NO314016B1 - Farmasöytisk preparat inneholdende en hydrofob aktiv substans og et brusesystem, og fremgangsmåte til fremstilling derav - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et farmasøytisk preparat slik det er angitt i innledningen i krav 1, samt fremgangsmåte til fremstilling av granulat og emulgatorgranulat slik det er angitt i innledningen i kravene 7, 8 og 9.

Hydrofobe aktive substanser gir ved galenisk fremstilling med et brusesystem betydelige vanskeligheter, som forsterkes når det gjelder loratadin. Bortsett fra dannelse av render av den aktive substans på glasset blir oppløsningen av en brusetablett vesentlig langsommere. En spesiell sammensetning av brusesystemet, som kan være til hjelp, f.eks. for syre-, alkali- og/eller metallømfintlige aktive substanser hjelper ikke her.

F.eks. er loratadin nesten uløselig i vann {2,5 mg/l) og har en meget sterk hydrofob karakter. Det er derved ytterst vanskelig å fukte, og derfor vanskelig å suspendere. Dets finpartikler har dessuten tendens til å danne en film på vannoverflaten, i større grad å krype oppover glassveggen, og å klebe relativt sterkt til denne. De grovere partikler synker til bunnen. Dessuten oppstår det ved oppløsning av en tradisjonell loratadinholdig brusetablett skumdannelse, hvorved det dannes et oppløsningsbe-teende som ikke er egnet for markedsføring. På grunn av klebingen til glasset går dessuten opptil 10% av den aktive substans tapt.

Et annet problem er den lave dosering på 10 mg aktiv substans per tablett, som oppnås i en brusetablett i over-ensstemmelse med den ifølge farmasøytiske retningslinjer nødvendige innholdshomogenitet. Heller ikke denne beting-else kan ved tilsetning av den aktive substans til en brusebasis oppnås. Dessuten etterstrebes en liten brusetablett på fra 1 til 1,5 g, noe som vanskeliggjør problem-løsningen.

For å bedre loratadins dårlige suspenderingsegen-skaper ble det ifølge EP Al 241 469 forsøkt å behandle den aktive substans med fuktemidler, såsom natriumdioktylsulfosuccinat eller natriumlaurylsulfat, med eller uten bindemidler. Det viste seg derved at anvendelsen av disse fuktemidler ikke førte til målet, hverken ved direkte an-bringelse av det overflateaktive stoff på den aktive substans eller på en blanding av den aktive substans og et fyllstoff, såsom mannitt eller sorbitt, eller ved tilsetning av det overflateaktive stoff til brusebasisen. Den aktive substans som var behandlet slik oppviste i brusetabletten ved oppløsning for sterk skumdannelse, som også ved tilsetning av en skumdemper ikke kunne reduseres vesentlig, hvorved det dessuten kunne iakttas som en ulempe at den aktive substans ikke ble suspendert, men samlet seg i skummet på vannoverflaten.

Formålet med den foreliggende oppfinnelse er å frem-bringe et galenisk preparat for hydrofobe aktive substanser, særlig for loratadin, hvor det tas hensyn til slike aktive substansers fysikalske egenskaper. Det må imidlertid derved heller ikke oppstå andre uønskede bi-virkninger, f.eks. skumdannelse. Dessuten skal små mengder aktiv substans i en brusetablett kunne fordeles mest mulig jevnt, og brusetablettens vekt bør være så lav som mulig.

Løsningen på dette formål respektivt disse problemer er for det første overraskende oppnådd ved hjelp av de trekk som fremgår av de kjennetegnende deler av kravene 1, 7, 8 og 9.

Spesielle utførelsesformer og videreutviklinger av oppfinnelsestanken fremgår av de uselvstendige krav.

Oppfinnelsen vil først bli nærmere beskrevet med loratadin som eksempel. Med overflateaktivt stoff forstås ifølge oppfinnelsen de, særlig (men ikke utelukkende) ioniske, fuktemidler som er vanlige innen farmasien, og som er innrettet til å senke overflatespenningen, såsom natriumdioktylsulfosuccinat, natriumlaurylsulfat etc. Det er særlig hensiktsmessig dersom preparatet ifølge oppfinnelsen i tillegg til et slikt overflateaktivt stoff inneholder minst én emulgator, eller istedenfor denne, inneholder to emulgatorer. Med emulgatorer forståes hjelpe-midler som er vanlig innen farmasien for å oppnå vann-i-olje- eller olje-i-vann-emulsjoner, særlig sukkerbaserte overflateaktive stoffer, fosfolipider og polysorbater.

Ifølge oppfinnelsen foreslås videre, for å stoppe skumdannelsen, å suspendere den aktive substans under opp-løsningen av brusetabletten og å hindre at den kleber på glasset. Dette lykkes ved at det fremstilles et separat granulat av aktiv substans, som fortrinnsvis inneholder én eller to forskjellige emulgatorer i kombinasjon, og som tilsettes til brusebasisen.

Ved hjelp av det trekk at den uløselige aktive substans adsorberes på et svevestoff oppstår det imidlertid likevel en liten ulempe, nemlig at partiklene blir for tunge og har tendens ved oppløsning av tabletten å synke til bunns. Videre kan som følge av den ofte bare lave doseringsmengde av disse stoffer heller ikke den nød-vendige jevne fordeling av den aktive substans i brusetabletten oppnås. Imidlertid kunne også dette problem løses ved at den aktive substans blir forankret på et ytterligere, ikke lett løselig fyllstoff. Ved hjelp av denne "fortynning" kan den jevne fordeling i tabletten oppnås, og suspensjonsbeteendet bedres på avgjørende måte idet den aktive substans forankres både på svevestoffet og på fyllstoffet. Følgelig inneholder granulatet med den aktive substans et nøytralt stoff som bærer eller fyllstoff og et svevestoff, såsom Aerosil®, og et bindemiddel som den aktive substans kan bindes med til henholdsvis bæreren og fyllstoffet.

For derfor å kunne innarbeide hydrofobe aktive substanser i en brusetablett, uten å måtte ta deres negative beteende ved senere oppløsning med på kjøpet, er det særlig hensiktsmessig å tilberede spesielle faser, f.eks. innarbeide i brusetabletten en spesiell kombinasjon av suspensjonshjelpemidler eller overflateaktive stoffer som er spesifikke for den aktive substans,, og fortrinnsvis å fremstille en ytterligere fase med aktiv substans. Fremstillingen av en fase med aktiv substans er erfarings-messig alene ikke tilstrekkelig .til å hindre den aktive substans ugunstige egenskaper ved oppløsning av brusetabletten.

For fremstilling av granulatet med den aktive substans foreligger det to muligheter: Enten løses den aktive substans og adsorberes på et svevestoff respektivt antiklebestoff som bærer, som suspenderes ved oppløsning av brusetabletten i vann, f.eks. Aerosil® eller Avicel®

{mikrokrystallinsk cellulose), eller bæreren blandes med den aktive substans, hvoretter den aktive substans opp-løses, fortrinnsvis ved hjelp av et løsemiddel som inneholder et bindemiddel, for at substansen kan adsorberes på bæreren. Selv om bæreren/fyllstoffet kan løses i det minste litt av løsemidlet, kan eventuelt bindemidlet ute-lates. Det fremstilles altså en fase av den aktive substans hvor den aktive substans er helt eller delvis opp-løst, fortrinnsvis sammen med et bindemiddel, særlig polyvinylpyrrolidon. Den aktive substans utfelles derved sammen med bindemidlet på overflaten av svevestoffet respektivt antiklebestoffet og holdes derved under opp-løsning av brusetabletten langt på vei i svevende tilstand. Som nevnt ovenfor adsorberes imidlertid den aktive substans fortrinnsvis på blandingen av svevestoffet og et fyllstoff, såsom mannitt, laktose, maltodekstrin eller sakkarose som bærer.

Bæreren kan enten, f.eks. i en loratadinfase, bestå av laktose pluss Aerosil® og natriumhydrogenkarbonat, eller, f.eks. ved cisaprid, eventuelt bare av Aerosil®. For imidlertid å suspendere denne fase optimalt i bruse-løsningen og for å kunne kompensere for de ovennevnte negative egenskaper, er det nødvendig å anvende minst to overflateaktive stoffer i totalresepten, f.eks. ved cisaprid: Natriumdioktylsulfosuccinat og Metarin®P (et pulverformet, fremmedfettfattig fosforaminolipid), ved loratadin: Epikuron® (også en lecitin) og en "DK-ester"

(en sukker-fettsyreester), som alle har dispergerende egenskaper.

Emulgatorer fra på den ene side gruppen sukkerestere (f.eks. "DK-ester"), polysorbater (f.eks. Tween®), og på den annen side fosfolipidene (f.eks. lecitiner, fosfatidylcholin, Metarin®, Epikuron®, fosfatidyletanolamin, fosfatidylinositt etc.) kan enten inkorporeres i granulatet med den aktive substans eller adsorberes adskilt fra denne direkte på brusegranulatet eller på et nøytralt stoff og deretter tilføres til granulatet med den aktive substans og brusegranulatet. Imidlertid har det vist seg at ved granuleringen med bindemidlet er emulgatorens virkning i granulatet med den aktive substans ikke fullt så god som når den i fast form tilføres direkte til sluttblandingen.

Særlig for de væskeformede eller pastaformede fosfolipider foretrekkes det et emulgatorgranulat fremstilt separat fra brusebasisen og granulatet med den aktive substans, hvorved det som bærer for emulgatoren er aktuelt med nesten alle fyllstoffer som er egnet for en brusetablett, såsom høyere alkoholer, f.eks. mannitt, sorbitt eller laktose, eller hydrokolloider, såsom maltodekstrin eller dekstriner, eller også stivelse. Mengden som adsorberes på emulgatoren er ukritisk. Den bør imidlertid for det første være tilstrekkelig for den nødvendige inn-arbeidelse i en brusetablett. For det andre bør granulatet være av slik beskaffenhet at det ikke er for fett. Begge forlanger i det minste et forhold på 1 emulgator til 10 deler bærer.

I emulgatorfasen adsorberes emulgatoren, f.eks. fosfatidylcholin, ved hjelp av et løsemiddel eller som vandig suspensjon på et fyllstoff for å oppnå en mest mulig fordeling inne i hele tabletten.

Ved hjelp av den ovennevnte kombinasjon ifølge oppfinnelsen av to overflateaktive stoffer respektive emulgatorer, på den ene side fra fosfolipidgruppen og på den annen side fra sukkeresterne (særlig av spisefettsyrer) reduseres oppoverkrypingen av den aktive substans på glassveggen fra opprinnelig minst 10% til høyst 2-3%. Blant sukkeresterne finnes det slike som er hydrofile og slike som er lipofile. Det er interessant at ved loratadin gir "DK-ester"F 50, som i og for seg er en lipofil sukkerester, bedre resultater enn de hydrofile sukkerestere, f.eks. "DK-ester" F 140. Dette skyldes muligens at denne DK-esterens skummeevne er den minste.

Eksempel 1

10 vektdeler loratadin ble blandet med 150 vektdeler mannitt og 2,5 vektdeler Aerosil® og oppvarmet til 55°C under blanding. 5 vektdeler polyvinylpyrrolidon og 0,5 vektdeler av en polysorbatemulgator (f.eks. Tween®) ble løst i 30 vektdeler etanol og tilsatt til blandingen under omrøring. Det ble blandet i 5 minutter for å oppnå jevn fukting. Deretter ble granulatet tørket i vakuum ved en temperatur på 50°C. Det derved fremstilte granulat av aktiv substans ble deretter siktet til 0,2 mm og blandet med 1.000 vektdeler av en brusebasis som var tilsatt 2,4 vektdeler "DK-ester" og aromastoffer samt søtstoffer. Granulatet ble presset til tabletter på 1,3 g.

Eksempel 2

200 vektdeler laktosepulver ble oppvarmet til 55°C. I 45 vektdeler etanol ble 10 vektdeler loratadin og deretter

10 vektdeler polyvinylpyrrolidon og 2,5 vektdeler Aerosil® løst. Denne løsning ble under omrøring påført på laktosen, hvoretter det ble blandet i 10 minutter for å oppnå jevn fordeling. Deretter ble blandingen tørket i vakuum ved 50°C og siktet til 0,1 mm. Granulatet med den aktive substans ble tilsatt til 650 vektdeler av en brusebasis som 0,2 vektdeler fosfatidylcholin var adsorbert på. Til blandingen ble det dessuten tilsatt 2 vektdeler sukkerester og 200 vektdeler fyllstoff samt aromastoffer og søtstoffer, og den ble til slutt presset til tabletter.

En modifikasjon av denne resept består i at fosfat-idylcholinet (f.eks. "Epikuron") påføres på bærere sammen med bindemidlet og den aktive substans. Suspensjons-virkningen er derved imidlertid ikke fullt så god.

Et enda bedre oppløsningsbeteende av fasen av den aktive substans i brusetabletten kan oppnås dersom små mengder natriumhydrogenkarbonat innføres i granulatet, hvorved grovere partikler, på grunn av at natriumhydrogen-karbonatet ved oppløsningen av tabletten reagerer med den sure bruseløsning, brytes ned og bringer den aktive substans i suspensjonen.

Eksempel 3

10 vektdeler loratadin ble løst i 25 vektdeler etanol. Deretter ble 10 vektdeler polyvinylpyrrolidin løst og 5 vektdeler Aerosil® og 0,8 vektdeler natriumhydrogenkarbonat innført i løsningen, som ble oppvarmet til 60°C. Denne løsning ble under omrøring adsorbert på 100 vektdeler laktose og blandet i 5 minutter for å oppnå jevn fordeling, og deretter tørket og siktet til 0,2 mm. Dette granulat med aktiv substans ble blandet med 850 vektdeler brusebasis og med en blanding av 50 vektdeler mannitt og 2. vektdeler av en sukkerester av spisefettsyrer samt fyll-, søt- og aromastoffer og 50 vektdeler av en emulgatorfase (bestående av 49,8 vektdeler mannitt og 0,2 vektdeler fosfolipid) og presset til tabletter.

Eksempel 4

5 vektdeler Aerosil®, 10 vektdeler loratadin og 100 vektdeler laktose D80 ble oppvarmet til 50°C under blanding. Deretter ble en løsning bestående av 10 vektdeler polyvinylpyrrolidon og 37 vektdeler etanol hvori 0,8 vektdeler natriumhydrogenkarbonat var suspendert, tilsatt til blandingen i 3 trinn under omrøring. I første trinn ble 55-60% av løsningen tilsatt under omrøring og fordelt i 5 minutter, hvoretter løsemidlet ble tørket bort i et vakuum på 100 mbar. Deretter ble den andre del av løsningen, ca. 42%, tilsatt under omrøring og blandet i 2 minutter for oppnåelse av jevn fordeling, hvoretter noe av løsemidlet ble tørket bort i vakuum på 100 mbar. Deretter ble den gjenværende del av løsningen tilsatt under om-røring og sluttørket i vakuum.

Det således fremstilte granulat med aktiv substans ble sammen med 50 vektdeler emulgatorgranulat (bestående av 49,8 deler mannitt og 0,2 vektdeler lecitin) og 850 vektdeler brusebasis, søt- og aromastoff, samt 100 vektdeler sorbitt og en blanding av 2,5 vektdeler sukkerester av en spisefettsyre og 50 vektdeler mannitt, presset til brusetabletter på 1,25 g.

Eksempel 5

Med samme sammensetning som i eksempel 4 kan f.eks. også en delmengde Aerosil® innføres i løsningen, og også en delmengde polyvinylpyrrolidin tilsettes til blandingen av Aerosil® og laktose i tørr tilstand. Denne blanding behandles deretter videre slik som i eksempel 4.

Eksempel 6

Fremstilling av emulqatorgranulatet

50 vektdeler mannitt ble oppvarmet til 50°C under om-røring. Det ble tilberedet en løsning av 0,2 vektdeler "Epikuron" i 12 vektdeler etanol og adsorbert på mannitten under omrøring. Deretter ble det tørket i vakuum ved en produkttemperatur på 50°C, og granulatet ble siktet til 0,3 mm.

Eksempel 7

Fremstilling av cisapridfasen

10 vektdeler cisaprid ble forblandet med 10 vektdeler Aerosil®, oppvarmet til 40°C og fuktet med en etanol-aceton-løsning (2:18), som inneholdt 1 vektdel propylenglykol, 1 vektdel natriumdioktylsulfocuccinat og 2 vektdeler polyvinylpyrrolidon. Løsningen ble fordelt ved om-røring i 5 minutter. Deretter ble det tørket i vakuum under omrøring. Granulatet med den aktive substans ble siktet til en kornstørrelse på 0,1 mm.

Fremstilling av brusegranulatet

790 vektdeler sitronsyre, 16 vektdeler eplesyre og 9,5 vektdeler sakkarin-natrium ble oppvarmet til 60°C under blanding. Deretter ble 4,6 vektdeler av en løsning bestående av 0,5 vektdeler natriumsitrat, 0,7 vektdeler sitronsyre, 2,5 vektdeler vann og 0,9 vektdeler sorbitol tilsatt og fordelt i 3 minutter under blanding. Deretter ble 274 vektdeler natriumhydrogenkarbonat og 2 vektdeler aspartam tilsatt og fikk reagere i kort tid. Deretter ble 62 vektdeler natriumkarbonat innblandet, og produktet ble tørket i vakuum under langsom omrøring. Produktet ble siktet til en kornstørrelse på 1,6 mm.

Fremstilling av sluttblandingen

Til fasen av den aktive substans og til brusegranulatet ble det under tilsetning av en skumdemper (0,2 vektdeler polysiloksan adsorbert på 50 vektdeler mannitt) blandet 2 vektdeler "Metarin" P i blanding med 100 vektdeler laktose samt 50 vektdeler maltodekstrin, 150 vektdeler mannitt samt 20 vektdeler sitronaroma, og deretter ble blandingen presset til tabletter.

Eksempel 8

Fremstilling av cisapridfasen

270 vektdeler mannitt og 5 vektdeler Aerosil® samt 10 vektdeler natriumhydrogenkarbonat ble blandet under om-røring og oppvarmet til 60°C. Deretter ble en løsning av 2 vektdeler polyvinylpyrrolidon, 0,8 vektdeler natriumdioktylsulfosuccinat, 1 vektdel propylenglykol og 10 vektdeler cisaprid løst i 2 vektdeler etanol og 30 vektdeler 2-butanon. Denne løsning ble i 2 deler påført på bæreren, hvoretter det ble foretatt en mellomtørking ved 100 mbar,

hvoretter granulatet ble sluttørket og siktet til en korn-størrelse på 0,2 mm.

Fremstilling av brusegranulatet

Fremstillingen av brusegranulatet foregikk som angitt i eksempel 7.

Fremstilling av emulgatorgranulatet

20 vektdeler mannitol ble oppvarmet til 50°C. Deretter ble en løsning av 0,4 vektdeler "Metarin" F løst i 2 vektdeler etanol og under omrøring påført på mannitolen. Deretter ble løsemidlet tørket bort i vakuum og det derved fremstilte emulgatorgranulat siktet til 0,3 mm.

Fremstilling av sluttblandingen

De tre faser ble.under tilsetning av en skumdemper (0,1 vektdeler polysiloksan påført på 50 vektdeler mannitt) blandet med 50 vektdeler maltodekstrin og 40 vektdeler appelsinaroma og deretter presset til tabletter på 1,6 g.

Claims (10)

1. Farmasøytisk preparat inneholdende en hydrofob aktiv substans, særlig loratadin eller cisaprid, et overflateaktivt stoff og et brusesystem, karakterisert ved at preparatet inneholder minst to forskjellige overflateaktive stoffer respektivt emulgatorer.

2. Preparat i samsvar med krav 1, karakterisert ved at minst ett overflateaktivt stoff er natriumdioktylsulfosuccinat eller natriumlaurylsulfat respektivt at minst én emulgator er valgt blant sukkerestere, polysorbater og fosfolipider.

3. Preparat i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at minst én av emulgatorene foreligger i et eget granulat i blandingen adskilt fra brusesystemet og/eller granulatet med den aktive substans.

4. Preparat i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at den aktive substans er utfelt i et eget granulat, fortrinnsvis ved hjelp av et bindemiddel, f.eks. polyvinylpyrrolidon, på overflaten av et svevestoff respektivt et antiklebestoff, f.eks. Aerosil® eller Avicel®.

5. Preparat i samsvar med krav 4, karakterisert ved at granulatet med den aktive substans inneholder minst én av brusebestanddelene og/eller et fyllstoff, som fortrinnsvis omfatter minst én av følgende forbindelser: høyere alkoholer, f.eks. mannitt, sorbitt eller laktose, hydrokolloider, såsom maltodekstrin eller dekstrin, eller stivelse.

6. Preparat i samsvar med et-av de foregående krav, karakterisert ved at minst én emulgator er utfelt på bestanddelene i brusesystemet respektivt på et granulat som inneholder én av brusebestanddelene, og/ eller på granulatet med den aktive substans.

7. Fremgangsmåte til fremstilling av et granulat med aktiv substans for et preparat ifølge et av kravene 3-6, karakterisert ved at en løsning som inneholder den aktive substans og fortrinnsvis minst ett bindemiddel og/eller minst én emulgator påføres på svevestoff- og/eller fyllstoffpartiklene, fordeles jevnt og oppvarmes, hvoretter løsemidlet tørkes bort, fortrinnsvis i vakuum og det oppnådde granulat siktes til ønsket korn-størrelse .

8. Fremgangsmåte til fremstilling av et granulat med aktiv substans for et preparat ifølge et av kravene 3-6, karakterisert ved at den aktive substans sammen med svevestoffet og/eller fyllstoffet fuktes med en løsning som inneholder minst ett bindemiddel og/eller minst én emulgator, og fordeles jevnt på partiklene, hvoretter det under omrøring granuleres, tørkes, fortrinnsvis i vakuum, og siktes til ønsket kornstørrelse.

9. Fremgangsmåte til fremstilling av et emulgatorgranulat for et preparat ifølge et av kravene 3-6, .karakterisert ved at en løsning, som inneholder minst én emulgator og eventuelt minst ett bindemiddel, påføres på fyllstoffet, hvoretter det under om-røring granuleres, tørkes, fortrinnsvis i vakuum, og siktes til ønsket kornstørrelse.

10. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 7-9, karakterisert ved at fyllstoffet omfatter minst én av følgende forbindelser: høyere alkoholer, f.eks. mannitt, sorbitt eller laktose, hydrokolloider, såsom maltodekstrin eller dekstrin, stivelse.