Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku s hydrofobní účinnou látkou, s tenzidem a se šumivým systémem, a způsob jeho přípravy.

Dosavadní stav techniky

Hydrofobní účinné látky představují při výrobě galenických prostředků se šumivým systémem značné potíže, které jsou v případě Loratadinu ještě znásobeny: bez zřetele na vytváření okrajů účinné látky na skle je také rozpouštění šumivé tablety podstatně zpomaleno. Zvláštní složení šumivého systému, které například může pomáhat účinným látkám, citlivým ke kyselinám, k alkáliím a/nebo ke kovu, v tomto případě nepomáhá.

Například Loratadin je téměř ve vodě nerozpustný (2,5 mg/1) a má velmi silný hydrofobní charakter. Proto se mimořádně obtížně smáčí a je proto obtížně suspendovatelný. Jeho nejjemnější částice mají kromě toho sklon vytvářet na povrchu vody film, zesíleně vzlínající po skleněné stěně a poměrně silně na skleněné stěně ulpívající. Hrubší částice klesají ke dnu. Kromě toho při rozpouštění obchodně dostupných šumivých tablet, obsahujících Loratadin, dochází k vytváření pěny, a proto je chování při rozpouštění pro obchodní účely nevhodné. Přihnáním na skle se ostatně až 10 % účinné látky ztrácí.

Další problém spočívá v tom, že se při nepatrném dávkování 10 mg účinné látky na tabletu musí dosahovat v šumivé tabletě stejnoměrnosti obsahu, odpovídající stejnoměrnosti, požadované farmaceutickými směrnicemi. Také tento požadavek nelze splnit smísením účinné látky s šumivou složkou. Kromě toho je žádoucí malá tableta o hmotnosti přibližně 1 až 1,5 g, což řešení problému ještě ztěžuje.

Pro zlepšení špatné suspendovatelnosti Loratadinu se prováděly zkoušky podle evropského patentového spisu číslo EP Al 241469 zpracováváním účinné látky smáčedlem, jako je dokusát sodný nebo lauiylsulfát sodný, za přídavného použití pojidla. Přitom se ukázalo, že použití těchto smáčedel nevede k cíli ani při přímém nanášení tenzidu na účinnou látku, ani na směs účinné látky a plnidla, jako je mannit nebo sorbit, ani přidáním tenzidu k šumivé složce. Takto upravená účinná látka vykazuje v šumivé tabletě při rozpouštění příliš silné pěnění, které se podstatně nesníží ani při přísadě protipěnicího činidla, přičemž se kromě toho pozoruje, že účinná látka není suspendována, nýbrž se hromadí v pěně na povrchu vody.

Úkolem vynálezu je vyvinout galenickou formu prostředku pro hydrofobní účinnou látku, zvláště pro Loratadin, která by fyzikální chování takové účinné látky brala v úvahu. Přitom však nesmí docházet k žádným jiným nežádoucím vedlejším jevům, jako je například vytváření pěny. Kromě toho by měla být dobře rozdělena i nepatrná množství účinné látky v šumivé tabletě a hmotnost tablety by se měla udržet nízká.

Podstata vynálezu

Farmaceutický prostředek, obsahující hydrofobní účinnou látku, zvláště Loratadin nebo Cisaprid, šumivý systém a alespoň dvě různá povrchově aktivní činidla, spočívá podle vynálezu v tom, že jsou tato dvě povrchově aktivní činidla volená ze čtyř navzájem odlišných skupin, zahrnujících fosfolipid, polysorbát, ester cukru a farmaceuticky přijatelné aniontové povrchově aktivní činidlo.

-1 CZ 287807 B6

Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje s výhodou dokusát sodný nebo aurylsulfát sodný a alespoň jeden emulgátor ze souboru, zahrnujícího cukerný ester, polysorbát a fosfolipid. Alespoň jeden emulgátor je ve směsi oddělen od šumivého systému a/nebo od granulátu účinné látky jakožto samostatný granulát ve směsi. Účinná látka je vysrážena ve vlastním granulátu účinné látky s výhodou pomocí pojidla, například polyvinylpyrrolidonu, na povrchu činidla ve vznosu, popřípadě antilepivého činidla, jako je Aerosil^<R) nebo Avicel^(R). Granulát účinné látky obsahuje dále alespoň jedno šumivé činidlo a/nebo plnidlo, kterými je alespoň jedna látka ze souboru, zahrnujícího vyšší alkoholy, například mannit, sorbit a laktóza, hydrokoloidy, jako maltodextrin, nebo dextriny a škroby. Alespoň jeden emulgátor je vysrážen na složkách šumivého systému, popřípadě na granulátu, obsahujícím šumivou složku, a/nebo na granulátu účinné látky.

Vynález se podrobněji objasňuje na případu Loratadinu. „Tenzidem“ se podle vynálezu míní ve farmaceutickém průmyslu běžná, povrchové napětí snižující, zvláště (nikoliv však výlučně) iontová smáčedla, jakož také například dokusát sodný a aurylsulfát sodný. Je obzvláště účelné, když farmaceutický prostředek podle vynálezu vedle takového „tenzidu“ obsahuje alespoň jeden „emulgátor“, nebo místo něho dva „emulgátory“. „Emulgátory“ se zde míní ve farmaceutickém průmyslu běžné pomocné prostředky, používané jako smáčedla, k získání emulze voda v oleji nebo olej ve vodě, zvláště tenzidy na bázi cukru, fosfolipidy a polysorbáty.

Podle vynálezu se také navrhují způsoby zábrany pěnění, suspendování účinné látky při rozpouštění šumivé tablety a zábrany ulpívání účinné látky na skle. Těchto cílů se dosahuje přípravou vlastního granulátu účinné látky, který obsahuje jeden nebo dva různé emulgátory v kombinaci a do kterého se přidává šumící činidlo.

Nanášení nerozpustné účinné látky na činidlo ve vznosu má však stále ještě nepatrný nedostatek, že se totiž částice stávají příliš těžkými a při rozpouštění tablety klesají ke dnu. také se často jen při nepatrné dávce účinné látky nedosahuje požadované rovnoměrné rozdělení účinné látky v šumivé tabletě. Tento problém lze však vyřešit tím, že se účinná látka zakotvuje na přídavné, nesnadno rozpustné plnidlo. Tímto „zředěním“ se může dosáhnout rovnoměrného rozdělení v tabletě a rovněž se může rozhodujícím způsobem zlepšit chování suspenze, jelikož se účinná látka zakotvuje jak na činidle ve vznosu, tak na plnidle. Granulát účinné látky obsahuje jak neutrální látku jako nosič nebo plnidlo, jakož také činidlo ve vznosu, například Aerosil^(R), a pojidlo s účinnou látkou, vázanou na nosiči, popřípadě na plnidle.

Aby se hydrofobní účinná látka mohla zapracovávat do šumivé tablety bez zřetele na své negativní chování při pozdějším rozpouštění, je obzvláště účelné připravovat speciální fáze, například do šumivé tablety vnášet pro účinnou látku specifickou zvláštní kombinaci suspenzního pomocného činidla nebo povrchově aktivního činidla a s výhodou přídavně vytvářet fázi účinné látky. Výroba fáze účinné látky však podle vynálezu není dostatečná k potlačení nepěkných vlastností účinné látky při rozpouštění šumivé tablety.

Pro výrobu granulátu účinné látky jsou dvě možnosti: Buď se účinná látka rozpustí a natáhne se na činidlo ve vznosu, popřípadě na antilepivé činidlo jakožto nosič, který se při rozpouštění šumivé tablety ve vodě suspenduje, jako je například Aerosil^(R) nebo Avicel^(R) (mikrokrystalická celulóza), nebo se smísí nosič s účinnou látkou a pak se účinná látka rozpustí, s výhodou pomocí rozpouštědla, obsahujícího pojidlo, aby se mohlo zachytit na nosiči. Pokud se systém nosič/plnidlo v rozpouštědle alespoň trochu rozpustí, je možno se za určitých okolností pojidla zříci. Vyrobí se tedy fáze účinné látky, ve které je účinná látka buď trochu rozpuštěna nebo rozpuštěna, s výhodou spolu s pojidlem, zvláště s polyvinylpyrrolidonem. Účinná látka se přitom na povrchu činidla ve vznosu, popřípadě antilepidla, společně sráží s pojidlem, a tak se při rozpouštění šumivé tablety ve velké míře udržuje ve vznosu. Jak shora uvedeno, „navazuje“ se však účinná látka s výhodou na směs činidla ve vznosu s pojidlem, jako je mannit, laktóza, maltodextrin nebo sacharóza, jakožto na nosič.

-2CZ 287807 B6

Pojidlo může sestávat buď například ve fázi Loratadinu ze systému laktóza Aerosil^(R) a hydrogenuhličitan sodný, nebo jako například v případě Cisapridu popřípadě ze samotného Aerosilu^(R). Aby se tato fáze v šumivém roztoku optimálně suspendovala a aby se shora uvedené negativní vlastnosti kompenzovaly, je třeba v celkové receptuře používat alespoň dvě povrchově aktivní látky, například v případě Cisapridu dokusát sodný a Metarin (práškovitý cizími tuky chudý fosfoaminolipid), v případě Loratadinu Epikuron^(R) (rovněž lecithin) a DK-ester^(R) (cukerný ester mastné kyseliny), které všechny mají dispergační vlastnosti.

Emulgátory jednak ze souboru, zahrnujícího cukerné estery (například DK-ester^(R)), polysorbáty (například Tween^(R)), jednak ze souboru, zahrnujícího fosfolipidy (například lecithiny, fosfatidylcholin, Metarin^(R), Epikuron^(R), fosfatidylethanolamin, fosfatidylinosit), se mohou buď vnášet do granulátu účinné látky nebo odděleně od něho se mohou vnášet na granulát šumivého činidla, nebo se mohou natahovat na neutrální látku a následně se mohou přidávat do granulátu účinné látky a do šumivého granulátu. Ostatně se ukázalo, že granulací s pojidlem působení emulgátoru v granulátu účinné látky není tak dobré, jako když se v případě pevné formy přímo emulgátor přidává do konečné směsi.

Obzvláště pro kapalné nebo pastovité fosfolipidy je výhodné emulgátorový granulát připravovat odděleně od šumivého činidla a od granulátu účinné látky, přičemž jakožto nosič pro emulgátor přicházejí v úvahu téměř všechna plnidla, vhodná pro šumivé tablety, jako jsou vyšší alkoholy, například mannit, sorbit nebo laktóza, nebo hydrokoloidy, například maltodextrin, nebo dextriny, nebo také škroby. Množství, na které je emulgátor natažen, nemá rozhodující význam. Jednak by mělo však stačit pro potřebné zapracování do šumivé tablety, jednak by mělo granulát tak upravovat, aby nebyl příliš mastný. Oba tyto požadavky vyžadují alespoň poměr 1 díl emulgátoru na 10 dílů nosiče.

V případě emulgátorové fáze se emulgátor, například fosfatidylcholin, pomocí rozpouštědla nebo vodné suspenze natahuje na plnidlo, aby se v tabletě dosáhlo pokud možno dokonale rovnoměrného rozdělení.

Shora uvedenou kombinací dvou tenzidů, popřípadě emulgátorů, podle vynálezu, jednak ze souboru, zahrnujícího fosfolipidy, jednak ze souboru, zahrnujícího cukerné estery (zvláště potravinářských mastných kyselin), se snižuje vzlínání účinné látky po skleněné stěně z původních alespoň 10% na nyní nejvýše 2 až 3 %. Mezi cukernými estery jsou estery hydrofilní a také lipofilní. Je zajímavé, že v případě Loratadinu DK-ester^(R) F 50, který je sám o sobě lipofilním cukerným esterem, poskytuje lepší výsledky než hydrofilní cukerný ester, například DK-ester ^(R) F 140. to může být způsobeno tím, že pěnivost tohoto DK-esteru ^(R) je nejmenší.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Smísí se 10 hmotnostních dílů Loratadinu se 150 hmotnostními díly mannitu a s 2,6 hmotnostními díly Aerosilu^(R) a za míchání se směs zahřeje na 55 °C. Rozpustí se 5 hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu a 0,5 hmotnostních dílů polysorbátového emulgátoru (například Tweenu^(,R)) ve 30 hmotnostních dílech ethanolu a za míchání se vnesou na připravenou směs. Míchá se po dobu 5 minut k rovnoměrnému smočení a granulát se ve vakuu při teplotě 50 °C usuší. Takto získaný granulát účinné látky se prosévá na sítu s průměrem ok

-3CZ 287807 B6

0,2 mm a do 1000 hmotnostních dílů se přimísí šumivé činidlo, 2,4 hmotnostních dílů DKesteru^(R), aromatické látky a sladidlo. Granulát se lisuje na tablety o hmotnosti 1,3 g.

Příklad 2

Na teplotu 55 °C se zahřeje 200 hmotnostních dílů práškovité laktózy. Ve 45 hmotnostních dílech ethanolu se rozpustí 10 hmotnostních dílů Loratadinu, 10 hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu a 2,5 hmotnostních dílů Aerosilu^(R). Tento roztok se za míchání vnese na laktózu a ío míchá se po dobu 10 minut k rovnoměrnému rozdělení. Směs se pak usuší ve vakuu při teplotě °C a prosévá se na sítu o průměru ok 0,1 mm. Granulát účinné látky se přidá k 650 hmotnostních dílů šumivého činidla a natáhne se na 0,2 hmotnostních dílů fosfatidylcholinu. Směs se smíchá s dalšími 2 hmotnostními díly cukerného esteru a se 200 hmotnostními díly plnidla a rovněž s aromatickou látkou a se sladidlem a lisuje se na tablety.

Modifikace tohoto způsobu je založena na tom, že se nanáší fosfatidylcholin (například Epikuron^(R)) spolu s pojidlem a s účinnou látkou na nosič. Suspenzační působení však není již tak dobré.

Ještě lepšího chování při rozpouštění fáze účinné látky v šumivé tabletě se může dosáhnout, jestliže se do granulátu vnese nepatrné množství hydrogenuhličitanu sodného: jelikož hydrogenuhličitan sodný při rozpouštění tablety s kyselým šumivým roztokem reaguje, hrubší částečky se ještě rozpadají a uvádějí účinnou látku do suspenze.

Příklad 3

Rozpustí se 10 hmotnostních dílů Loratadinu ve 25 hmotnostních dílech ethanolu. Uvede se do roztoku 10 hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu a 5 hmotnostních dílů Aerosilu^(R) a 30 0,8 hmotnostních dílů hydrogenuhličitanu a roztok se zahřeje na teplotu 60 °C. Tento roztok se nanese na 100 hmotnostních dílů laktózy za míchání a k rovnoměrnému rozdělení se míchá po dobu pěti minut. Produkt se vysuší a proseje se na sítu o průměru ok 0,2 mm. Tento granulát účinné látky se smísí s 850 hmotnostními díly šumivého činidla a se směsí 50 hmotnostních dílů mannitu a 2 hmotnostních dílů cukerného esteru potravinářské mastné kyseliny, jakož také 35 s plnídlem, se sladidlem a s aromatickou látkou a s 50 hmotnostními díly emulgátorové fáze (sestávající ze 49,8 hmotnostních dílů mannitu a 0,2 hmotnostních dílů fosfolipidu) a lisuje se na tablety.

Příklad 4

Za míchání se na teplotu 50 °C zahřeje 5 hmotnostních dílů Aerosilu^(R), 10 hmotnostních dílů Loratadinu a 100 hmotnostních dílů laktózy D80. Roztok, sestávající z 10 hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu a 37 hmotnostních dílů ethanolu, se suspenduje v 0,8 hmotnostních dílech 45 hydrogenuhličitanu sodného a ve třech krocích se nanese na směs za míchání. V prvním kroku se nanáší 55 až 60 % roztoku za míchání, 5 minut se rozděluje a rozpouštědlo se ve vakuu za tlaku lOkPa částečně odstraní. Pak se nanáší druhý díl roztoku, přibližně jeho 42 %, za míchání a míchá se k rovnoměrnému rozdělení po dobu dvou minut, načež se rozpouštědlo opět ve vakuu lOkPa částečně odstraní. Pak se nanese zbylá část roztoku za míchání a za vakua se produkt 50 usuší.

Takto vyrobený granulát účinné látky se smíchá s 50 hmotnostními díly emulgátorového granulátu (sestávajícího ze 49,8 hmotnostních dílů mannitu a z 0,2 hmotnostních dílů lecithinu), jakož také s 850 hmotnostními díly šumivého činidla, sladidla a aromatické látky, jakož také se

-4CZ 287807 B6

100 hmotnostními díly sorbitu a se směsí 2,4 hmotnostních dílů cukerného esteru potravinářské mastné kyseliny a s 50 hmotnostními díly mannitu se lisuje na šumivé tablety o hmotnosti 1,25 g.

Příklad 5

Při stejném složení jako podle příkladu 4 se může také dílčí množství Aerosilu^(R) uvést do roztoku, jakož také se může dílčí množství polyvinylpyrrolidonu za sucha přidat do směsi Aerosilu^(R) a laktózy. Tato směs se pak dále může zpracovávat jako podle příkladu 4.

Příklad 6

Způsob přípravy emulgátorového granulátu

Za míchání se zahřeje na teplotu 50 °C 50 hmotnostních dílů mannitu. Připraví se roztok 0,2 hmotnostních dílů Epikuronu^(R) ve 12 hmotnostních dílech ethanolu a za míchání se nanese na mannit. Za vakua se suší při teplotě produktu 50 °C a granulát se prošije sítem o průměru ok 0,3 mm.

Příklad 7

Způsob přípravy cisapridové fáze

Předem se smísí 10 hmotnostních dílů Cisapridu s 10 hmotnostními díly Aerosilu^(R), zahřeje se na teplotu 40 °C a zvlhčí se systémem ethanol-aceton (2 : 18), který obsahuje 1 hmotnostní díl propylenglykolu, 1 hmotnostní díl dokusátu sodného a 2 hmotnostní díly polyvinylpyrrolidonu. Roztok se za míchání rozděluje po dobu 5 minut a ve vakuu se za míchání vysuší. Granulát účinné látky se prosévá na sítu o průměru ok 0,1 mm.

Způsob přípravy granulátu šumivého činidla

Za míchání se zahřeje na teplotu 60 °C 790 hmotnostních dílů kyseliny citrónové, 16 hmotnostních dílů kyseliny mléčné, jakož také 9,5 hmotnostních dílů sacharinu sodného. Pak se nanese 4,6 hmotnostních dílů roztoku, sestávajícího z 0,5 hmotnostních dílů citrátu sodného, z 0,7 hmotnostních dílů kyseliny citrónové, z 2,5 hmotnostních dílů vody a z 0,9 hmotnostních dílů sorbitolu a po dobu tří minut se za míchání rozděluje. Přidá se 274 hmotnostních dílů hydrogenuhličitanu sodného a 2 hmotnostní díly separtamu a nechá se krátce zreagovat. Přimísí se 62 hmotnostních dílů uhličitanu sodného a produkt se za pomalého míchání ve vakuu usuší. Produkt se prosévá na sítu o průměru ok 1,6 mm.

Příprava konečné směsi

Kfázi účinné látky a ke granulátu šumivého činidla se přimísí za přísady protipěnivého činidla (0,1 hmotnostních dílů polysiloxanu na 50 hmotnostních dílů mannitu) 2 hmotnostní díly Metarinu P ve směsi se 100 hmotnostními díly laktózy a s 50 hmotnostními díly maltodextrinu se 150 hmotnostními díly mannitu a se 20 hmotnostními díly citrónového aroma a lisuje se na tablety.

-5CZ 287807 B6

Příklad 8

Způsob přípravy cisapridové fáze

Smísí se 270 hmotnostních dílů mannitu a 5 hmotnostních dílů Aerosilu^<R) a 10 hmotnostních dílů hydrogenuhličitanu sodného za míchání a zahřeje se na teplotu 60 °C. Pak se rozpustí roztok 2 hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu, 0,8 hmotnostních dílů dokusátu sodného, 1 hmotnostního dílu propylenglykolu a 10 hmotnostních dílů Cisapridu ve 2 hmotnostních dílech ethanolu a ve 30 hmotnostních dílech 2-butanonu. Tento roztok se ve dvou podílech nanese na ío nosič, provede se mezisušení při teplotě 100 °C a za tlaku lOkPa, pak se granulát dosuší a prosévá se sítem o průměru ok 0,2 mm.

Způsob přípravy granulátu šumivého činidla

Granulát šumivého činidla se připravuje způsobem, popsaným v příkladu 7.

Příprava emulgátorového granulátu hmotnostních dílů mannitolu se zahřeje na teplotu 50 °C. Roztok 0,4 hmotnostních dílů 20 Metarinu F se rozpustí ve 2 hmotnostních dílech ethanolu a za míchání se nanese na mannitol.

Pak se rozpouštědlo ve vakuu odstraní a takto získaný emulgátorový granulát se prosévá sítem o průměru ok 0,3 mm.

Příprava konečné směsi

Uvedené tři fáze se smísí za přísady protipěnivého činidla (0,1 hmotnostních dílů polysiloxanu na 50 hmotnostních dílů mannitu) s 50 hmotnostními díly maltodextrinu a se 40 hmotnostními díly pomerančového aroma a směs se lisuje na tablety o hmotnosti 1,6 g.

Průmyslová využitelnost

Složení galenické formy prostředku s hydrofobní účinnou látkou, zvláště s Loratadinem, které bere v úvahu fyzikální chování hydrofobní účinné látky za dobrého rozdělení i nepatrného 35 množství účinné látky v šumivé tabletě o nízké hmotnosti.