegają reakcji Maillarda, która ma tendencję do powodowania ich żółknięcia i z tego względu nie są one szczególnie korzystne), hydrokoloidy, takie jak maltodekstryna, dekstryna oraz tym podobne; szczególnie korzystne są wyższe alkohole takie jak ksylitol, mannitol i sorbitol.

Zgodnie z wynalazkiem, po naniesieniu (korzystnie jedynie niewielkiej ilości) substancji obojętnej na ziarna kwasowe, cząstki węglanu lub kwaśnego węglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, zakotwicza się na powierzchni ziaren w celu wykluczenia oddziaływania pomiędzy kwasem a substancją aktywną.

W przeciwieństwie do wcześniej omówionych rozwiązań należących do stanu techniki, struktura układu musującego według wynalazku nie tylko zapobiega bezpośredniemu kontaktowi leku wrażliwego na działanie kwasów z kryształami kwasu, powodując niniejszym, że musująca tabletka lub granulowany produkt mają wyraźnie wyższą stabilność w okresie przechowywania, lecz również umożliwia wykonanie istotnie mniejszych tabletek, to znaczy takich, w których występują mniejsze ilości składników musujących, które po rozpuszczeniu tworzą układ buforowy. Tak więc obecne tabletki według wynalazku, w przeciwieństwie do buforowych układów preparatów musujących neutralizujących kwasy mogą pozostawać na poziomie zdolności neutralizacji kwasów, znacznie mniejszym niż 5 milirównoważników. Także, z punktu widzenia wytwarzania produktu otrzymuje się opóźnioną reakcję i lepszą ściśliwość masy w tabletki. Zgodnie z obecnym wynalazkiem można po raz pierwszy wytworzyć musującą tabletkę zawierającą lek wrażliwy na działanie kwasów, taki jak cizaprid lub

181 714 bloker H2 taki jak cymetydyną która cechuje się zdolnością neutralizacji kwasów niższą niż 5 milirównoważników na tabletkę (lub granulowany produkt) o masie jedynie 1,6 do 2,3 g.

Ponadto, zgodnie ze szczególnie korzystnym przykładem realizacji wynalazku, po pokryciu kryształów kwasu powłoką substancji obojętnej, co najmniej część cząstek węglanu i/lub kwaśnego węglanu przewidzianego dla całej dawki może być naniesiona na tę powłokę, tak że musujące ziarna tworzone są z kryształów kwasu, na których najpierw utworzona jest powłoka z substancji obojętnej, a na niej jest druga powłoka z węglanu i/lub kwaśnego węglanu, który częściowo przereagował w niektórych przypadkach z tym kwasem.

Wynalazek szczególnie wydajnie stosuje się w odniesieniu do produktów lub procesów znanych przykładowo z EP-B1-76340, US-A-4867942 i WO 93/00886, których opisy i zastrzeżenia traktuje się w niniejszym opisie jako ujawnione.

Naniesienie neutralnej substancji, zwłaszcza roztworu sorbitolu przykładowo, powoduje obniżenie temperatury topnienia na powierzchni kryształów kwasu cytrynowego. Tak więc - z jednej strony, siła wiązania dla następnej powłoki zawierającej węglany i/lub kwaśne węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a równocześnie oznacza to wolniejszą - a zatem bardziej równomierną reakcję powierzchni kryształów kwasu cytrynowego i lepszą pasywację, przez co leki wrażliwe na działanie kwasów są mniej atakowane przez ziarna musujące. Z drugiej strony, obniżenie temperatury topnienia przedłuża czas rekrystalizacji kwasu cytrynowego lub cytrynianów jakie powstaną co oznacza lepszą ściśliwość granulek musujących w przeciągu dłuższego okresu czasu.

Ilość substancji neutralnej nanoszonej na nośnikowe kryształy kwasu zależy od ilości rozpuszczalniką która może zwilżyć kwas, ponieważ maksimum 50 do 70% wagowych można rozpuścić w roztworze wodnym. Korzystnie zatem dodaje się ilość 0,05 do 1,0 zwłaszcza 0,07 do 0,8% wagowych, w przeliczeniu na masę kwasu. Dodatki mniejsze niż 0,07 powodują jedynie słaby efekt, a dodatki mniejsze niż 0,05 nie mają żadnego efektu, istotnego z punktu widzenia obecnego wynalazku: stabilność w okresie przechowywania produktów z substancją aktywną wrażliwą na działanie kwasów obniża się. Przy dodatkach powyżej 0,8 generalnie zaczynają się pojawiać efekty niekorzystne, a przy dodatkach powyżej 1,0 reaktywność kwasu cytrynowego i układu musującego jest wyraźnie spowolniona.

Jednakże może to być mniej kłopotliwe przy granulkach, ponieważ dłuższy czas rozpuszczania wydaje się być w ich przypadku pożądany, w celu umożliwienia im nasiąknięcia wodą a dopiero potem wejścia w reakcję dla rozpuszczenia. W przeciwnym razie jednakże ilości substancji neutralnej jakie mogą być nakładane na przykładowo kwas cytrynowy, wynikają z ilości roztworu, jaka spowoduje zwilżenie kwasu cytrynowego, ponieważ substancje obojętne są faktycznie nanoszone w postaci roztworu, a roztwory mogą mieć stężenia 50 do maksymalnie 70% wagowych. Kryształy kwasu cytrynowego nie mogą być zwilżane nieograniczenie dużą ilością wody, a więc i roztworu.

W pewnych warunkach powłoka neutralną zwłaszcza gdy zakotwiczone są na niej cząstki węglanu i/lub kwaśnego węglanu, może zawierać również małe ilości stałego jadalnego kwasu organicznego, a w niektórych przypadkach kwasu innego niż ten, który tworzy nośnikowe kryształy - jak to ujawniono w innym kontekście - ale obecnie celem ich obecności jest intensyfikacja obniżenia temperatury topnienia i/lub kontroli reakcji musowania i szybkości rozpuszczania.

Każde takie musujące ziarenko, wzięte osobno, jest faktycznie małą musującą „tabletką” i samo ulega musowaniu. Tak więc, jeśli jest to pożądane, można osiągnąć krótki czas rozpuszczanią małe ilości i niską zdolność neutralizacji kwasów.

Eksperymenty nakierowane na osiągnięcie szybko działającej małej tabletki musującej oparte na zastosowaniu cytrynianu jednosodowego zamiast kwasu cytrynowego okazały się niepowodzeniem, z uwagi na silne spowolnienie reakcji musowanią ponieważ cytrynian jednosodowy reaguje znacznie wolniej z kwaśnym węglanem sodu, a tabletki takie mają zwykle zdolność wiązania kwasu przewyższającą 5 mEq.

Z drugiej strony, bardzo cienka powłoka cytrynianu jednosodowego zgodnie z wynalazkiem, zwłaszcza występująca jako trzecia lub czwarta powłoką która może - jeśli jest to pożądane, zawierać dodatkową substancję obojętną działa korzystnie ponieważ 1 mol

181 714 cytrynianu jednosodowego wiąże 1 mol wody krystalizacyjnej, a więc przyczynia się do wysuszania lub do utrzymania suchości. Ponadto, w każdym przypadku, niepokiyte powierzchnie kwasu cytrynowego mogą być pokryte ponownie lub bardziej całkowicie kwaśnym węglanem.

Dodatkowo, ponieważ wiele substancji dostarcza wrażeń smakowych, które w wielu przypadkach nie są przyjemne, zwłaszcza gdy jest to smak goryczy, pożądane jest utrzymanie finalnego roztworu musującego - zwłaszcza gdy jest to roztwór do picia, w przedziale wartości pH od 3,8 do 4,6. Doświadczenia pokazały, że w takim przedziale pH substancje gorzkie mogąbyć skuteczniej maskowane.

Chociaż nie jest to obowiązkowe, może być korzystne usuwanie resztkowej wody z ulegających reakcji granulek - w trakcie ich wytwarzania, na drodze końcowej obróbki alkoholem. Alkohol może przerywać wiązania wody krystalizacyjnej, ponieważ podczas suszenia resztkowa wilgoć usuwana jest razem z alkoholem przez odparowanie. Niewielkie ilości przeciwpianotwórczego środka można także dodać do alkoholu w celu przyspieszenia rozpuszczania finalnej tabletki.

Wiele wyżej wymienionych leków, zwłaszcza cymetydyna i cizaprid, powodują często pienienie w tabletkach musujących. Nie jest to jednak następstwem takiego działania pianotwórczego jakie mają tenzydy (związki powierzchniowo czynne). Należy stwierdzić, że wskazane substancje aktywne, gdy same są zmieszane z wodą nie wywołują piany. Jednakże, gdy cząstki musujące w tabletce ulegają rozpuszczeniu powstają pęcherzyki dwutlenku węgla. Pęcherzyki te pękają i pozostawiają na powierzchni CO2. Teraz, gdy obecne są mniej rozpuszczalne lub bardziej hydrofobowe substancje, nierozpuszczone cząsteczki otaczają pęcherzyki CO2 i tworząc błonę na ich powierzchni skutecznie przeciwdziałają szybkiemu pękaniu pęcherzyków, tak że na powierzchni gromadzą się pęcherzyki w takich powłokach co wygląda jak tworzenie „piany”. Jednakże taka „piana” tworzy się już między musującymi ziarnami, co jest w kolizji z ciągłą reakcją i tym samym z szybkim rozpuszczaniem tabletki lub granulek. Tej okoliczności przeciwdziała zgodnie z wynalazkiem dodatek bardzo małej ilości co najmniej jednego środka przeciwpianotwórczego, powodujący, że jakakolwiek „piana” się tworzy po rozpoczęciu reakcji musowania, natychmiast opada.

Środek przeciwpianotwórczy korzystnie dodaje się w ilości od 0,005 do 0,5% wagowego, w przeliczeniu na masę całkowitą łącznie z wypełniaczami, substancjami nadającymi smak i tp., lub 0,05 do 2,0% wagowych w przeliczeniu na substancję aktywną. Dodatki niniejsze niż 0,005 nie zapewniają pożądanego efektu według wynalazku. Dodatki wyższe niż 0,5 powodują pojawienie się uciążliwych i nieakceptowanych efektów ubocznych.

W przypadku substancji aktywnych, które choć są rozpuszczalne nie rozpuszczają się zbyt łatwo, jak to jest w przypadku cymetydyny, stosuje się zawartość simetikonu w zakresie od 0,1 do 0,3% wagowych, w przeliczeniu na aktywną substancję, co jest równoważne zastosowaniu tego środka w ilości 0,016 do 0,028% (około 0,3%) wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki. Sytuacja jest nieco odmienna w przypadku nierozpuszczalnych hydrofobowych substancji aktywnych, takich jak cizaprid (stosowany w postaci jednowodzianu), gdzie stosuje się 1% simetikon w przeliczeniu na masę substancji aktywnej, co daje ilość 0,006% w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki, gdy waży ona 1,6 g. Ewidentnie, cizaprid, jako słabo rozpuszczalna, hydrofobowa substancja aktywna wymaga większej ilości środka przeciwpianotwórczego do stłumienia piany, lecz wymagane wypełniacze i baza musująca powodują, że faktycznie stosuje się znacznie niższe ilości simetikonu na tabletkę, tak źe proporcje ulegają odwróceniu.

W przypadku rozpuszczalnych substancji aktywnych, takich jak cymetydyna i ranitydyna, simetikon jest potrzebny w mniejszych ilościach dla stłumienia słabszych tendencji do tworzenia piany w lokalnej reakcji podczas rozpuszczania tabletki musującej, podczas gdy w przypadku cizapridu - jak już wspomniano, tendencja do pienienia jest wyraźnie silniejsza, a więc i zasady są zatem trochę inne.

Jeżeli stosuje się wyższe ilości, na powierzchni po rozpuszczeniu musującej tabletki tworzy się błona simetikonu, z uwagi na fakt, że - zwłaszcza w przypadku nierozpuszczalnych substancji aktywnych - cząstki substancji aktywnej zbierają się i pozostają zawieszone,

181 714 co powoduje niekorzystny przebieg rozpuszczania, a dodatkowo obserwowana powłoka przejawia tendencję do tworzenia pierścienia nalotu na ściankach szklanki.

W niektórych przypadkach, dodaje się także bardzo małe ilości tenzydu, przykładowo soli sodowej dokusatu. Na skutek ich zwilżającego charakteru, takie cząstki leku rozpuszczają się szybciej i nie przylegają do pęcherzyków piany. Proporcje takich substancji muszą być określone bardzo precyzyjnie, aby osiągnąć pożądaną charakterystykę rozpuszczania.

Chociaż w niektórych przypadkach środek przeciwpianotwórczy można nanieść na układ pianotwórczy i/lub na lek, nie jest to jednak korzystny przykład realizacji obecnego wynalazku. W pierwszym przypadku, może to spowodować niepożądane spowolnienie rozpuszczania i reakcji składników układu musującego o ile nie zastosuje się jedynie niewielkich ilości środka przeciwpianotwórczego, które można zastosować dla osiągnięcia pożądanego efektu. W drugim przypadku, może to dotyczyć jedynie takich leków, które po naniesieniu na nie środka przeciwpianotwórczego z roztworu w rozpuszczalniku (przykładowo metyloetyloketonie i acetonie) w 40°C nie stracą ani swej rozpuszczalności ani stabilności. Dodatkowo, podczas produkcji opartej na zastosowaniu subtelnie sproszkowanych postaci leku, dodatek substancji przeciwpianotwórczej może prowadzić do złego rozprowadzenia, ponieważ cząstki leku przylgną do kropelek środka przeciwpianotwórczego.

Dlatego, korzystnie według wynalazku, najpierw wytwarza się typowy granulat ze środka przeciwpianotwórczego i substancji obojętnej, a dopiero taki produkt miesza się z układem musującym i z lekiem oraz z dodatkiem środków pomocniczych - jeśli są pożądane (takich jak zapachy, środki słodzące i tym podobne) i z takiej mieszaniny formuje się tabletki przez sprasowanie.

Wilgoć uwalniana podczas wytwarzania układu musującego w wyniku reakcji zobojętniania i niecałkowicie usuwana przez ogrzewanie i/lub obróbkę próżniową podobnie jak wilgoć pochłonięta podczas składowania może być najlepiej związana przez środek wiążący wilgoć, zwłaszcza bezwodny węglan sodu (absorbujący 10 moli wody na mol) lub bezwodny siarczan sodu. Środek można związać albo przez naniesienie go na jedną lub kilka powłok nakładanych na kryształy nośnikowe lub przez dodanie do ostatecznej mieszaniny. Poprawia to okres przechowywania ponieważ reakcja środka aktywnego wrażliwego na działanie kwasów z kwasem podlega dodatkowemu stłumieniu lub pełnemu zapobieżeniu poprzez redukcję zawartości wilgoci. Jednakże nadmierne ilości takich wiążących wilgoć środków, przykładowo węglanu sodu, nie są pożądane ponieważ mogą opóźniać reakcję musowania.

Węglan sodu jako środek osuszający, nie powinien zatem być wykorzystywany do całkowitego pokrycia ziaren musujących, ponieważ korzystne jest stosowanie jedynie małych ilości skutecznie pochłaniających resztkową wilgoć, lub opóźniających reakcję podczas wytwarzania, dla uniknięcia wydłużenia czasu rozpuszczania tabletki. Dlatego ostateczny dodatek węglanu sodu nie powinien być stosowany dla finalnego pokrycia (lub powleczenia tabletki), w związku zarówno z ilością jak i wielkością ziaren (około 0,1 do 0,05 mm) i nie nadaje się zatem do wytwarzania ciągłej powłoki na kwaśnym węglanie, który już jest także obecny. Jednakże, może być częściowo zaczepiony na ziarnach musujących. Możliwe jest również niedodawanie węglanu sodu aż do operacji suszenia.

Zasadniczo, procentowa ilość węglanu sodu na tabletkę zależy od kilku czynników, takich jak przykładowo zastosowana ilość bazy musującej, ilość i typ zastosowanych wypełniaczy, obecność innych węglanów takich jak przykładowo węglan wapnia itd.

Środek wiążący wilgoć, w szczególności węglan sodu, dodaje się korzystnie w ilości 1 do 10, zwłaszcza 4 do 6% wagowych (w przeliczeniu na całkowitą masę łącznie z wypełniaczami, substancjami smakowymi i tp.). Dodatki mniejsze niż 4% dają jedynie słaby efekt, a w przypadku dodatków poniżej 1%, efekt suszący i efekt zwiększenia stabilności jest zbyt mały - nie mają one żadnego efektu istotnego z punktu widzenia obecnego wynalazku. Dodatki powyżej 6% zazwyczaj mają uciążliwy skutek, ponieważ węglan sodu rozpuszcza się wolniej i reaguje gorzej; powyżej 10% czas rozpuszczania jest już wyraźnie wydłużony ponieważ węglan sodu najpierw absorbuje wodę (do 10 molekuł wody krystalizacyjnej) podczas rozpuszczania tabletki musującej, to znaczy najpierw ulega kalcynacji i dopiero potem reaguje z kwasem cytrynowym.

Należy tu podkreślić, że 1 mol wody krystalizacyjnej może być związany przez sam cytrynian sodu powstający w lub na warstwie warstwy sorbitolowej i niezależnie od resztkowej zawartości wilgoci zawartej w warstwie sorbitolowej, zabezpiecza lub ogranicza szkodliwe działanie kwasu na lek.

Jeśli postępuje się zgodnie ze wszystkimi wskazanymi etapami postępowania według wynalazku, można wyprodukować tabletki musujące, nawet ze wskazanymi wyżej uciążliwymi substancjami, które przy ciężarze, przykładowo 1,6 g osiągną czas rozpuszczania krótszy niż 100 sekund. Należy także zauważyć, że cymetydyna, na skutek jej hydrofobowego charakteru dodatkowo wydłuża czas rozpuszczania w porównaniu z innymi lekami, w warunkach takich samych pod pozostałymi względami.

Granulacja z roztworem sorbitolu pozwala na szybkie rozpuszczanie bez wprowadzania dodatkowego kwasu, co w innym razie jest konieczne, jak przykładowo według WO 93/00886.

Ponadto, podczas wytwarzania układu musującego według wynalazku i w przypadku każdych tabletek jako takich, kroki podejmowane zgodnie z wynalazkiem pozwalają na kontrolę reakcji jakie zachodzą na powierzchni pojedynczych kryształów lub granulek, które stanowią lokalny mechanizm, jak również podczas rozpuszczania wyżej opisane pożądane korzystne efekty w całości zostaną osiągnięte.

Układ musujący według obecnego wynalazku jest także wyjątkowo przydatny do przetwarzania substancji, które są zarówno wrażliwe na działanie kwasów, jak i trudno rozpuszczalne w wodzie. Takie substancje, jak przykładowo cizaprid, przejawiają bardzo nieprzyjemne zachowanie w zawiesinie, ponieważ - jak wspomniano wyżej, w obecności układu musującego wykazują tendencję pianotwórczą, przylegają do szklanych ścianek, tworzą niepożądane pierścienie i przejawiają tendencję do aglomeracji na powierzchni płynu do picia.

Wszystkim wyżej wspomnianym problemom można przeciwdziałać przygotowując oddzielne granulki. W tym celu w jeszcze innym przykładzie realizacji wynalazku wskazany jest dodatkowy nośnik, który składa się z AEROSIL®-u i/lub substancji obojętnej, na który nanosi się lek, korzystnie przy częściowym rozpuszczeniu powierzchni jego ziaren i/lub ze środkami wiążącymi i/lub tenzydami - jeśli jest to pożądane, a następnie suszy się, lub lek jest wiązany z powierzchnią nośnika za pomocą środków wiążących.

Ilość substancji do zawieszenia jest ograniczona do co najwyżej 8%, korzystnie do co najwyżej 4,5% wagowych (w przeliczeniu na całkowitą masę mieszaniny), dla przykładu dla cizapridu, ponieważ większe ilości spowodują podwyższenie nasiąkania cząstek granulek po rozpuszczeniu tabletek. Z drugiej strony, ilość substancji wiążącej jest także ograniczona do 1% wagowego ponieważ w przeciwnym wypadku prowadzi to do niepożądanej aglomeracji granulek substancji aktywnej, substancji zawieszającej do środka wiążącego, które rozpuszczają się z trudnością, a następnie opadają po nasiąknięciu na dno, a zatem utrudniają wytworzenie pożądanej zawiesiny.

Wynalazek zostanie obecnie opisany bardziej szczegółowo i objaśniony w oparciu o następujące przykłady korzystnej realizacji wynalazku. Jednakże, te przykłady mają na celu jedynie ilustrację, a szereg innych możliwości realizacyjnych i modyfikacji będzie oczywistych dla fachowców w tej dziedzinie techniki. Przykłady poniższe nie mają stanowić ograniczenia zakresu wynalazku lub zastrzeżeń lub idei w nich wyrażonych.

Alternatywnie, lek można również rozpuścić w metylo-etylo-ketonie lub w acetonie i nanieść na mannitol, AEROSIL® lub kwaśny węglan sodu.

Przykład I. Wytwarzanie tabletek musujących zawierających 200 mg cymetydyny

a) Wytwarzanie układu musującego

102 części wagowe gruboziarnistego kwasu cytrynowego i 25 części wagowych subtelnie sproszkowanego kwasu cytrynowego (ten ostatni składnik jest korzystny dla udoskonalenia budowania musujących ziaren na nośnikowych kryształach, ponieważ sproszkowane cząstki zapewniają szorstką powierzchnię, na której można zakotwiczyć do około 30% kwaśnego węglanu) lub kwasu winowego zasysa się do wstępnie ogrzanego zbiornika ciśnieniowego i ogrzewa do około 60°C z mieszaniem. Następnie 0,85 części wagowych roztworu 1, jaki sporządzono uprzednio z 36 części wagowych wody i 36 części wagowych sorbitolu,

181 714 części wagowych kwasu cytrynowego i 7 części wagowych kwaśnego węglanu sodu, zasysa się i rozprowadza na kwas cytrynowy przez zmieszanie. Następnie 52,5 części wagowych kwaśnego węglanu sodu i 4,4 części wagowych aspartamu dodaje się do tej mieszaniny, miesza się i suszy pod próżnią do 200 mbarów (2 χ 10⁴ Pa), po czym 1,9 części wagowych węglanu sodu zasysa się i rozprowadza w mieszaninie przez mieszanie i całość suszy się następnie pod próżnią do 15 mbarów (1,5 χ 10³ Pa).

Następnie dalsze 0,6 części wagowych wskazanego roztworu zasysa się i rozprowadza w mieszaninie przez wymieszanie. Otrzymane musujące granulki suszy się mieszając pod próżnią do 20 mbarów (2 χ 10³ Pa). Jeśli zachodzi potrzeba, przy suszeniu mieszaniny wykorzystuje się także i zasysa 0,25 części wagowych 96% etanolu. Następnie ponownie 9,3 części wagowe węglanu wapnia przyłącza się na powierzchnię musujących ziaren. Po dodatkowym finalnym suszeniu, produkt odbiera się przez sito.

b) Wytwarzanie granulowanego środka przeciwpianotwórczego.

Do zbiornika próżniowego mieszalnika o temperaturze płaszcza 80°C wprowadza się 7,7 części wagowych sproszkowanego sorbitolu i ogrzewa do temperatury 50°C. Następnie, zasysa się 0,2 części wagowe simetikonu w 30% mieszaninie butanon/aceton (5:3), miesza na drodze mieszania wibracyjnego i suszy pod całkowitą próżnią do 15 mbarów (1,5 χ 10³ Pa) w temperaturze co najmniej 45°C.

c) Wytwarzanie ostatecznej mieszaniny

W mikserze miesza się przez 10 minut przy 6 obrotach na minutę (rpm) 20 części wagowych cymetydyny z 21,1 części wagowych sproszkowanego sorbitolu, jeśli zachodzi potrzeba, z 178,4 częściami wagowymi układu musującego wytworzonego jak w pkt. a). Następnie dodaje się 7 części wagowych granulek środka przeciwpianotwórczego wytworzonego jak w pkt. b) i przesianego przez sito 0,6 mm oraz 4,5 części wagowych zapachu cytrynowego. Całość miesza się przez 5 minut przy 6 rpm. Z finalnej mieszaniny formuje się przez sprasowanie tabletki o masie 2,3 g, zawierające 200 mg cymetydyny, mające twardość 6-8 kp.

Przykład Π. Wytwarzanie tabletek musujących zawierających 200 mg cymetydyny oraz kwas cytrynowy i kwas jabłkowy w ziarnach musujących

102 części wagowe gruboziarnistego kwasu cytrynowego, 25 części wagowych subtelnie sproszkowanego kwasu cytrynowego i 1,1 część wagową kwasu jabłkowego ogrzewa się do około 60°C z mieszaniem we wstępnie ogrzanym zbiorniku ciśnieniowym. Następnie zasysa się i rozprowadza na kwas cytrynowy przez zmieszanie roztwór składający się z 0,4 części wagowych wody, 0,22 części wagowych sorbitolu i 0,22 części wagowych kwasu jabłkowego. Następnie, 52,5 części wagowych kwaśnego węglanu sodu i 4,4 części wagowych aspartamu dodaje się do tej mieszaniny, miesza się i suszy pod próżnią do 200 mbarów (2 χ 10⁴ Pa), po czym 1,9 części wagowych węglanu sodu zasysa się i rozprowadza w mieszaninie przez mieszanie i całość suszy się następnie pod próżnią do 15 mbarów (1,5 χ 10³ Pa). W końcu, prowadzi się suszenie finalne z etanolem, po czym dodaje się 9,3 części wagowych węglanu sodu do mieszaniny. Dalsze postępowanie jest podobne do opisanego w przykładzie I.

Przykład ΠΙ. Tabletki musujące zawierające 400 mg cymetydyny oraz mannitol jako substancję neutralną

Do wstępnie ogrzanego zbiornika ciśnieniowego zasysa się 49 części wagowych kwasu cytrynowego i ogrzewa do około 60°C z mieszaniem. Następnie 0,45 części wagowych roztworu 1, jaki sporządzono uprzednio z 0,25 części wagowych wody i 0,20 części wagowych mannitolu, zasysa się i rozprowadza na kwas cytrynowy przez zmieszanie, a następnie 14,7 części wagowych kwaśnego węglanu sodu i 3,2 części wagowych aspartamu dodaje się do tej mieszaniny. Reakcja rozpoczyna się po zmieszaniu, a następnie prowadzi się suszenie pod próżnią do 200 mbarów (2 χ 10⁴ Pa), po czym 0,5 części wagowych węglanu sodu zasysa się i rozprowadza w mieszaninie przez mieszanie i całość suszy się następnie pod próżnią do 15 mbarów (1,5 χ 10³ Pa). Następnie zasysa się i rozprowadza w mieszaninie przez mieszanie 0,5 części wagowe roztworu 2, który uprzednio sporządza się z roztworu 1 przez dodanie 0,16 części wagowych cytrynianu jednosodowego. Tak otrzymane musujące ziarna suszy się następnie z mieszaniem pod próżnią do 20 mbarów (2 χ 10³ Pa), a w końcu dodaje się 2,8 części

181 714 wagowych węglanu sodu. Do tej mieszaniny wprowadza się następnie 17,3 części wagowe cymetydyny, 4,3 części wagowe mannitolu, 8 części wagowych sorbitolu, 0,9 części wagowych substancji smakowo-zapachowej i 4 części wagowe granulek środka przeciwpianotwórczego wytworzonego jak w przykładzie Ib), mieszając całość aż do równomiernego rozprowadzenia.

Przykład IV. Tabletki musujące zawierające 300 mg cymetydyny jak również maltodekstrynę jako substancję neutralną

Podobnie jak w przykładzie III, dla tabletek zawierających 300 mg cymetydyny wybiera się 50% roztwór maltodekstryny, który następnie stosuje się w takiej samej ilości jak w przypadku postaci zawierającej 400 mg.

We wszystkich przykładach, w których tabletki zawierają 100 do 400 mg cymetydyny, masa pojedynczej tabletki wynosi 2,3 g. Tabletki mają czas rozpuszczania korzystnie 60 do 150 sekund i zdolność buforującą poniżej 5 milirównoważników, mierzoną według USP XXII, przez odmiareczkowanie nadmiaru (roztworem 0,5 N NaOH) w przypadku tabletki musującej rozpuszczonej w 70 ml wody z dodatkiem 30 ml 1,0 N HO.

Wartości podane w poniższej tabeli 1 odnoszą się do zawartości procentowej poszczególnych składników w całkowitej mieszaninie tabletek według powyższych korzystnych przykładów realizacji wynalazku, co pozwala na ustalenie następujących korzystnych zakresów:

Tabela 1

cymetydyną	2 - 30%	(co odpowiada zawartości cymetydyny w tabletkach 50 do 600 mg)
kwas cytrynowy	30 - 60%	sorbitol	5 - 20%
kwaśny węglan sodu	10 - 30%	mannitol	2 - 10%
węglan sodu	2 - 10%	simetikon	0,005 - 0,5%
aspartam	1 - 4%	substancje smakowe	0,1 - 3%

Procentowy skład tabletek lub saszetek musujących z cymetydyną zawierających 100, 200,300 i 400 mg cymetydyny, o masie całkowitej 2,31 g podano w poniższej tabeli 2.

Tabela 2

	100 mg	200 mg	300 mg	400 mg
cymetydyną	4,30	8,70	13	17,3
kwas cytrynowy	50	50	48,2	48,2
cytrynian sodu	0,04	0,04	0,04	0,04
aspartam	1,74	1,64	2,54	3,24
sorbitol	12,5	12,5	12,8	8,0
kwaśny węglan sodu	20,7	20,7	14,7	14,7
węglan sodu	4,4	4,4	3,5	3,3
mannitol	4,3		4,3	4,3
substancja smakowa HMA Lemon	2,0	2,0	0,9	0,9
simetikon	0,02	0,02	0,02	0,02

181 714

Przykład V. Tabletki musujące zawierające cizaprid

a) Wytwarzanie musujących ziaren

655 części wagowych krystalicznego kwasu cytrynowego, 70 części wagowych sproszkowanego kwasu cytrynowego i 8 części wagowych soli sodowej sacharyny ogrzewa się podczas mieszania do 60°C. Następnie 2,8 części wagowych roztworu zawierającego 0,6 części wagowych sorbitolu, 0,3 części wagowych trój sodowej soli kwasu cytrynowego, 0,5 części wagowych kwasu cytrynowego i 1,6 części wagowych wody zasysa się do tej mieszaniny i rozprowadza przez mieszanie. Następnie 340 części wagowych kwaśnego węglanu sodu, jak również 2 części wagowe aspartamu dodaje się do tej mieszaniny i poddaje reakcji. Przed wysuszeniem dodaje się 77 części wagowych węglanu sodu, po czym mieszaninę suszy się pod próżnią do 15 mbarów (1,5 χ 10³ Pa) podczas powolnego mieszania.

b) Wytwarzanie granulowanej postaci leku

Nierozpuszczalny i hydrofobowy lek cizaprid łączy się z substancją tworzącą zawiesinę za pomocą lepiszcza i niewielkiej ilości tenzydu w następujący sposób: Roztwór 10 części wagowych cizapridu, 2 części wagowe poliwinylopirolidonu i 0,8 części wagowych soli sodowej dokusatu w 1 części wagowej etanolu i 40 częściach wagowych acetonu nanosi się na 10 części wagowych preparatu AEROSIL®, rozprowadza się całość równomiernie i suszy z mieszaniem. Granulki przesiewa się zbierając frakcje 0,1- 0,3 mm.

c) Wytwarzanie ostatecznej mieszaniny

Do 1152 części wagowych musujących ziaren dodaje się 50 części wagowych maltodekstryny, 100 części wagowych laktozy, 184 części wagowe mannitolu, 40 części wagowych substancji smakowo-zapachowej, 50,2 części wagowych granulek przeciwpianotwórczych (0,2 części wagowe simetikonu naniesione na 50 części wagowych mannitolu), jak również zgranulowany lek otrzymany według pkt. b), całość miesza się przez 15 minut do równomiernego rozprowadzenia, a następnie z mieszaniny wytwarza się tabletki o masie 1,6 g, mające zdolność neutralizacji kwasów jedynie 2 milirównoważniki. Tabletki musujące zawierające cizaprid o tak niskiej zdolności neutralizacji kwasów nie są dotychczas znane.

Przykład VI. Tabletki musujące zawierające β-karoten

W przypadku tej substancji niezwykle wrażliwej na działanie kwasów i utleniania, należy szczególną uwagę poświęcić pokryciu kwasu. Na powierzchni i w strefie kontaktu na β-karotenie należy utrzymywać środowisko alkaliczne. Z uwagi na powyższe, musujące ziarna pokrywa się co najmniej częściowo węglanem wapnia, aby w ten sposób zapewnić alkaliczność powierzchni. To jednak powoduje nieznacznie wydłużony czas rozpuszczania, co w tym przypadku jest pożądane, ponieważ β-karoten potrzebuje trochę czasu na przejście w stan zawiesiny w trakcie rozpuszczania tabletki. Duże ilości sorbitolu - jak w US A-5223264, wymienionym na wstępie, nie są odpowiednie dla musujących tabletek z β-karotenem, przeznaczonych do rozpuszczania lub tworzenia zawiesiny w wodzie.

a) Wytwarzanie musujących ziaren

1315 części wagowych kwasu cytrynowego, 7 części wagowych soli sodowej sacharyny i 45 części wagowych soli sodowej kwasu cyklamenowego ogrzewa się w zbiorniku próżniowym do 50°C. Następnie 16,8 części wagowych roztworu sporządzonego z 3,6 części wagowych węglanu wapnia, 19 części wagowych kwasu cytrynowego, 12 części wagowych sorbitolu i 45 części wagowych wody miesza się i rozprowadza na kwas cytrynowy przez mieszanie. Następnie dodaje się 400 części wagowych węglanu wapnia i 190 części wagowych kwasu cytrynowego i mieszaninę ogrzewa się z mieszaniem do 60°C. Następnie prowadzi się drugą granulację stosując 44 części wagowe wskazanego wyżej roztworu, a po rozprowadzeniu i wymieszaniu dodaje się 403 części wagowe kwaśnego węglanu sodu, a także - przed suszeniem, 52 części wagowe węglanu sodu. Mieszaninę suszy się następnie pod próżnią do 15 mbarów (1,5 χ 10³ Pa) przy powolnym mieszaniu.

b) Wytwarzanie ostatecznej mieszaniny

130 części wagowych sorbitolu i 540 części wagowych mannitolu oraz 50 części wagowych substancji smakowo-zapachowej, kapsułkowany β-karoten przeprowadzalny w zawiesinę w wodzie w ilości odpowiadającej 2 do 15 części wagowych czystego, 100% β-karotenu, z dodatkiem - jeśli jest to pożądane, 50 do 250 części wagowych witaminy C i/lub

181 714 stałego octanu tokoferylu przeprowadzalnego w zawiesinę w wodzie (co odpowiada 10 do 75 części wagowych czystego, 100% octanu tokoferylu) oraz dodatkiem innych witamin jeśli są pożądane miesza się z 2415 częściami wagowymi ziaren musujących wytworzonych jak w pkt. a). Z produktu wytwarza się tabletki o masie 3,3 g, o czasie rozpuszczania 60-90 sekund.

Przykład VII. Tabletki musujące z ranitydyną

a) Wytwarzanie musujących ziaren

840 części wagowych krystalicznego kwasu cytrynowego, 210 części wagowych sproszkowanego kwasu cytrynowego, 45 części wagowych soli sodowej kwasu cyklamenowego i 4 części wagowe soli sodowej sacharyny ogrzewa się w mieszalniku próżniowym do 60°C. Następnie roztwór sporządzony z 6 części wagowych wody, 1 części wagowej cytrynianu sodu i 3 części wagowych sorbitolu zasysa się i rozprowadza przez mieszanie. Następnie dodaje się 500 części wagowych kwaśnego węglanu sodu i pozostawia do przereagowania, po czym dodaje się 370 części wagowych cytrynianu jednosodowego i także pozostawia do przereago wania. W końcu dodaje się 100 części wagowych węglanu sodu i suszy się granulki przy łagodnym mieszaniu do 15 mbarów (1,5 χ 10³ Pa).

b) Wytwarzanie ostatecznej mieszaniny

Do tak wytworzonych ziaren układu musującego dodaje się 167 części wagowych chlorowodorku ranitydyny, 125 części wagowych mannitolu oraz 100,4 części wagowych środka przeciwpianotwórczego (składającego się ze 100 części wagowych mannitolu i 0,4 części wagowych simetikonu) i substancji smakowo-zapachowej. Całość miesza się przez 15 minut dla równomiernego rozprowadzenia składników, a następnie z otrzymanej masy wytwarza się tabletki o masie 2,5 g. Tabletki mają czas rozpuszczania 60 do 80 sekund a zdolność neutralizacji kwasów około 2 milirównoważników i zawierają w procentach (%) wagowych: 6,8 chlorowodorku ranitydyny, 42,0 kwasu cytrynowego, 14,8 jednosodowego cytrynianu, 20,0 kwaśnego węglanu sodu, 4,0 węglanu sodu, 2,0 środka słodzącego, 5,0 mannitolu, 0,1 sorbitolu, 4,0 granulowanego środka przeciwpianotwórczego (zawierającego 0,016 dwumetylopolisiloksanu) i 1,2 środka nadającego smak.

Przykład VIIL

545 części wagowych krystalicznego kwasu cytrynowego, 133 części wagowych sproszkowanego kwasu cytrynowego lub winowego miesza się ogrzewając do 60°C. Następnie, jako pierwszą powłokę, nanosi się roztwór sporządzony z 6 części wagowych wody i 4 części wagowych sorbitolu rozprowadza po powierzchni przez mieszanie. Następnie dodaje się 222 części wagowych kwaśnego węglanu sodu i pozostawia do przereagowania na powierzchni kwasu cytrynowego i w końcu dodaje się 80 części wagowych węglanu sodu. Produkt suszy się przy łagodnym mieszaniu. Granulki przesiewa się przez sito do 1,5 mm, a następnie miesza się przez 10 minut przy 10 rpm ze 167 częściami wagowymi chlorowodorku ranitydyny, 100 częściami wagowymi środka przeciwpianotwórczego (zawierającymi 100 części wagowych laktozy i 0,4 części wagowych simetikonu) oraz z 54 częściami wagowymi substancji słodzącej i 40 częściami wagowymi substancji smakowo-zapachowej, aż do równomiernego rozprowadzenia składników. Następnie z otrzymanej masy wytwarza się tabletki o masie 1,43 g, o czasie rozpuszczania 65-70 sekund i twardości 8 oraz zdolności neutralizacji kwasów około 1,5 milirównoważników. Produkt nie zawiera jednosodowego cytrynianu. Tabletki musujące zawierające ranitydynę, mające tak niską zdolność neutralizacji kwasu nie były dotychczas nigdzie ujawnione.

Przykład IX.

38,2% kwasu cytrynowego ogrzewa się z 0,26% soli sodowej sacharyny do 60°C, a następnie dodaje się dwie trzecie roztworu składającego się - w przeliczeniu na ostateczną mieszaninę - z 0,6% wody, 0,18% sorbitolu i 0,12% cytrynianu sodu. Roztwór rozprowadza się mieszając całość przez 5 minut przy 10 rpm. Następnie dodaje się 16,2% kwaśnego węglanu sodu i 2,9% aspartamu i zakotwicza się je na powierzchni kwasu cytrynowego na drodze reakcji na powłoce substancji obojętnej. Następnie prowadzi się ponowne zwilżanie ostatnią (trzecią) jedną trzecią wskazanego roztworu, po czym dodaje się 12,9% cytrynianu jednosodowego, a w końcu 5,2% węglanu sodu. Ziarna układu musującego suszy się podczas

181 714 • 3 ...

łagodnego mieszania pod próżnią do 15 mbarów (1,5 x 10 Pa), w temperaturze co najmniej 50°C. Podstawowy granulowany produkt musujący przesiewa się przez sito do 1,5 mm i miesza z 11,0% chlorowodorku ranitydyny, 6,5% mannitolu, 6,5% granulatu środka przeciwpianotwórczego i 0,2% substancji smakowo-zapachowej, a następnie z otrzymanej masy wytwarza się tabletki o masie 1,55 g, o czasie rozpuszczania 50 sekund przy twardości 7,3 oraz o zdolności neutralizacji kwasów poniżej 2 milirównoważników.

Przykład X. Nośnikowe ziarna krystaliczne powleczone jedynie substancją obojętną

Ponieważ cizaprid w porównaniu z przykładowo ranitydyną nie jest tak wysoce wrażliwy na działanie kwasów, możliwe jest również zgodnie z procedurą opisaną poniżej osiągnięcie zabezpieczenia przed działaniem kwasu, tym bardziej że lek jest osadzony na granulkach.

a) Wytwarzanie kryształów kwasu powleczonych substancją obojętną

593 części wagowe krystalicznego kwasu cytrynowego i 70 części wagowych sproszkowanego kwasu cytrynowego ogrzewa się do 60°C. Następnie, roztwór sporządzony z 4 części wagowych wody i 4 części wagowych sorbitolu rozprowadza po powierzchni kwasu cytrynowego przez mieszanie. Następnie tak powleczony kwas cytrynowy suszy się pod próżnią w 50 do 60°C.

W przypadku obu form produktu musującego: opisanego powyżej oraz takiego gdzie musujące ziarna mają drugą powłokę z węglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, możliwe jest zabezpieczenie cizapridu, przykładowo przed atakiem kwasu cytrynowego w granulkach leku, na drodze dodatku kwaśnego węglanu sodu.

b) Wytwarzanie granulowanej postaci leku

160 części wagowych mannitolu, 10 części wagowych cizapridu, 5 części wagowych preparatu AEROSIL® i 10 części wagowych kwaśnego węglanu sodu ogrzewa się mieszając do temperatury 60°C. Następnie dodaje się połowę roztworu sporządzonego z 27 części wagowych metylo-etyloketonu (lub 45 części wagowych acetonu), 2 części wagowych alkoholu, 2 części wagowych poliwinylopirolidonu K30,1 części wagowej glikolu propylenowego i 0,8 części wagowej soli sodowej dokusatu i rozprowadza się całość przez 5 minut w celu równomiernego zwilżenia. Mieszaninę suszy się pod próżnią do 0,8 mbara (0,8 χ 10² Pa), następnie zasysa się drugą połowę wskazanego roztworu i także rozprowadza mieszając przez 5-10 minut i w końcu suszy się pod próżnią. Następnie granulki czynnika aktywnego przesiewa się przez sito do 0,3 mm. Granulki takie są już zabezpieczone przed atakiem kwasu z uwagi na dodatek kwaśnego węglanu sodu. Mogą one być następnie zmieszane z kryształami kwasu powleczonymi substancją neutralną, pozostałymi węglanami i kwaśnymi węglanami jak również z innymi składnikami tabletek, a z otrzymanej masy można sporządzić tabletki przez sprasowanie.

c) Wytwarzanie ostatecznej mieszaniny

Kwas cytrynowy wysuszony i powleczony jak w punkcie a) miesza się następnie z granulkami leku wytworzonymi jak w punkcie b), 50 częściami wagowymi substancji słodzącej, 80 częściami wagowymi węglanu sodu, 430 częściami wagowymi kwaśnego węglanu sodu i 50 częściami wagowymi maltodekstryny, 100 częściami wagowymi laktozy, 150 częściami wagowymi mannitolu, 50 częściami wagowymi granulek środka przeciwpianotwórczego i 20 częściami wagowymi substancji smakowo-zapachowej. Całość sprasowuje się na tabletki o masie 1,6 g, o czasie rozpuszczania 60 do 70 sekund przy twardości 7.

Przykład XI. Tabletki musujące z cizapridem

a) Wytwarzanie musujących granulek

Kwas cytrynowy, składający się z 300 części wagowych granulek, 80 części wagowych subtelnych granulek i 40 części wagowych proszku, wraz z 5 częściami wagowymi soli sodowej sacharyny, zwilża się jednolicie w temperaturze 60°C 2,2 częściami wagowymi roztworu, który zawiera 0,4 części wagowej sorbitolu, 0,15 części wagowej kwaśnego węglanu sodu, 0,45 części wagowej kwasu cytrynowego i 1,2 części wagowej wody. Następnie zasysa się 12 części wagowych kwasu jabłkowego i równomiernie zakotwicza się na powierzchni warstwy sorbitolowej utworzonej na kryształach kwasu cytrynowego. W końcu zasysa się 205 części wagowych kwaśnego węglanu sodu i 1,2 części wagowej aspartamu

181 714 i równomiernie się je rozprowadza. W końcu materiał pokrywa się 46 częściami wagowymi węglanu sodu, suszy pod próżnią i odbiera przez sito 1,2 mm.

b) Wytwarzanie granulowanej postaci leku części wagowych poliwinylopirolidonu rozpuszcza się w 12 częściach etanolu. Dodaje się 6 części wagowych glikolu propylenowego i 6 części wagowych soli sodowej dokusatu, a otrzymaną mieszaninę rozcieńcza się 165 częściami wagowymi metylo-etyloketonu. Połowę tego roztworu rozprowadza się na mieszaninę 960 części wagowych mannitolu, 30 części wagowych preparatu AEROSIL®, 60 części wagowych kwaśnego węglanu sodu i 61 części wagowych cizapridu, którą ogrzewa się do 60°C. Częściowo suszy się następnie mieszaninę pod próżnią, po czym ponownie zwilża drugą połową wspomnianego roztworu, suszy całkowicie i odbiera przez sito 0,3 mm.

Ostateczną mieszaninę sporządza się analogicznie jak w przykładzie V.

Claims (29)

1. Granulowany musujący produkt odpowiedni do wytwarzania wodnych roztworów lub zawiesin jednej lub kilku farmaceutycznie aktywnych substancji do podawania doustnego, nadający się do sprasowania w tabletki, i/lub taki produkt w postaci tabletki, zawierający musujące ziarna zbudowane z nośnikowych kryształów co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego, zasadniczo pokrytych co najmniej jedną pierwszą powłoką z co najmniej jednej obojętnej substancji rozpuszczalnej w wodzie i/lub w alkoholu, znamienny tym, że zawiera ziarna nośnikowych kryształów co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego, którego pierwszą powłokę stanowi niewielka w stosunku do nośnikowych ziaren kwasu ilość obojętnej substancji rozpuszczalnej w wodzie, rzędu od 0,05 do 1,0% wagowych, skuteczna w zakresie obniżenia temperatury topnienia kryształów kwasu na ich powierzchni oraz tym, że ta pierwsza powłoka pokryta jest co najmniej jedną drugą powłoką zawierającą co najmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej węglan metalu alkalicznego, kwaśny węglan metalu alkalicznego, węglan metalu ziem alkalicznych, kwaśny węglan metalu ziem alkalicznych, sól metalu alkalicznego i co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego, sól metalu ziem alkalicznych i co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego oraz ewentualnie dalszymi powłokami, w mieszaninie z substancją farmaceutycznie aktywną oraz ewentualnie co najmniej jedną substancją pomocniczą.

2. Granulowany produkt lub tabletka według zastrz. 1, znamienny tym, że obojętna substancja stanowiąca pierwszą powłokę naniesioną na ziarna nośnikowych kryształów stałego jadalnego kwasu organicznego jest wybrana z grupy obejmującej rozpuszczalny w wodzie polimer, wyższy alkohol, węglowodan oraz hydrokoloid i korzystnie stanowi od 0,07 do 0,8% wagowych.

3. Granulowany produkt lub tabletka według zastrz. 1, znamienny tym, że ewentualną dalszą powłokę stanowi środek wiążący wilgoć, zakotwiczony na musujących ziarnach, wybrany z grupy obejmującej bezwodny węglan sodu i bezwodny siarczan sodu, korzystnie stanowiący od 4 do 10% wagowych w przeliczeniu na całkowitą mieszaninę.

4. Granulowany produkt lub tabletka według zastrz. 1, znamienny tym, że ewentualna dalsza powłoka zawiera substancję wybraną z grupy obejmującej sól metalu alkalicznego i/lub metalu ziem alkalicznych co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego jako bufor i ewentualnie dodatkową obojętną substancję, przy czym korzystnie co najmniej jedna z powłok zawiera środek przeciwpianotwórczy.

5. Granulowany produkt lub tabletka według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję pomocniczą zawiera co najmniej jeden środek przeciwpianotwórczy, jako taki.

6. Granulowany produkt lub tabletka według zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, że środek przeciwpianotwórczy wybrany jest z grupy obejmującej dimetikon oraz aktywowany dimetikon (simetikon) i stanowi od 0,005 do 0,5% wagowych w przeliczeniu na masę całkowitą lub od 0,05 do 2,0% wagowych w przeliczeniu na substancję farmaceutycznie czynną.

181 714

7. Granulowany produkt lub tabletka według zastrz. 1, znamienny tym, że ma zdolność wiązania kwasów niższą niż 5, korzystnie niższą niż 3 milirównoważniki, mierzoną według testu 103 USP ΧΧΠΙ.

8. Granulowany produkt lub tabletka według zastrz. 1, znamienny tym, że przy całkowitej masie nie wyższej niż 2,5, korzystnie nie wyższej niż 2,0 g, w temperaturze pokojowej ma czas rozpuszczania w wodzie krótszy niż 180, korzystnie krótszy niż 120 sekund.

9. Granulowany produkt lub tabletka według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję farmaceutycznie czynną zawiera hydrofobową substancję farmaceutycznie aktywną w postaci odrębnych granulek, w których substancja hydrofobowa jest pokryta lub jest zakotwiczona na co najmniej jednej substancji wybranej z grupy obejmującej środki zawiesinotwórcze i substancje obojętne - korzystnie wybrane z grupy obejmującej mannitol i sorbitol.

10. Granulowany produkt lub tabletka według zastrz. 9, znamienny tym, że granulki zawierają także co najmniej jeden składnik wybrany z grupy obejmującej środki wiążące korzystnie poliwinylopirolidon (PVP), niewielkie ilości tenzydu - korzystnie wybranego z grupy obejmującej dwuoktylosulfobursztynian sodu i siarczan sodowo-laurylowy, węglan i/lub kwaśny węglan metalu alkalicznego i/lub metalu ziem alkalicznych.

11. Granulowany produkt lub tabletka według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera w przeliczeniu na całą mieszaninę następujące składniki: od 2 do 30% wagowych cymetydyny, od 30 do 60 % wagowych stałego jadalnego kwasu organicznego, od 12 do 40% wagowych co najmniej jednego węglanu lub kwaśnego węglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych (z których od 2 do 10% wagowych stanowi węglan sodu jako środek wiążący wilgoć), od 1 do 4% wagowych substancji słodzącej, od 0,01 do 30% wagowych substancji obojętnej (z czego od 0,01 do 0,05% wagowych stanowi powłokę z substancji obojętnej), korzystnie od 3 do 20% wagowych sorbitolu i od 2 do 10% wagowych mannitolu, od 0,005 do 0,5% wagowych środka przeciwpianotwórczego i od 0,1 do 3% wagowych środka smakowo-zapachowego.

12. Granulowany produkt lub tabletka według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera w przeliczeniu na całą mieszaninę następujące składniki: od 0,4 do 4,5% wagowych cizapridu, od 0,4 do 4,5% wagowych środka zawiesinotwórczego, od 0,1 do 1% wagowego środka wiążącego, korzystnie poliwinylopirolidonu (PVP), od 0,03 do 0,35% wagowego tenzydu, korzystnie dwuoktylosulfobursztynianu sodu, od 30 do 55% wagowych stałego, jadalnego kwasu organicznego, korzystnie kwasu cytrynowego, od 12 do 40% wagowych co najmniej jednego węglanu lub kwaśnego węglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych (z których od 2 do 10% wagowych stanowi węglan sodu jako środek wiążący wilgoć), od 0,3 do 2,5% wagowych substancji słodzącej, od 0,02 do 55% wagowych substancji obojętnej (z czego od 0,02 do 0,01% wagowych stanowi powłokę z substancji obojętnej), korzystnie wybranej z grupy obejmującej maltodekstrynę, laktozę i mannitol, od 0,005 do 0,5% wagowych środka przeciwpianotwórczego, wybranego z grupy obejmującej dimetikon i aktywowany dimetikon (simetikon) i od 0,2 do 5% wagowych środka smakowo-zapachowego.

13. Granulowany produkt lub tabletka według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera, w przeliczeniu na całkowitą mieszaninę, następujące składniki:

- od 0,1 do .0,5% wagowego β-karotenu (100%),

- od 0 do 2% wagowych octanu tokoferylu (100%),

- od 35 do 70% wagowych stałego, jadalnego kwasu organicznego, korzystnie od 0 do 10% wagowych kwasu askorbinowego, od 35 do 55% wagowych kwasu cytrynowego i od 0 do 5% wagowych kwasu jabłkowego,

- od 11 do 38% wagowych co najmniej jednego węglanu lub kwaśnego węglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, korzystnie od 5 do 15% wagowych węglanu wapnia i od 5 do 20% wagowych kwaśnego węglanu sodu,

- od 1 do 4% wagowych substancji słodzącej,

- od 0,1 do 35,5% wagowych substancji obojętnej (z czego od 0,1 do 0,5% wagowych stanowi powłokę z substancji obojętnej), korzystnie od 1 do 10% wagowych sorbitolu i od 5 do 25% wagowych mannitolu, oraz

- od 0,2 do 5% wagowych środka smakowo-zapachowego.

181 714

14. Granulowany produkt lub tabletka według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera, w przeliczeniu na całkowitą mieszaninę, następujące składniki: od 3 do 14% wagowych chlorowodorku ranitydyny (75-300 mg/dawkę), od 30 do 50% wagowych kwasu cytrynowego, od 0 do 20% wagowych cytrynianu jednosodowego, od 10 do 30% wagowych kwaśnego węglanu sodu, od 2 do 10% wagowych węglanu sodu, od 1 do 3% wagowych substancji słodzącej, od 0,05 do 0,2% wagowych substancji obojętnej na pierwszą powłokę z substancji obojętnej, jak również od 0 do 15% wagowych dodatkowych substancji obojętnych, od 0 do 8% wagowych granulek środka przeciwpianotwórczego i od 0,2 do 5% wagowych środka smakowo-zapachowego.

15. Granulowany produkt lub tabletka według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera układ musujący i farmaceutycznie aktywną substancję wybraną z grupy obejmującej cizaprid, cymetydynę oraz ranitydynę i przy całkowitej masie niższej niż 2,6 g, korzystnie niższej niż 2,0 g ma zdolność wiązania kwasów niższą niż 5 milirównoważników, korzystnie niższą niż 3 milirównoważniki.

16. Granulowany produkt lub tabletka według zastrz. 15, znamienny tym, że jako farmaceutycznie aktywną substancję zawiera cizaprid i przy całkowitej masie niższej niż 2 g, korzystnie niższej niż 1,6 g ma zdolność wiązania kwasów niższą niż 5 milirównoważników, korzystnie niższą niż 3 milirównoważniki.

17. Granulowany produkt lub tabletka według zastrz. 15, znamienny tym, że jako farhiaceutycznie aktywną substancję zawiera cymetydynę i przy całkowitej masie niższej niż 2,5 g, korzystnie niższej niż 2,0 g ma zdolność wiązania kwasów niższą niż 5 milirównoważników, korzystnie niższą niż 3 milirównoważniki.

18. Granulowany produkt lub tabletka według zastrz. 15, znamienny tym, że jako farmaceutycznie aktywną substancję zawiera ranitydynę i przy całkowitej masie niższej niż 2,6 g, korzystnie niższej niż 2,0 g ma zdolność wiązania kwasów niższą niż 3 milirównowaźniki, korzystnie niższą niż 2 milirównoważniki.

19. Sposób wytwarzania granulowanego musującego produktu odpowiedniego do wytwarzania wodnych roztworów lub zawiesin jednej lub kilku farmaceutycznie aktywnych substancji do podawania doustnego, nadającego się do sprasowania w tabletki, i/lub takiego produktu w postaci tabletki, zawierającego musujące ziarna zbudowane z nośnikowych kryształów co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego, zasadniczo pokrytych co najmniej jedną pierwszą powłoką z co najmniej jednej obojętnej substancji rozpuszczalnej w wodzie i/lub w alkoholu, cechującego się tym, że zawiera ziarna nośnikowych kryształów co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego, którego pierwszą powłokę stanowi niewielka w stosunku do nośnikowych ziaren kwasu ilość obojętnej substancji rozpuszczalnej w wodzie, skuteczna w zakresie obniżenia temperatury topnienia kryształów kwasu na ich powierzchni oraz tym, że ta pierwsza powłoka pokryta jest co najmniej jedną drugą powłoką zawierającą co najmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej węglan metalu alkalicznego, kwaśny węglan metalu alkalicznego, węglan metalu ziem alkalicznych, kwaśny węglan metalu ziem alkalicznych, sól metalu alkalicznego i co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego, sól metalu ziem alkalicznych i co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego oraz ewentualnie dalszymi powłokami, w mieszaninie z substancją farmaceutycznie aktywną oraz ewentualnie co najmniej jedną substancją pomocniczą, znamienny tym, że kryształy co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego zwilża się wodnym roztworem substancji obojętnej, stosując niewielką w stosunku do nośnikowych ziaren kwasu ilość obojętnej substancji rozpuszczalnej w wodzie, rzędu od 0,05 do 1,0% wagowych w przeliczeniu na suchą masę, skuteczną w zakresie obniżenia temperatury topnienia kryształów kwasu na ich powierzchni i następnie - przed całkowitym wysuszeniem, na wilgotnej powierzchniowej warstwie jednolicie rozprowadza się i zakotwicza poprzez mieszanie sproszkowany węglan i/lub kwaśny węglan metalu alkalicznego i/lub metalu ziem alkalicznych oraz ewentualnie - analogicznie - pokrywa się je dalszymi powłokami, po czym tak wytworzone musujące ziarna suszy się i miesza z farmaceutycznie aktywną substancją oraz farmaceutycznie dopuszczalnymi środkami pomocniczymi i ewentualnie sprasowuje się wytworzoną mieszaninę w tabletki.

181 714

20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że na ziarna musujące nakłada się co najmniej jedną dodatkową powłokę przez zwilżenie ziaren roztworem substancji buforowej, korzystnie wybranej z grupy obejmującej węglan metalu alkalicznego, kwaśny węglan metalu alkalicznego, węglan metalu ziem alkalicznych, kwaśny węglan metalu ziem alkalicznych, sól metalu alkalicznego i co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego, sól metalu ziem alkalicznych i co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego.

21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że stosuje się roztwór dodatkowo zawierający obojętną substancję wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalny w wodzie polimer, wyższy alkohol, węglowodan i hydrokoloid, korzystnie w ilości od 0,07 do 0,8% wagowych w przeliczeniu na suchą masę.

22. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że do mieszaniny dodaje się jako środek pomocniczy produkt granulowany, wytworzony przez naniesienie środka przeciwpianotwórczego w odpowiednim rozpuszczalniku na powierzchnię cząstek substancji obojętnej i odpędzenie rozpuszczalnika, korzystnie w ilości od 0,005 do 0,5% wagowych w przeliczeniu na masę całkowitą lub od 0,05 do 2,0% wagowych w przeliczeniu na substancję farmaceutycznie czynną.

23. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że wysuszone ziarna musujące ponownie zwilża się etanolem, korzystnie z dodatkiem rozpuszczonego środka przeciwpianotwórczego, korzystnie w ilości od 0,005 do 0,5% wagowych w przeliczeniu na masę całkowitą lub od 0,05 do 2,0% wagowych w przeliczeniu na substancję farmaceutycznie czynną, a następnie poddaje się je ponownie suszeniu przez odparowanie etanolu, usuwając resztkową wilgoć.

24. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że jako substancję farmaceutycznie aktywną stosuje się substancję wrażliwą na działanie kwasów, zwłaszcza wybraną z grupy obejmującej H2 blokery, cymetydynę, ranitydynę, cizaprid i β-karoten.

25. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że farmaceutycznie aktywną substancję przed zmieszaniem z układem musującym, nanosi się w postaci roztworu - ewentualnie ze środkiem wiążącym i/lub tenzydem, na ziarna środka zawiesinotwórczego, równomiernie na nich rozprowadza się ten roztwór i suszy z wytworzeniem odrębnego granulatu.

26. Sposób według zastrz. 19 albo 25, znamienny tym, że farmaceutycznie aktywną substancję przed zmieszaniem z układem musującym, miesza się z co najmniej jedną substancją obojętną, z co najmniej jednym środkiem zawiesinotwórczym oraz z co najmniej jedną substancją wybraną z grupy obejmującej węglan metalu alkalicznego, kwaśny węglan metalu alkalicznego, węglan metalu ziem alkalicznych, kwaśny węglan metalu ziem alkalicznych, sól metalu alkalicznego i co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego, sól metalu ziem alkalicznych i co najmniej jednego stałego, jadalnego kwasu organicznego, po czym na ziarna tej mieszaniny co najmniej raz nanosi się roztwór co najmniej jednego środka wiążącego i/lub tenzydu, rozprowadza się ten roztwór równomiernie i suszy, z wytworzeniem odrębnego granulatu.

27. Sposób wytwarzania granulek musujących ze sproszkowanej lub zgranulowanej mieszaniny stałego, jadalnego kwasu organicznego oraz węglanu i/lub kwaśnego węglanu metalu alkalicznego i/lub metalu ziem alkalicznych, prowadzony pod próżnią, znamienny tym, że powierzchnię co najmniej jednego składnika pasywuje się do stanu silnej inercji na reakcję, dodając podczas obróbki pod próżnią do ogrzanej mieszaniny odmierzoną ilość polarnego rozpuszczalnika i ustalając różnicę ciśnienia wywołaną wyzwalaniem dwutlenku węgla pod wpływem dodatku rozpuszczalnika w trakcie reakcji na maksimum 10⁵ Pa (1000 mbarów) i powtarza się obróbkę cieplną, po gwałtownym wysuszeniu mieszaniny tak wiele razy jak to jest konieczne dla osiągnięcia pasywacji powierzchni, potwierdzonej spowolnieniem reakcji i obniżeniem wydzielania gazu, jak również tym, że stosuje się polarny rozpuszczalnik z rozpuszczoną w nim substancją obojętną, wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalny w wodzie polimer, wyższy alkohol, węglowodan i hydrokoloid.

28. Sposób wytwarzania granulowanego materiału musującego, zawierającego co najmniej jeden stały, jadalny kwas organiczny oraz co najmniej jeden węglan metalu

181 714 alkalicznego lub węglan metalu ziem alkalicznych, który rozpada się z wydzieleniem CO₂ pod wpływem tego kwasu w roztworze wodnym, znamienny tym, że kolejno prowadzi się:

- wstępną reakcję pasywacji części wskazanego kwasu organicznego stosując wodny lub alkoholowy roztwór wskazanego węglanu z wytworzeniem pasywowanego produktu reakcji wstępnej,

- dodanie wskazanego produktu reakcji wstępnej do dodatkowej części wskazanego kwasu organicznego w postaci krystalicznej z dokładnym mieszaniem, z wytworzeniem pierwszej powłoki w wyniku reakcji kryształów wskazanego kwasu organicznego i wydzielenia powstającej wody krystalizacyjnej,

- naniesienie co najmniej jednej dodatkowej powłoki zawierającej wskazany węglan na kryształy kwasu organicznego, do których przylega pierwsza powłoka oraz

- zakończenie reakcji po naniesieniu ostatniej powłoki przez suszenie, oraz tym, że do wskazanego produktu reakcji wstępnej dodaje się substancję obojętną wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalny w wodzie polimer, wyższy alkohol, węglowodan i hydrokoloid.

29. Tabletka musująca, zawierająca co najmniej jedną farmaceutycznie aktywną substancję i układ musujący obejmujący co najmniej jeden stały, jadalny kwas organiczny, co najmniej jeden węglan lub kwaśny węglan metalu alkalicznego jako składnik gazotwórczy i co najmniej jedną sól metalu alkalicznego tego kwasu, co najmniej dwie warstwy naniesione na nośnikowe kryształy, składające się z co najmniej jednego kwasu, znamienna tym, że pierwsza warstwa zawiera co najmniej jeden inny stały, jadalny kwas organiczny lub sól metalu alkalicznego tego innego kwasu, bądź oba takie składniki, podczas gdy dniga warstwa zawiera co najmniej jedną sól metalu alkalicznego tego co najmniej jednego kwasu oraz tym, że wskazana pierwsza warstwa dodatkowo zawiera substancję obojętną wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalny w wodzie polimer, wyższy alkohol, węglowodan i hydrokoloid.