PL180135B1

PL180135B1 - oraz sposób wytwarzania granulatu hydrofobowej substancji czynneji sposób wytwarzania granulatu emulgatora PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL180135B1
Application number: PL95317856A
Authority: PL
Inventors: Gerhard Gergely; Irmgard Gergely; Thomas Gergely
Original assignee: Gerhard Gergely
Priority date: 1994-06-15
Filing date: 1995-05-19
Publication date: 2000-12-29
Also published as: CH686865A5; EP0768868A1; ES2161901T3; MX9606391A; US5834019A; MY113718A; PL317856A1; PE42295A1; EP0768868B1; NO314016B1; IL114144A; KR100367302B1; SK159396A3; BR9508002A; HUT75674A; CA2191302C; ZA954932B; NO965244L; CO4410175A1; DE59509566D1

Abstract

1. Preparat farmaceutyczny, zawierajacy hydrofobowa substancje czynna, zwlasz- cza loratadyne lub cisaprid, uklad musujacy oraz co najmniej dwa srodki powierzchnio- wo czynne albo emulgatory, znamienny tym, ze zawiera dwa rózne emulgatory wybra- ne z nastepujacych trzech grup: fosfolipidy, polisorbaty i estry cukrowe, albo jeden emulgator wybrany ze wskazanych grup i jeden jonowy srodek powierzchniowo czynny, przy czym emulgator i/lub substancja czynna jest ewentualnie w postaci granulatu. 7. Sposób wytwarzania granulatu hydrofobowej substancji czynnej, do preparatu farmaceutycznego, zawierajacego taka substancje czynna, zwlaszcza loratadyne lub ci- saprid, uklad musujacy oraz co najmniej dwa srodki powierzchniowo czynne albo emul- gatory, cechujacego sie tym, ze zawiera dwa rózne emulgatory wybrane z nastepujacych trzech grup: fosfolipidy, polisorbaty i estry cukrowe, albo jeden emulgator wybrany ze wskazanych grup i jeden jonowy srodek powierzchniowo czynny, przy czym emulgator i/lub substancja czynna jest ewentualnie w postaci granulatu, znamienny tym, ze roz- twór zawierajacy substancje czynna oraz korzystnie co najmniej jedna substancje wiaza- ca i/lub co najmniej jeden emulgator, nanosi sie na czastki substancji tworzacej zawiesi- ne i/lub wypelniacza, równomiernie go rozprowadzajac i calosc ogrzewa sie, odparo- wujac przy tym rozpuszczalnik - korzystnie pod próznia a uzyskany granulat przesiewa sie do zadanej wielkosci ziaren. P L 18 0 1 3 5 B 1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny, zawierający hydrofobową substancję czynną, zwłaszcza loratadynę lub cisaprid, układ musujący oraz co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne albo emulgatory. Hydrofobowe substancje czynne powodują w galenowym preparacie z układem musującym znaczne trudności, które w przypadku loratadyny są szczególnie duże: oprócz tworzenia osadów substancji czynnej na szkle, także rozpuszczanie tabletki musującej jest istotnie spowolnione. Szczególny skład układu musującego, który przykładowo może być pomocny w przypadku substancji czynnych wrażliwych na kwasy, zasady i/lub metale, w tym przypadku nie pomaga.

Przykładowo, loratadyna jest prawie nierozpuszczalna w wodzie (2,5 mg/litr) i ma charakter bardzo silnie hydrofobowy. Jest tym samym skrajnie źle zwilżalna i stąd tez źle tworzy zawiesiny. Ponadto jej drobne cząstki wykazują tendencję do tworzenia warstewki na powierzchni wody, do zwiększonego pełzania na szklanych ściankach i do stosunkowo silnego przyczepiania się do nich; większe cząstki opadają na dno; ponadto przy rozpuszczaniu znanej tabletki musującej zawierającej loratadynę następuje tworzenie piany, czym przejawia się nieodpowiednie, z punktu widzenia wartości handlowej, zachowanie przy rozpuszczaniu. Ponadto na skutek przywierania do szkła następuje strata do 10% substancji czynnej.

Dalsze problemy wiążą się z niewielką wartością pojedynczej dawki substancji czynnej (10 mg na tabletkę), przy której należy osiągnąć w tabletce musującej jednorodność zawartości i składu (Content Uniformity), zgodnie z wytycznymi farmaceutycznymi. Także to wymaganie nie może być spełnione przez domieszanie substancji czynnej do bazowej kompozycji musującej. Ponadto dąży się do małej tabletki musującej o masie około 1 do 1,5 g, co także utrudnia rozwiązanie problemu.

Aby polepszyć niekorzystne właściwości loratadyny w zakresie tworzenia zawiesiny, podejmowano już próby, zgodnie z EP Al 241 469, poddania substancji czynnej obróbce środkami zwilżającymi, takimi jak dokusan sodu lub siarczan laurylowo-sodowy, z dodatkiem lub bez środka wiązącego. Okazało się jednak, że użycie tych środków zwilżających nie prowadzi do celu, a mianowicie ani przez bezpośrednie naniesienie środka powierzchniowo czynnego na substancję czynną, ani na mieszaninę substancji czynnej z wypełniaczem takim, jak mannit lub sorbit, ani też przez dodanie środka powierzchniowo czynnego

180 135 do bazowej kompozycji musującej. Poddana takiej obróbce substancja czynna wykazywała nadal w tabletce musującej zbyt silne tworzenie piany, którego nie można było zasadniczo zredukować przez dodanie środka przeciwpieniącego. Jednocześnie, nadal można było obserwować tę niekorzystną cechę, że substancja czynna nie tworzy zawiesiny, lecz zbiera się w pianie na powierzchni wody.

Celem wynalazku jest zapewnienie galenowego preparatu zawierającego hydrofobowe substancje czynne, zwłaszcza loratadynę, uwzględniającego zachowanie fizyczne takich substancji czynnych. Preparat taki nie może przy tym mieć żadnych innych niepożądanych zachowań ubocznych, jak przykładowo tworzenie piany. Prócz tego małe ilości substancji czynnej w tabletce musującej powinny być także możliwie równomiernie rozprzestrzenione w całej masie, a ciężar tabletki musującej powinien być możliwie mały.

Rozwiązanie tych postawionych zadań względnie problemów, po raz pierwszy nieoczekiwanie osiągnięto dzięki rozwiązaniu według wynalazku:

Preparat farmaceutyczny, zawierający hydrofobową substancję czynną, zwłaszcza loratadynę lub cisaprid, układ musujący oraz co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne albo emulgatory, według wynalazku cechuje się tym, że zawiera dwa różne emulgatory wybrane z następujących trzech grup: fosfolipidy, polisorbaty i estry cukrowe, albo jeden emulgator wybrany ze wskazanych grup i jeden jonowy środek powierzchniowo czynny, przy czym emulgator i/lub substancja czynna jest ewentualnie w postaci granulatu.

W preparacie według wynalazku, korzystnie co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny jest dokusanem sodu lub siarczanem laurylowo-sodowym, albo co najmniej jeden emulgator jest wybrany z grupy estrów cukrowych, polisorbatów i fosfolipidów.

Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera co najmniej jeden emulgator w postaci odrębnego granulatu, niezależnego od granulatu układu musującego i/lub granulatu substancji aktywnej.

Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera substancję czynną w postaci odrębnego granulatu, osadzoną - ewentualnie przy pomocy substancji wiązącej, korzystnie poliwinylopirolidonu - na powierzchni substancji tworzącej zawiesinę takiej, jak krzemionka koloidalna, albo środka przeciwadhezyjnego takiego, jak celuloza mikrokrystaliczna. Korzystnie, granulat substancji czynnej zawiera ponadto co najmniej jeden składnik układu musującego i/lub jeden wypełniacz, którym ewentualnie jest co najmniej jeden związek z grupy obejmującej: wyższe alkohole takie, jak mannit, sorbit lub laktoza; hydrokoloidy takie, jak maltodekstryna lub dekstryny; oraz skrobia.

Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera co najmniej jeden emulgator osadzony na powierzchni składników układu musującego albo granulatu zawierającego składnik układu musującego i/lub granulatu substancji czynnej.

Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania granulatu hydrofobowej substancji czynnej, do preparatu farmaceutycznego według wynalazku, zawierającego taką substancję czynną, zwłaszcza loratadynę lub cisaprid, układ musujący oraz co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne albo emulgatory, cechującego się tym, że zawiera dwa różne emulgatory wybrane z następujących trzech grup: fosfolipidy, polisorbaty i estry cukrowe, albo jeden emulgator wybrany ze wskazanych grup i jeden jonowy środek powierzchniowo czynny, przy czym emulgator i/lub substancja czynna jest ewentualnie w postaci granulatu, polega na tym, że roztwór zawierający substancję czynną oraz korzystnie co najmniej jedną substancję wiązącą i/lub co najmniej jeden emulgator, nanosi się na cząstki substancji tworzącej zawiesinę i/lub wypełniacza, równomiernie go rozprowadzając i całość ogrzewa się, odparowując przy tym rozpuszczalnik - korzystnie pod próżnią, a uzyskany granulat przesiewa się do żądanej wielkości ziaren.

Alternatywnie, sposób wytwarzania granulatu hydrofobowej substancji czynnej, do preparatu farmaceutycznego według wynalazku, zawierającego taką substancję czynną, zwłaszcza loratadynę lub cisaprid, układ musujący oraz co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne albo emulgatory, cechującego się tym, że zawiera dwa różne emulgatory wybrane z następujących trzech grup: fosfolipidy, polisorbaty i estry cukrowe, albo jeden emulgator wybrany ze wskazanych grup i jeden jonowy środek powierzchniowo czynny,

180 135 przy czym emulgator i/lub substancja czynna jest ewentualnie w postaci granulatu, polega na tym, że substancję czynną w mieszaninie z substancją tworzącą zawiesinę i/lub wypełniaczem zwilża się roztworem, równomiernie rozprowadzając go na cząstkach, przy czym roztwór zawiera co najmniej jeden środek wiążący i/lub co najmniej jeden emulgator, po czym mieszając całość otrzymuje się granulat, który następnie - korzystnie pod próżnią suszy się i przesiewa do żądanej wielkości ziaren.

Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania granulatu emulgatora do preparatu farmaceutycznego według wynalazku, zawierającego hydrofobową substancję czynną zwłaszcza loratadynę lub cisaprid, układ musujący oraz co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne albo emulgatory, cechującego się tym, że zawiera dwa różne emulgatory wybrane z następujących trzech grup: fosfolipidy, polisorbaty i estry cukrowe, albo jeden emulgator wybrany ze wskazanych grup i jeden jonowy środek powierzchniowo czynny, przy czym emulgator i/lub substancja czynna jest ewentualnie w postaci granulatu, polega na tym, że roztwór zawierający co najmniej jeden emulgator i ewentualnie co najmniej jeden środek wiążący, nanosi się na wypełniacz, po czym mieszając całość otrzymuje się granulat, który następnie, korzystnie pod próżnią - suszy się i przesiewa do żądanej wielkości ziaren.

W powyższych sposobach według wynalazku jako wypełniacz korzystnie stosuje się co najmniej jeden związek z grupy obejmującej: wyższe alkohole takie, jak mannit, sorbit lub laktoza; hydrokoloidy takie, jak maltodekstryna lub dekstryny oraz skrobię.

W dalszej części opisu obecny wynalazek jest bliżej objaśniony na przykładzie preparatu zawierającego loratadynę jako substancję czynną.

Pod pojęciem środek powierzchniowo czynny zgodnie z wynalazkiem należy rozumieć typowe w farmacji środki zwilżające, które redukują napięcie powierzchniowe, zwłaszcza (lecz nie wyłącznie) jonowe oraz dokusan sodu, siarczan laurylowo-sodowy itp. Szczególnie korzystnie jest, gdy preparat według wynalazku oprócz tego rodzaju środka powierzchniowo czynnego zawiera co najmniej jeden emulgator lub zamiast niego zawiera dwa emulgatory. Przez emulgatory należy rozumieć typowe w farmacji substancje pomocnicze, środki zwilżające służące do uzyskania emulsji woda w oleju lub olej w wodzie, zwłaszcza cukrowe środki powierzchniowo czynne, fosfolipidy i polisorbaty. Cukrowe środki powierzchniowo czynne to przede wszystkim estry cukrowe, to znaczy estry cukrowe kwasów tłuszczowych.

Według wynalazku proponuje się dalsze drogi powstrzymania tworzenia piany, utrzymywania substancji czynnej w zawiesinie podczas rozpuszczania tabletki musującej i unikania przylegania substancji czynnej do szkła. Udaje się to wskutek wytwarzania odrębnego granulatu substancji czynnej, który korzystnie zawiera jeden emulgator lub kombinację dwóch różnych emulgatorów i jest dodawany do bazowej kompozycji musującej.

Pomimo naniesienia nierozpuszczalnej substancji czynnej na substancję tworzącą zawiesinę, nadal w niewielkim stopniu preparat ma tę wadę, że cząstki są zbyt ciężkie i wykazują tendencję do opadania na dno przy rozpuszczaniu tabletki. Ponadto często na skutek jedynie małej wartości dawek takich substancji nie osiąga się żądanego równomiernego rozprzestrzenienia substancji czynnej w tabletce musującej. Jednak także ten problem został rozwiązany przez związanie substancji czynnej z dodatkowym niezbyt łatwo rozpuszczalnym wypełniaczem. Przez to rozcieńczenie można osiągnąć równy rozkład substancji czynnej w tabletce, jak również znacząco poprawić właściwości w zakresie tworzenia zawiesiny, ponieważ substancja czynna jest związana zarówno z substancją tworzącą zawiesinę, jak i z wypełniaczem. Zatem korzystnie granulat substancji czynnej zawiera substancję neutralną jako nośnik lub wypełniacz, jak również substancję tworzącą zawiesinę, taką jak krzemionka koloidalna, przykładowo dostępna w handlu pod nazwą Aerosil® i substancję wiążącą, która wiąze substancję czynną z nośnikiem względnie wypełniaczem.

Zatem, aby móc wprowadzić hydrofobowe substancje czynne do tabletek musujących, które nie będą przejawiać niekorzystnego zachowania przy rozpuszczaniu, szczególnie korzystnie przygotowuje się specjalne fazy, przykładowo do tabletki musującej, wprowadza się dobraną dla substancji czynnej, specjalną kombinację środków pomocniczych zapewniających tworzenie zawiesiny bądź substancji powierzchniowo czynnych otrzymując fazę

180 135 substancji czynnej. Wytworzenie samej fazy substancji czynnej - zgodnie z doświadczeniem - nie wystarcza jednak, aby ograniczyć niekorzystne właściwości substancji czynnych przy rozpuszczaniu tabletki musującej.

W przypadku wytwarzania odrębnego granulatu substancji czynnej istnieją dwie możliwości: albo rozpuszcza się substancję czynną i nanosi ją na substancję tworzącą zawiesinę względnie substancję przeciwadhezyjnąjako nośnik, który przy rozpuszczaniu tabletki musującej w wodzie tworzy zawiesinę, jak przykładowo krzemionka koloidalna dostępna w handlu pod nazwą Aerosil® lub celuloza mikrokrystaliczna dostępna w handlu pod nazwą Avicel®; albo też miesza się nośnik z substancją czynną i następnie rozpuszcza się substancję czynną na powierzchni, korzystnie za pośrednictwem rozpuszczalnika zawierającego substancję wiążącą, aby mogła ona połączyć się z nośnikiem. Gdy także nośnik /wypełniacz jest co najmniej rozpuszczony na powierzchni przez rozpuszczalnik, można ewentualnie zrezygnować z substancji wiążącej. Wytwarza się zatem fazę substancji czynnej, w przypadku której substancja czynna jest albo rozpuszczona lub rozpuszczona na powierzchni, korzystnie wraz z substancją wiążącą, zwłaszcza poliwinylopirolidonem. Substancja czynna jest przy tym współosadzana na powierzchni substancji tworzącej zawiesinę bądź substancji przeciwadhezyjnej wraz z substancją wiążącą i tym samym przy rozpuszczaniu tabletki musującej jest ona w możliwie największym stopniu utrzymywana w stanie zawiesiny.

Jak już wspomniano, substancję czynną korzystnie jednak osadza się na mieszaninie substancji tworzącej zawiesinę i wypełniacza, takiego jak mannit, laktoza, maltodekstryna lub sacharoza, jako nośniku.

Nośnik może się składać - przykładowo w fazie loratadyny - z laktozy i krzemionki koloidalnej Aerosil® oraz wodorowęglanu sodu, bądź też - jak przykładowo w przypadku cisapridu, ewentualnie z samej krzemionki koloidalnej Aerosil®. Aby optymalnie w roztworze musującym przeprowadzić tę fazę w stan zawiesiny i skompensować wyżej wspomniane niekorzystne właściwości, niezbędne jest, by zastosować w recepturze całego preparatu co najmniej dwie substancje powierzchniowo czynne, przykładowo w przypadku cisapridu: dokusan sodowy i Metarin® P (proszkowaty, fosfoaminolipid o małej zawartości obcych tłuszczów); w przypadku loratadyny: Epikuron® (również lecytyna) oraz DK-Ester® (ester cukrowy kwasu tłuszczowego); wszystkie one mają właściwości dyspergujące.

Emulgator/ - z jednej strony z grupy estrów cukrowych (np. DK-Ester®), polisorbatów (np. Tween® ), z drugiej strony - z grupy fosfolipidów (np. lecytyny, fosfatydylocholina, Metarin®, Epikuron®, fosfatydyloetanoloamina, fosfatydyłinozyt itp.) mogą być albo włączone w granulat substancji czynnej, otrzymany w wyżej podany sposób, lub też niezależnie od granulatu substancji czynnej - bezpośrednio naniesione na granulat musujący bądź substancję obojętną, po czym zmieszane z granulatem substancji czynnej i granulatem musującym. Jednak okazało się, że w przypadku granulowania z substancją wiążącą w fazie wytwarzania granulatu substancji czynnej działanie emulgatora nie jest całkiem tak dobre, jak w przypadku, gdy jest on dodany w formie stałej bezpośrednio do końcowej mieszaniny.

W szczególności w przypadku płynnych lub pastowałych fosfolipidów, granulat emulgatora jest korzystnie wytwarzany oddzielnie od bazowej kompozycji musującej i granulatu substancji czynnej, przy czym jako nośnik dla emulgatora wchodzą w rachubę prawie wszystkie wypełniacze odpowiednie dla tabletki musującej, takie jak wyzsze alkohole takie, jak przykładowo mannit, sorbity lub laktoza, bądź hydrokoloidy takie, jak maltodekstryna lub dekstryny, a także i skrobia. Ilość, na którą jest nanoszony emulgator nie jest decydująca; powinna ona jednak wystarczyć z jednej strony do niezbędnego wkomponowania w tabletkę musującą; z drugiej strony granulat powinien być tak utworzony, by nie był zbyt tłusty. Obydwa czynniki wymagają przynajmniej stosunku 1 części emulgatora do 10 części nośnika.

W fazie emulgatora, emulgator - przykładowo fosfatydylocholina, jest naniesiony w formie roztworu w rozpuszczalniku lub jako zawiesina wodna, na wypełniacz, co pozwala osiągnąć możliwie równomierne rozprzestrzenienie w obrębie tabletki.

180 135

Poprzez, już wspomnianą, zgodną z wynalazkiem kombinację dwóch środków powierzchniowo czynnych lub emulgatorów, z jednej strony - z grupy fosfolipidów, z drugiej strony - estrów cukrowych (zwłaszcza estrów jadalnych kwasów tłuszczowych) pełzanie substancji czynnej na ściance szklanej jest zmniejszone z pierwotnych 10% do maksymalnie 2-3% obecnie. Wśród estrów cukrowych są takie, które sąhydrofilowe i takie, które sąlipofilowe. Interesujące jest, ze w przypadku loratadyny, DK-Ester® F 50, lipofilowy ester cukrowy, daje lepsze wyniki niż hydrofilowe estry cukrowe np. DK-Ester® F 140. Może to wynikać z tego, że w przypadku DK-Ester® zdolność do tworzenia pianyjest najmniejsza.

Przykład I.

części wagowych loratadyny zmieszano ze 150 częściami wagowymi mannitu i 2,5 częściami wagowymi preparatu Aerosil® i mieszając ogrzano do 55°C. 5 części wagowych poliwinylopirolidonu i 0,5 części wagowych emulgatora-połisorbatu (np. Tween®) rozpuszczono w 30 częściach wagowych etanolu i mieszając wprowadzono do mieszaniny. Mieszano przez 5 min w celu równomiernego zwilżenia; następnie osuszono granulat pod próżnią w temperaturze 50°C. Tak wytworzony granulat substancji czynnej przesiano do wielkości ziaren 0,2 mm i dodano do 1000 części wagowych bazowej kompozycji musującej, do której dodano 2,4 części wagowe preparatu DK-Ester® oraz substancje zapachowe i słodzące. Granulat sprasowano w tabletki 1,3 g.

Przykład II.

200 części wagowych sproszkowanej laktozy ogrzano do 55°C. W 45 częściach wagowych etanolu rozpuszczono 10 części wagowych loratadyny, a następnie 10 części wagowych poliwinylopirolidonu i 2,5 części wagowych preparatu Aerosil®. Roztwór ten dodano mieszając do laktozy, a następnie mieszano 10 min w celu uzyskania równomiernego rozprzestrzenienia. Następnie mieszaninę osuszono za pomocą próżni w temperaturze 50°C i przesiano do wielkości ziaren 0,1 mm. Granulat substancji czynnej dodano do 650 części wagowych bazowej kompozycji musującej, na którą naniesiono 0,2 części wagowe fosfatydylocholiny. Następnie do mieszaniny dodano 2 części wagowe estru cukrowego i 200 części wagowych wypełniacza oraz substancje zapachowe i słodzące i na koniec z granulatu wytłoczono tabletki.

Modyfikacja tego przepisu polega na tym, że fosfatydylocholina (np. Epikuron®) jest nanoszona wspólnie z substancją wiążącą i substancją czynną na nośnik. Działanie zawiesiny nie jest jednak juz tak dobre.

Jeszcze lepsze zachowanie fazy substancji czynnej w tabletce musującej pod względem rozpuszczania można uzyskać, gdy wprowadzi się niewielkie ilości wodorowęglanu sodu do granulatu, przez co - ponieważ wodorowęglan sodu przy rozpuszczaniu tabletki reaguje z kwaśnym roztworem musującym - rozpadają się większe cząstki i przenoszą substancję czynną do zawiesiny.

Przykład III.

części wagowych loratadyny rozpuszczono w 25 częściach wagowych etanolu; następnie rozpuszczono 10 części wagowych poliwinylopirolidonu i 5 części wagowych preparatu Aerosil® oraz dodano do roztworu 0,8 części wagowych wodorowęglanu sodu; roztwór ogrzano do 60°C. Roztwór ten mieszając wprowadzono do 100 części wagowych laktozy i mieszano 5 min w celu osiągnięcia równomiernego rozkładu; następnie osuszono i przesiano do wielkości 0,2 mm. Ten granulat substancji czynnej zmieszano z 850 częściami wagowymi bazowej kompozycji musującej oraz mieszaniną 50 części wagowych mannitu i 2 części wagowych estru cukrowego jadalnych kwasów tłuszczowych oraz wypełniaczy, substancji zapachowych i słodzących oraz 50 części wagowych fazy emulgatora (49,8 części wagowych mannitu i 0,2 części wagowych fosfolipidów) i z tej masy wytłoczono tabletki.

Przykład IV.

części wagowych preparatu Aerosil®, 10 części wagowych loratadyny i 100 części wagowych laktozy D80 ogrzano mieszając do 50°C. Następnie roztwór złożony z 10 części wagowych poliwinylopirolidonu i 37 części wagowych etanolu, w którym utworzono

180 135 zawiesinę 0,8 części wagowych wodorowęglanu sodu, w 3 etapach dodano do wspomnianej mieszaniny poddawanej mieszaniu. W 1 etapie dodano w trakcie mieszania 55 do 60% roztworu, przez 5 min rozprowadzano, a następnie rozpuszczalnik nieco odparowano pod próżnią 1,0 χ 10⁴ Pa (100 mbarów). Następnie dodano drugą część rozpuszczalnika - około 42%, mieszając i przez 2 min mieszano w celu równomiernego rozkładu, a następnie rozpuszczalnik znów nieco odparowano pod próżnią 1,0 χ 10⁴ Pa (100 mbarów). Następnie dodano pozostałą część roztworu mieszając i ostatecznie odparowano pod próżnią.

Tak utworzony granulat substancji czynnej wraz z 50 częściami Wagowymi granulatu emulgatora (49,8 części wagowych mannitu i 0,2 części wagowych lecytyny) oraz 850 częściami wagowymi bazowej kompozycji musującej, substancjami słodzącymi i zapachowymi oraz 100 częściami wagowymi sorbitu i mieszaniną 2,4 części wagowych estru cukrowego jadalnego kwasu tłuszczowego z 50 częściami wagowymi mannitu wytłoczono w tabletki musujące 1,25 g.

Przykład V.

Przy takim samym składzie jak w przykładzie IV, można np. wprowadzić do roztworu także częściową ilość preparatu Aerosil®, jak również dodać na sucho do mieszaniny preparatu Aerosil® i laktozy częściową ilość poliwinylopirolidonu. Mieszanina ta jest potem poddawana dalszej obróbce jak w przykładzie IV.

Przykład VI.

Wytwarzanie granulatu emulgatora:

części wagowych mannitu ogrzano do 50°C. Przygotowano roztwór zawierający 0,2 części wagowe preparatu Epikuron® w 12 częściach wagowych etanolu i mieszając dodano do mannitu. Następnie osuszono pod próżnią utrzymując temperaturę produktu 50°C i granulat przesiano do wielkości 0,3 mm.

Przykład VII.

Wytwarzanie fazy cisapridu:

części wagowych cisapridu zmieszano wstępnie z 10 częściami wagowymi preparatu Aerosil®, ogrzano do 40°C i nawilżono roztworem etanol-aceton (2:18), zawierającym 1 część wagową glikolu propylenowego,! część wagową dokusanu sodu i 2 części wagowe poliwinylopirolidonu. Roztwór mieszając przez 5 min doprowadzano do równomiernego rozprzestrzenienia w całej masie; następnie mieszając osuszono pod próżnią. Granulat substancji czynnej przesiano do wielkości ziaren 0,1 mm.

Wytwarzanie granulatu musującego:

790 części wagowych kwasu cytrynowego, 16 części wagowych kwasu jabłkowego oraz 9,5 części wagowych sacharyny sodowej mieszając ogrzano do 60°C. Następnie wprowadzono 4,6 części wagowych roztworu składającego się z 0,5 części wagowych cytrynianu sodu, 0,7 części wagowych kwasu cytrynowego, 2,5 części wagowych wody, 0,9 części wagowych sorbitolu i przez 3 minuty mieszając rozprowadzano. Potem dodano 274 części wagowe wodorowęglanu sodu i 2 części wagowe aspartamu i pozostawiono przez krótki czas do powierzchniowego przereagowania. Następnie domieszano 62 części wagowe węglanu sodu i produkt przy powolnym mieszaniu osuszono przy użyciu próżni. Produkt przesiano do wielkości ziarna 1,6 mm.

Wytworzenie końcowej mieszaniny:

Do fazy substancji czynnej i do granulatu musującego domieszano przy dodatku środka przeciwpieniącego (0,1 części wagowych polisiloksanu naniesione na 50 częściach wagowych mannitu) 2 części wagowe preparatu Metarin® P w mieszaninie ze 100 częściami wagowymi laktozy i 50 częściami wagowymi maltodekstryny, 150 częściami wagowymi mannitu i 20 częściami wagowymi aromatu cytrynowego, a następnie wytłoczono tabletki.

Przykład VIIE

Wytwarzanie fazy cisapridu:

270 części wagowych mannitu i 5 części wagowych preparatu Aerosil® oraz 10 części wagowych wodorowęglanu sodu zmieszano utrzymując mieszanie i ogrzano do 6°C.

180 135

Następnie roztwór złożony z 2 części wagowych poliwinylopirolidonu, 0,8 części Wagowych dokusanu sodu, 1 części wagowej glikolu propylenowego i 10 części wagowych cisapridu w 2 częściach wagowych etanolu i 30 częściach wagowych 2-butanonu naniesiono w 2 częściach na nośniki, na czym nastąpiło pośrednie suszenie przy 1,0 χ 10⁴ Pa (100 mbarów), a następnie granulat ostatecznie wysuszono i przesiano do wielkości ziaren 0,2 mm.

Wytwarzanie granulatu musującego:

Wytwarzanie granulatu musującego następuje jak podano w przykładzie VII.

Wytwarzanie granulatu emulgatora: 20 części wagowych mannitolu ogrzano do 50°C; następnie roztwór 0,4 części wagowych preparatu Metarin F rozpuszczono w 2 częściach wagowych etanolu i mieszając naniesiono namannitol. Następnie rozpuszczalnik odparowano przy użyciu próżni i tak otrzymany granulat emulgatora przesiano do wielkości 0,3 mm.

Wytwarzanie końcowej mieszaniny:

Trzy fazy zmieszano dodając środek przeciwpieniący (0,1 części wagowych polisiloksanu naniesione na 50 części wagowych mannitu), 50 części wagowych maltodekstryny oraz 40 części wagowych aromatu pomarańczowego, a następnie wytłoczono tabletki (1,6 g).

180 135

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Preparat farmaceutyczny, zawierający hydrofobową substancję czynną, zwłaszcza loratadynę iub cisaprid, układ musujący oraz co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne albo emulgatory, znamienny tym, że zawiera dwa różne emulgatory wybrane z następujących trzech grup: fosfolipidy, polisorbaty i estry cukrowe, albo jeden emulgator wybrany ze wskazanych grup i jeden jonowy środek powierzchniowo czynny, przy czym emulgator i/lub substancja czynna jest ewentualnie w postaci granulatu.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny jest dokusanem sodu lub siarczanem laurylowo-sodowym, albo co najmniej jeden emulgator jest wybrany z grupy estrów cukrowych, polisorbatów i fosfolipidów.
3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden emulgator w postaci odrębnego granulatu, niezależnego od granulatu układu musującego i/lub granulatu substancji aktywnej.
4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera substancję czynną w postaci odrębnego granulatu, osadzoną - ewentualnie przy pomocy substancji wiążącej, korzystnie poliwinylopirolidonu - na powierzchni substancji tworzącej zawiesinę takiej, jak krzemionka koloidalna, albo środka przeciwadhezyjnego takiego, jak celuloza mikrokrystaliczna.
5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, ze granulat substancji czynnej zawiera ponadto co najmniej jeden składnik układu musującego i/lub jeden wypełniacz, którym ewentualnie jest co najmniej jeden związek z grupy obejmującej: wyższe alkohole takie, jak mannit, sorbit lub laktoza; hydrokoloidy takie, jak maltodekstryna lub dekstryny; oraz skrobia.
6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden emulgator osadzony na powierzchni składników układu musującego albo granulatu zawierającego składnik układu musującego i/lub granulatu substancji czynnej.
7. Sposób wytwarzania granulatu hydrofobowej substancji czynnej, do preparatu farmaceutycznego, zawierającego taką substancję czynną, zwłaszcza loratadynę lub cisaprid. układ musujący oraz co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne albo emulgatory, cechującego się tym, że zawiera dwa różne emulgatory wybrane z następujących trzech grup: fosfolipidy, polisorbaty i estry cukrowe, albo jeden emulgator wybrany ze wskazanych grup i jeden jonowy środek powierzchniowo czynny, przy czym emulgator i/lub substancja czynna jest ewentualnie w postaci granulatu, znamienny tym, że roztwór zawierający substancję czynną oraz korzystnie co najmniej jedną substancję wiążącą i/lub co najmniej jeden emulgator, nanosi się na cząstki substancji tworzącej zawiesinę i/lub wypełniacza, równomiernie go rozprowadzając i całość ogrzewa się, odparowując przy tym rozpuszczalnik - korzystnie pod próżnią, a uzyskany granulat przesiewa się do żądanej wielkości ziaren.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako wypełniacz stosuje się co najmniej jeden związek z grupy obejmującej: wyzsze alkohole takie, jak mannit, sorbit.
9. Sposób wytwarzania granulatu hydrofobowej substancji czynnej, do preparatu farmaceutycznego, zawierającego taką substancję czynną, zwłaszcza loratadynę lub cisaprid, układ musujący oraz co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne albo emulgatory, cechującego się tym, że zawiera dwa różne emulgatory wybrane z następujących trzech grup: fosfolipidy, polisorbaty i estry cukrowe, albo jeden emulgator wybrany ze wskazanych grup i jeden jonowy środek powierzchniowo czynny, przy czym emulgator i/lub substancja czynna jest ewentualnie w postaci granulatu, znamienny tym, że substancję czynną w mieszani

180 135 nie z substancją tworzącą zawiesinę i/lub wypełniaczem zwilża się roztworem, równomiernie rozprowadzając go na cząstkach, przy czym roztwór zawiera co najmniej jeden środek wiążący i/lub co najmniej jeden emulgator, po czym mieszając całość otrzymuje się granulat, który' następnie - korzystnie pod próżnią - suszy się i przesiewa do żądanej wielkości ziaren.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako wypełniacz stosuje się co najmniej jeden związek z grupy obejmującej: wyższe alkohole takie, jak mannit, sorbit.
11. Sposób wytwarzania granulatu emulgatora do preparatu farmaceutycznego, zawierającego hydrofobową substancję czynną, zwłaszcza loratadynę lub cisaprid, układ musujący oraz co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne albo emulgatory, cechującego się tym, że zawiera dwa różne emulgatory wybrane z następujących trzech grup: fosfolipidy, polisorbaty i estry cukrowe, albo jeden emulgator wybrany ze wskazanych grup i jeden jonowy środek powierzchniowo czynny, przy czym emulgator i/lub substancja czynna jest ewentualnie w postaci granulatu, znamienny tym, że roztwór zawierający co najmniej jeden emulgator i ewentualnie co najmniej jeden środek wiążący, nanosi się na wypełniacz, po czym mieszając całość otrzymuje się granulat, który następnie, korzystnie pod próżnią suszy się i przesiewa do żądanej wielkości ziaren.
12. Sposób według zastrz.ll, znamienny tym, że jako wypełniacz stosuje się co najmniej jeden związek z grupy obejmującej: wyższe alkohole taicie, jak mannit, sorbit lub laktoza; hydrokoloidy takie, jak maltodekstryna lub dekstryny oraz skrobię.

* * *