CZ289304B6 - Farmaceutický prostředek ve formě efervescentních práąků nebo tablet, farmaceutický přípravek a způsob přípravy tohoto přípravku - Google Patents
Farmaceutický prostředek ve formě efervescentních práąků nebo tablet, farmaceutický přípravek a způsob přípravy tohoto přípravku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289304B6 CZ289304B6 CZ19951419A CZ141995A CZ289304B6 CZ 289304 B6 CZ289304 B6 CZ 289304B6 CZ 19951419 A CZ19951419 A CZ 19951419A CZ 141995 A CZ141995 A CZ 141995A CZ 289304 B6 CZ289304 B6 CZ 289304B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- parts
- weight
- ibuprofen
- pharmaceutically acceptable
- effervescent
- Prior art date
Links
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 35
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 claims description 19
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 claims description 19
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 claims description 19
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 18
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 18
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 18
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 17
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical group [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 17
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 6
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 5
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N D-delta tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N Dodecyl gallate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- -1 butyl hydroxy toluene oxalate Chemical compound 0.000 claims description 3
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000555 dodecyl gallate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010386 dodecyl gallate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940080643 dodecyl gallate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000000574 octyl gallate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010387 octyl gallate Nutrition 0.000 claims description 3
- NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N octyl gallate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- VAUIYOPXEJWUFG-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCCCCCC)C1(C(=C(C(=O)O1)O)O)C(O)CO Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCC)C1(C(=C(C(=O)O1)O)O)C(O)CO VAUIYOPXEJWUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- LTSFKYMMVSEWPP-BVFKYQGHSA-N (2r,3r,4r,5r)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O LTSFKYMMVSEWPP-BVFKYQGHSA-N 0.000 description 1
- FRLGFEJDRMTGHL-YFKPBYRVSA-N (2s)-6-amino-2-(carboxyamino)hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(O)=O FRLGFEJDRMTGHL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043521 Throat irritation Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M sodium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Na+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001020 α-tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Farmaceutick² prost°edek ve form efervescentn ch pr k nebo tablet, obsahuj c · inn mno stv ibuprofenu nebo n kter z jeho farmaceuticky p°ijateln²ch sol jako · innou slo ku a farmaceuticky p°ijateln² efervescentn syst m obsahuj c p°inejmen m jeden uhli itan alkalick ho kovu a p°inejmen m jednu organickou kyselinu, v²hodn v dostate n m mno stv k vytvo°en pH ni ho ne 8, a d le p°inejmen m jedno farmaceuticky p°ijateln antioxida n inidlo v dostate n m mno stv ke stabilizov n ibuprofenu. Farmaceutick² p° pravek obsahuje uveden² prost°edek v kombinaci s p°inejmen m jedn m b n²m aditivem ze skupiny zahrnuj c sladidla, vonn p° sady, barviva a kluzn l tky. Do rozsahu °e en rovn n le postup p° pravy tohoto p° pravku. Uveden² prost°edek m zna nou stabilitu, a ji ve form pr ku nebo tablety.\
Description
Farmaceutický prostředek ve formě efervescentních prášků nebo tablet, farmaceutický přípravek a způsob přípravy tohoto přípravku
Oblast techniky
Vynález se týká efervescentního, neboli šumivého, farmaceutického prostředku ve formě prášku nebo tablety, obsahujícího ibuprofen jako účinnou složku, farmaceutického přípravku obsahujícího tento prostředek, a způsob přípravy tohoto přípravku.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je známo, že 2-(4-izobutylfenyl)propionová kyselina, známá pod označením ibuprofen, patří mezi dobře snášená léčiva, přičemž tato látka projevuje analgetickou, antipyretickou a protizánětovou účinnost (viz Měrek Index, llth edition, No. 4812).
Podle dosavadního stavu techniky bylo už dosud navrženo mnoho různých roztoků pro přípravu léčiv na bázi ibuprofenu, které jsou ve formě efervescentních prášků nebo tablet.
V tomto směru je možno například uvést francouzský patent č. FR 2 590 893, ve kterém se popisuje formulace vhodná pro přípravu efervescentních tablet nebo granulí obsahující následující složky (v % hmotnostních):
až 17 % ibuprofenu, až 33 % argininu, až 35 % hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného, a až 40 % kyselého vinanu sodného, přičemž celek tvoří 100 %.
V tomto dokumentu podle dosavadního stavu techniky se uvádí, že použití kyselého vinanu sodného a argininu představuje nutný znak k dosažení dobré rozpustnosti ibuprofenu.
V dalším dokumentu, ve zveřejněné evropské patentové přihlášce EP-A-0 228 164, se navrhuje kompozice pro přípravu efervescentního prášku nebo tablety, která obsahuje ibuprofen nebo některou z jeho farmaceuticky přijatelných solí, efervescentní pár sloučenin, které jsou schopné vyprodukovat oxid uhličitý v přítomnosti vody, povrchově aktivní látku a nerozpustný hydrofilní polymer.
Podle tohoto dokumentu podle dosavadního stavu techniky se ibuprofen ve výhodném provedení opatří povlakem nerozpustného hydrofilního polymeru (výhodně sestávajícího z mikrokrystalické celulózy), přičemž se v této publikaci uvádí, že v nepřítomnosti tohoto polymeru se ibuprofen ukládá na stěnách nádobky, ve které se tento efervescentní prostředek připravuje.
V tomto patentu se rovněž uvádí, že vpravení sacharidu, ve výhodném provedení sacharózy, umožňuje zlepšení stability tohoto ibuprofenu a tím udržení kvality těchto prostředků.
V dalším dokumentu, ve zveřejněné evropské patentové přihlášce EP-A-351 353, se navrhuje použití jiné směsi pro přípravu efervescentních prášků nebo tablet, která obsahuje:
200 až 800 miligramů ibuprofenu,
221,3 až 885,2 miligramu sodné soli ibuprofenu,
2100 až 8402 gramů hydrogenuhličitanu sodného a
0,450 až 1800 gramů kyseliny citrónové.
-1 CZ 289304 B6
Podle tohoto dokumentu podle dosavadního stavu techniky umožňuje použití specifických podílů ibuprofenu, hydrogenuhličitanu sodného a kyseliny citrónové, a kromě toho použití specifického granulačního procesu (granulace v granulátoru s fluidním ložem), získání dokonale rozpustných efervescentních tablet na bázi ibuprofenu, které nemají hořkou chuť a nezpůsobují podráždění v hrdle při jejich podávání.
Podstata vynálezu
Cílem uvedeného vynálezu je nevrhnout novou kompozici pro přípravu efervescentních prášků nebo tablet na bázi ibuprofenu se zlepšenou stabilitou.
Podstata farmaceutického prostředku ve formě efervescentních prášků nebo tablet obsahující ibuprofen jako účinnou složku, podle předmětného vynálezu spočívá v tom, že obsahuje účinné množství ibuprofenu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí jako účinnou složku a farmaceuticky přijatelný efervescentní systém obsahující přinejmenším jeden uhličitan alkalického kovu a přinejmenším jednou organickou kyselinu, přičemž tento prostředek obsahuje přinejmenším jedno farmaceuticky přijatelné antioxidační činidlo v dostatečném množství ke stabilizování ibuprofenu.
Ve výhodném provedení tento farmaceutický prostředek rovněž obsahuje účinné množství přinejmenším jednoho vnitřního dehydratačního činidla.
Ve výhodném provedení tento farmaceutický prostředek rovněž obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo.
Uvedené antioxidační činidlo je ve výhodném provedení podle vynálezu vybráno ze skupiny zahrnující alfa-tokoferol, gama-tokoferol, delta-tokoferol, extrakty přírodní povahy, které jsou bohaté na tokoferol, L-askorbovou kyselinu a její sodnou nebo vápenatou sůl, palmityl-DLaskorbovou kyselinu, propylgalát, oktylgalát, dodecylgalát, butylhydroxyanisolgalát a butylhydroxytoluengalát.
Výše uvedeným vnitřním dehydratačním činidlem je ve výhodném provedení citronan hořečnatý.
Výše uvedeným ředidlem je ve výhodném provedení laktóza.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický přípravek' ve formě efervescentního prášku nebo tablety, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje prostředek definovaný výše ve spojení s přinejmenším jedním běžně používaným aditivem vybraným ze skupiny zahrnující sladidla, vonné přísady, barviva a kluzné látky.
Ve výhodném provedení je tento farmaceutický přípravek ve formě efervescentní tablety, přičemž obsahuje podíl efervescentního prostředku, specifikovaného výše, poskytující 200 miligramů, 400 miligramů nebo 600 miligramů ibuprofenu na tabletu.
Podle dalšího výhodného provedení je tento farmaceutický přípravek ve formě efervescentního prášku, přičemž obsahuje podíl efervescentního prostředku, specifikovaného výše, poskytující 200 miligramů, 400 miligramů nebo 600 miligramů ibuprofenu na dávkovou jednotku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy farmaceutického přípravku ve formě efervescentního prášku nebo tablety, který je definován výše, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje:
(a) zpracovávání ibuprofenu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí uvedením do kontaktu s činným podílem přinejmenším jednoho farmaceuticky přijatelného antioxidačního
-2CZ 289304 B6 činidla, ve výhodném provedení postřikem tohoto ibuprofenu roztokem nebo emulzí obsahující toto antioxidační činidlo, (b) předběžné smíchání těchto složek vytvářejících efervescentní systém, ve výhodném provedení ve formě granulí, (c) předběžné promíchání dalších složek této farmaceutické formy, kterými jsou vnitřní dehydratační činidlo, farmaceuticky přijatelné ředidlo a přinejmenším jedno běžně používané aditivum vybrané ze skupiny zahrnující sladidla, vonné přísady, barviva a kluzné látky, ve výhodném provedení ve formě prášků, (d) a promíchání produktů získaných v předchozích stupních (a), (b) a (c), (e) a případně komprimování takto získané směsi na formu tablety.
Ve výhodném provedení tohoto postupu se před zpracováním ibuprofenu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí antioxidační činidlo emulguje v rozpouštědle, jako je například voda, ve výhodném provedení v přítomnosti emulgačního systému obsahujícího směs dokusátu sodného a polyvinylpyrrolidonu.
Podle dalšího výhodného provedení tohoto postupu se ve stupni (c) použije přinejmenším jedno vnitřní dehydratační činidlo, jako je citronan hořečnatý.
Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že ibuprofen se rozkládá v přítomnosti a v kontaktu s uhličitany alkalických kovů.
Tato vzájemná interakce zejména způsobuje problémy při přípravě efervescentních tablet, při které se vyžaduje:
- na jedné straně přítomnost velkých množství uhličitanů alkalických kovů k zajištění rychlé dezintegrace tablet, a
- na druhé straně aplikace lisovacího stupně, při kterém se zvyšuje kontakt mezi ibuprofenem a uhličitany alkalických kovů.
Uvedený vynález je tedy založen na zjištění zcela neočekávané skutečnosti, že stabilitu ibuprofenu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí, které jsou v kontaktu s uhličitany alkalických kovů, je možno značně zlepšit předběžným zpracováním ibuprofenu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí s antioxidační látkou.
V rámci popisu uvedeného vynálezu a patentových nároků se termínem „prášky“ míní libovolná granulovaná nebo negranulovaná směs složek, která je určena k rozpuštění a/nebo suspendování ve vodě nebo k jinému přímému podání nebo libovolný jiný vhodný prostředek, jako je například směs s potravinou.
V této souvislosti je nutno poznamenat, že uvedený vynález je zejména míněn jako přednostně aplikovatelný na ibuprofen a na jeho nerozpustné soli, jako je konkrétně vápenatá sůl, ovšem v principu je možno jej použít k přípravě prášků nebo tablet obsahujících rozpustné soli ibuprofenu.
Jako například uhličitanů alkalických kovů, které je možno použít v rozsahu uvedeného vynálezu, je možno uvést hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, karboxylysin, uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, uhličitan draselný a směsi těchto sloučenin.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá hydrogenuhličitan sodný.
-3CZ 289304 B6
Mezi organické kyseliny, které je možno použít v rámci uvedeného vynálezu, patří kyseliny, které jsou schopné reagovat s uvedenými uhličitany alkalických kovů, přičemž při uvedení těchto látek do kontaktu s dostatečným množstvím vody se uvolňuje oxid uhličitý. Jako příklad těchto vhodných kyselin je možno uvést kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu adipovou, kyselinu vinnou a směsi těchto sloučenin.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá kyselina citrónová.
Podle jednoho z konkrétních vhodných provedení se uhličitan alkalického kovu a organická kyselina použijí v dostatečném množství, přičemž toto dostatečné množství je takové, aby v přítomnosti vody bylo dosaženo hodnoty pH pod asi 8, ve výhodném provedení hodnoty pH v rozmezí od 4 do 5.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu, ve kterém tento efervescentní systém sestává ze směsi hydrogenuhličitanu sodného a kyseliny citrónové, se relativní hmotnostní podíl těchto sloučenin v uvedeném efervescentním systému mění podle toho, jaká hodnota pH je požadována po rozpuštění tohoto systému, což může běžný odborník pracující v daném oboru jednoduše určit. Například v případě pH v rozmezí od asi 3 do asi 7 se tento poměr pohybuje v rozmezí od asi 20/80 do asi 80/20.
Podle dalšího specifického provedení podle vynálezu tento prostředek rovněž obsahuje, jak již bylo uvedeno, účinné množství přinejmenším jednoho vnitřního dehydratačního činidla.
Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že přítomnost tohoto vnitřního dehydratačního činidla v uvedeném prostředku znamená další patrné zvýšení stability ibuprofenu a jeho farmaceuticky přijatelných solí vůči uhličitanům alkalických kovů, jak to bude ještě v dalším textu podrobněji vysvětleno.
Podle dalšího charakteristického znaku tento prostředek podle vynálezu obsahuje rovněž farmaceuticky přijatelné ředidlo, jak již bylo shora uvedeno.
Toto ředidlo má rovněž příznivý vliv na stabilizaci ibuprofenu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
Podle dalšího charakteristického znaku uvedeného vynálezu je uvedené antioxidační činidlo vybráno ze skupiny zahrnující alfa-tokoferol, gama-tokoferol, delta-tokoferol, extrakty přírodní povahy, které jsou bohaté na tokoferol, L-askorbovou kyselinu a její sodnou nebo vápenatou sůl, palmityl-DL-askorbovou kyselinu, propylgalát, oktylgalát, dodecylgalát, butylhydroxyanisolgalát, neboli BHA-galát, a butylhydroxytoluengalát, neboli BHT-galát.
Podle jednoho zejména výhodného provedení je uvedeným antioxidačním činidlem alfa-tokoferol.
Podle dalšího charakteristického znaku uvedeného vynálezu je uvedeným vnitřním dehydratačním činidlem citronan hořečnatý.
Účelem použití tohoto vnitřního dehydratačního činidla je to, aby tato látka zachycovala případné stopové podíly vody, které se mohou objevit v tabletách. Podle uvedeného vynálezu bylo totiž zjištěno, že jestliže se ibuprofen dostane do kontaktu s uhličitany alkalických kovů potom se tento ibuprofen degraduje za vzniku molekul vody, které dále promotují tento degradační proces.
Podle dalšího zejména specifického znaku uvedeného vynálezu je uvedeným ředidlem laktóza.
-4CZ 289304 B6
Předpokládá se ovšem jako samozřejmé, že je možno použít libovolného jiného farmaceuticky přijatelného ředidla, konkrétně sacharózy. K tomuto účelu je možno rovněž použít citronan hořečnatý.
Odpovídající množství uvedeného antioxidačního činidla, vnitřního dehydratačního činidla a ředidla může samozřejmě každý odborník pracující v daném oboru jednoduše určit, přičemž závisí na požadované konečné farmaceutické formě.
Obecně je možno uvést, že prostředek podle uvedeného vynálezu pro přípravu tablet obsahuje výhodně následující složky, přičemž jejich množství je vyjádřeno ve hmotnostních dílech na 100 hmotnostních dílů ibuprofenu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí:
- 120 až 900 dílů, a výhodně 245 až 330 dílů hmotnostních přinejmenším jednoho uhličitanu alkalického kovu,
- 150 až 1100, a výhodně 390 až 475 dílů hmotnostních přinejmenším jedné organické kyseliny,
- 21 . 10“3 až 84 . 103 dílů hmotnostních alfa-tokoferolu jakožto antioxidačního činidla a popřípadě:
- 400 až 1000 dílů hmotnostních, a výhodně 500 až 800 dílů hmotnostních přinejmenším jednoho farmaceuticky přijatelného ředidla, a
- 10 až 150, a výhodně 20 až 100 dílů hmotnostních citronanu hořečnatého jakožto vnitřního dehydratačního činidla.
Zejména výhodný prostředek pro přípravu tablet obsahuje následující složky, přičemž jejich obsah je vyjádřen ve hmotnostních dílech na 100 hmotnostních dílů ibuprofenu:
- 270 dílů hmotnostních přinejmenším jednoho uhličitanu alkalického kovu, výhodně hydrogenuhličitanu sodného,
- 450 dílů hmotnostních přinejmenším jedné organické kyseliny, výhodně kyseliny citrónové,
- 42.10“3 dílů hmotnostních alfa-tokoferolu,
- 680 dílů hmotnostních ředidla, ve výhodném provedení laktózy, a
- 25 dílů hmotnostních citronanu hořečnatého.
Obecně je možno uvést, že prostředek podle uvedeného vynálezu pro přípravu prášků výhodně obsahuje následující složky, jejichž množství je vyjádřeno v dílech hmotnostních na 100 hmotnostních dílů ibuprofenu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí:
- 25 až 1200 dílů hmotnostních, a výhodně 270 až 585 dílů hmotnostních přinejmenším jednoho uhličitanu alkalického kovu,
- 40 až 1125 dílů hmotnostních, a výhodně 315 až 675 dílů hmotnostních přinejmenším jedné organické kyseliny,
- 21 . IO~3 až 84.10-3 dílů hmotnostních alfa-tokoferolu jakožto antioxidačního činidla a popřípadě:
-5CZ 289304 B6
- 90 až 6000 dílů hmotnostních, a výhodně 200 až 2100 dílů hmotnostních přinejmenším jednoho farmaceuticky přijatelného ředidla, a
- 0 až 100 dílů hmotnostních, a výhodně 20 až 50 dílů hmotnostních citronanu hořečnatého jakožto vnitřního dehydratačního činidla.
Zejména výhodný prostředek pro přípravu tobolek obsahuje následující složky, přičemž jejich obsah je vyjádřen ve hmotnostních dílech na 100 hmotnostních dílů ibuprofenu:
- 75 dílů hmotnostních přinejmenším jednoho uhličitanu alkalického kovu, výhodě hydrogenuhličitanu sodného,
- 225 dílů hmotnostních přinejmenším jedné organické kyseliny, výhodně kyseliny citrónové,
- 42.103 dílů hmotnostních alfa-tokoferolu,
- 175 dílů hmotnostních ředidla, ve výhodném provedení laktózy, a
- 25 dílů hmotnostních citronanu hořečnatého.
Jak již bylo shora uvedeno, vynález se rovněž týká farmaceutického přípravku ve formě efervescentního prášku nebo tablety, který obsahuje prostředek definovaný výše, popřípadě ve spojení s přinejmenším jedním běžným aditivem vybraným ze skupiny zahrnující sladila, vonné přísady, barviva a kluzné prostředky.
Výběr těchto aditiv a jejich množství může každý odborník pracující v daném oboru jednoduše stanovit.
Uvedeným sladidlem může být přírodní cukr, jako je například sacharóza nebo sorbitol, nebo se může jednat o syntetický produkt, jako je například sacharin nebo aspartam. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá sacharin.
Farmaceutická forma získaná po dokončení výše uvedeného postupu podle vynálezu může být přímo použita ve formě prášku a v balené formě, například ve formě tobolky.
Tato farmaceutická forma může být rovněž zpracována do formy tablety po běžně provedeném lisovacím stupni.
Při provádění výše uvedeného stupně (a), při kterém se zpracovává ibuprofen, se používá roztoku nebo emulze obsahující antioxidační činidlo.
V případě alfa-tokoferolu, kteiý je hydrofobní, je výhodné emulgovat tuto látku ve vhodném rozpouštědle, jako je například voda nebo organické rozpouštědlo, které je kompatibilní s ibuprofenem, to znamená ve kterém je ibuprofen pouze mírně rozpustný.
K přípravě této emulze je možno rovněž použít různých emulgačních prostředků, které se běžně používají ve farmacii.
Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že zejména je v tomto směru výhodná směs dokusátu sodného a polyvinylpyrrolidonu.
Zpracování ibuprofenu uvedeným antioxidačním Činidlem se ve výhodném provedení provádí postřikem tohoto ibuprofenu emulzí obsahující tuto antioxidační látku, přičemž se používá různých technických prostředků běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu, jako je
-6CZ 289304 B6 například planetové míchadlo, vakuový mísič-granulátor, mixér s fluidním ložem nebo střihové mísící zařízení, nebo turbínové míchadlo.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se složky efervescentního systému podrobí předběžné granulaci, která se provádí buďto společně nebo odděleně ve vhodném rozpouštědle, jako je například voda, alkohol, methylenchlorid, izopropanol nebo směsi těchto látek.
Další složky tvořící tuto farmaceutickou formu, jiné než ibuprofen zpracovávaný antioxidačním činidlem á uvedený efervescentní systém, se ve výhodném provedení přimíchávají v práškové formě.
Příklady provedení vynálezu
Efervescentní farmaceutický prostředek podle uvedeného vynálezu a postup jeho přípravy budou v dalším podrobněji popsány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. V uvedených příkladech jsou množství jednotlivých složek vyjádřena v dílech hmotnostních vztažených na 100 dílů hmotnostních ibuprofenů.
Příklad 1
Stupeň (a): Zpracování ibuprofenu antioxidačním činidlem.
V tomto stupni byly alfa-tokoferol (42 . 10-3), dokusát dosný (75.10-3) a polyvinylpyrrolidon (375.10'3) smíchány ve vodě, čímž vznikla suspenze.
Tato suspenze byla potom použita k postřiku na ibuprofen (100) a výsledný produkt byl usušen za použití vakua.
Stupeň (b): Granulace.
Podle tohoto provedení byly jednotlivé složky určené ke granulování [to znamená hydrogenuhličitan sodný (300) a kyselina citrónová (500)] zavedeny do mixéru-granulátoru.
Potom byla na vrstvu tohoto prášku aplikována postřikem granulační kapalina.
Po této granulační fázi byla takto získaná směs sušena ve fluidním loži.
Získané granule byly roztříděny pomocí síta.
Stupeň (c): Konečné promíchání.
Složky získané po provedení výše uvedených stupňů (a) a (b) byly smíchány s následujícími složkami:
- sodná sůl sacharinu: 7,5
- vonná přísada: 15
- laktóza: 225 citronan hořečnatý: 50
-7CZ 289304 B6
- koloidní oxid křemičitý: 5.101.
Produkty získané po provedení výše uvedených stupňů (a) až (c) byly promíchávány po dobu asi třiceti minut.
Takto získaný produkt, kteiý je ve formě suchého prášku, je možno přímo použít pro přípravu tablet.
V separátním stupni byly podíly 3,4 gramů takto získaného produktu lisovány v tabletovacím lisu, čímž byly získány efervescentní tablety.
Příklad 2
Podle tohoto příkladu byly připraveny efervescentní prášky nebo tablety, které měly následující složení, přičemž při jejich přípravě bylo použito výše uvedeného postupu.
Příklady tablet:
| Příklad 2 | Příklad 3 | Příklad 4 | |
| a-tokoferol | 42.10’3 | 84.10’3 | 21.10'3 |
| dokusát sodný | 75.10’3 | 100.10’3 | 50.10’3 |
| PVP | 375.10’3 | 350.10~3 | 400.10’3 |
| ibuprofen | 100 | 100 | 100 |
| hydrogenuhličitan sodný | 585 | 675 | 225 |
| kyselina citrónová | 315 | 305 | 675 |
| sodná sůl sacharinu | 10 | 10 | 5 |
| vonná přísada | 20 | 20 | 10 |
| laktóza | 820 | — | 520 |
| dextróza | — | — | 100 |
| mannitol | — | 600 | — |
| citronan hořečnatý | 100 | 100 | 15 |
| benzoát sodný | — | — | 10 |
| Příklady tablet: | |||
| Příklad 5 | Příklad 6 | ||
| a-tokoferol | 42.10’3 | 42.10-3 | |
| dokusát sodný | 80.10’3 | 70.10'3 | |
| PVP | 330.10’3 | 420.10’3 | |
| ibuprofen | 100 | 100 | |
| hydrogenuhličitan sodný | 270 | 245 | |
| kyselina citrónová | 450 | 285 | |
| sodná sůl sacharinu | 5 | 10 | |
| vonná přísada | 5 | 15 | |
| laktóza | 720 | 780 | |
| dextróza | — | — | |
| mannitol | — | — | |
| citronan hořečnatý | 20 | 20 | |
| benzoát sodný | - | - |
-8CZ 289304 B6
Příklady prášků pro tobolky:
Příklad 1
Příklad 2
| a-tokoferol | 21.1O'J | 70.10’3 |
| dokusát sodný | 5.10’3 | 10.10’3 |
| PVP | 0,5 | 1 |
| ibuprofen | 100 | 100 |
| hydrogenuhličitan sodný | 75 | 160 |
| kyselina citrónová | 225 | 40 |
| sodná sůl sacharinu | 10 | 0 |
| vonná přísada | 0 | 50 |
| laktóza | 200 | 4000 |
| citronan hořečnatý | 25 | 25 |
| koloidní oxid křemičitý | - | - |
Příklady prášků pro tobolky:
| Příklad 3 | Příklad 4 | |
| a-tokoferol | 30.10'3 | 30.10’3 |
| dokusát sodný | 5.10’3 | 7.10'3 |
| PVP | 0,8 | 0,7 |
| ibuprofen | 100 | 100 |
| hydrogenuhličitan sodný | 375 | 125 |
| kyselina citrónová | 1125 | 375 |
| sodná sůl sacharinu | 5 | 5 |
| vonná přísada | 50 | 50 |
| laktóza | 2000 | 2500 |
| citronan hořečnatý | 25 | 0 |
| koloidní oxid křemičitý | 5.10’1 | - |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (16)
1. Farmaceutický prostředek pro přípravu efervescentních prášků nebo tablet obsahující ibuprofen jako účinnou složku, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství ibuprofenu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí jako účinnou složku a farmaceuticky přijatelný efervescentní systém obsahující přinejmenším jeden uhličitan alkalického kovu a přinejmenším jednu organickou kyselinu, přičemž tento prostředek antioxidační činidlo v dostatečném množství ke stabilizování ibuprofenu.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že rovněž obsahuje účinné množství přinejmenším jednoho vnitřního dehydratačního Činidla.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že rovněž obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo.
4. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že uvedené antioxidační činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující alfa-tokoferol, gama-tokoferol, delta-tokoferol, extrakty přírodní povahy, které jsou bohaté na tokoferol, L-askorbovou kyselinu a její sodnou nebo vápenatou sůl, palmityl-DL-askorbovou kyselinu, propylgalát, oktylgalát, dodecylgalát, butylhydroxyanisolgalát a butylhydroxytoluengalát.
-9CZ 289304 B6
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedeným vnitřním dehydratačním činidlem je citronan hořečnatý.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačuj ící se tím, že uvedeným ředidlem je laktóza.
7. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků 1 až 6 pro přípravu efervescentních tablet, vyznačující se tím, že obsahuje následující složky, přičemž jejich množství je vyjádřeno v hmotnostních dílech na 100 hmotnostních dílů ibuprofenu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí:
- 120 až 900 dílů, a výhodně 245 až 330 dílů hmotnostních přinejmenším jednoho uhličitanu alkalického kovu,
- 150 až 1100, a výhodně 390 až 475 dílů hmotnostních přinejmenším jedné organické kyseliny,
21 . 10-3 až 84 . 10'3 dílů hmotnostních alfa-tokoferolu jakožto antioxidačního činidla, a popřípadě:
- 400 až 1000 dílů hmotnostních, a výhodně 500 až 800 dílů hmotnostních přinejmenším jednoho farmaceuticky přijatelného ředidla, a
- 10 až 150, a výhodně 20 až 100 dílů hmotnostních citronanu hořečnatého jakožto vnitřního dehydratačního činidla.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje následující složky, přičemž jejich obsah je vyjádřen ve hmotnostních dílech na 100 hmotnostních dílů ibuprofenu:
- 270 dílů hmotnostních přinejmenším jednoho uhličitanu alkalického kovu, výhodně hydrogenuhličitanu sodného,
- 450 dílů hmotnostních přinejmenším jedné organické kyseliny, výhodně kyseliny citrónové,
- 42.10‘3 dílů hmotnostních alfa-tokoferolu,
- 680 dílů hmotnostních ředidla, ve výhodném provedení laktózy, a
- 25 dílů hmotnostních citronanu hořečnatého.
9. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků 1 až 6 pro přípravu efervescentního prášku, vyznaču j ící se tím, že obsahuje následující složky, přičemž jejich množství je vyjádřeno v hmotnostních dílech na 100 hmotnostních dílů ibuprofenu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí:
- 25 až 1200 dílů hmotnostních, a výhodně 270 až 585 dílů hmotnostních přinejmenším jednoho uhličitanu alkalického kovu,
- 40 až 1125 dílů hmotnostních, a výhodně 315 až 675 dílů hmotnostních přinejmenším jedné organické kyseliny,
21 . 10‘3 až 84 . 10-3 dílů hmotnostních alfa-tokoferolu jakožto antioxidačního činidla, a popřípadě:
-10CZ 289304 B6
- 90 až 6000 dílů hmotnostních, a výhodně 200 až 2100 dílů hmotnostních přinejmenším jednoho farmaceuticky přijatelného ředidla, a
- až 100 dílů hmotnostních, a výhodně 20 až 50 dílů hmotnostních citronanu hořeěnatého jakožto vnitřního dehydratačního činidla.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje následující složky, přičemž jejich obsah je vyjádřen ve hmotnostních dílech na 100 hmotnostních dílů ibuprofenu:
- 75 dílů hmotnostních přinejmenším jednoho uhličitanu alkalického kovu, výhodně hydrogenuhličitanu sodného,
- 225 dílů hmotnostních přinejmenším jedné organické kyseliny, výhodně kyseliny citrónové,
- 42.10”3 dílů hmotnostních alfa-tokoferolu,
- 175 dílů hmotnostních ředidla, ve výhodném provedení laktózy, a
- 25 dílů hmotnostních citronanu hořeěnatého.
11. Farmaceutický přípravek ve formě efervescentního prášku nebo tablety, vyznačující se tím, že obsahuje prostředek definovaný v některém z předchozích nároků 1 až 10, ve spojení s přinejmenším jedním běžně používaným aditivem vybraným ze skupiny zahrnující sladidla, vonné přísady, barviva a kluzné látky.
12. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, který je ve formě efervescentní tablety, vyznačující se tím, že obsahuje podíl efervescentního prostředku podle některého z předcházejících nároků 7 a 8, poskytující 200 miligramů, 400 miligramů nebo 600 miligramů ibuprofenu na tabletu.
13. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, který je ve formě efervescentního prášku, vyznačující se tím, že obsahuje podíl efervescentního prostředku podle některého z předcházejících nároků 9 a 10, poskytující 200 miligramů, 400 miligramů nebo 600 miligramů ibuprofenu na dávkovou jednotku.
14. Způsob přípravy farmaceutického přípravku ve formě efervescentního prášku nebo tablety, který je definován v některém z předchozích nároků llaž 13, vyznačující se tím, že se:
(a) zpracuje ibuprofen nebo některá z jeho farmaceuticky přijatelných solí uvedením do kontaktu s účinným podílem přinejmenším jednoho farmaceuticky přijatelného antioxidačního činidla, ve výhodném provedení postřikem tohoto ibuprofenu roztokem nebo emulzí obsahující toto antioxidační činidlo, (b) předběžně smíchají tyto složky vytvářející efervescentní systém obsahující přinejmenším jeden uhličitan alkalického kovu a přinejmenším jednu organickou kyselinu, ve výhodném provedení ve formě granulí, (c) předběžně promíchají další složky této farmaceutické formy, kterými jsou vnitřní dehydratační činidlo, farmaceuticky přijatelné ředidlo a přinejmenším jedno běžně používané aditivum vybrané ze skupiny zahrnující sladidla, vonné přísady, barviva a kluzné látky, ve výhodném provedení ve formě prášků, (d) načež se promíchají produkty získané v předchozích stupních (a), (b) a (c),
-11CZ 289304 B6 (e) a případně se komprimují takto získané směsi na formu tablety.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že před zpracováním ibuprofenu
5 nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí se antioxidační činidlo emulguje v rozpouštědle, jako je například voda, ve výhodném provedení v přítomnosti emulgačního systému obsahujícího směs dokusátu sodného a polyvinylpyrrolidonu.
16. Způsob podle nároku 14 nebo 15,vyznačující se tím, že se ve stupni (c) použije
10 přinejmenším jedno vnitřní dehydratační činidlo, jako je citronan hořečnatý.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9214851A FR2698788B1 (fr) | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Composition pharmaceutique effervescente contenant de l'ibuprofène et son procédé de préparation. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ141995A3 CZ141995A3 (en) | 1995-10-18 |
| CZ289304B6 true CZ289304B6 (cs) | 2001-12-12 |
Family
ID=9436398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19951419A CZ289304B6 (cs) | 1992-12-09 | 1993-12-09 | Farmaceutický prostředek ve formě efervescentních práąků nebo tablet, farmaceutický přípravek a způsob přípravy tohoto přípravku |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5480652A (cs) |
| EP (1) | EP0673245B1 (cs) |
| JP (1) | JP3579421B2 (cs) |
| KR (1) | KR950702414A (cs) |
| AT (1) | ATE158504T1 (cs) |
| AU (1) | AU679200B2 (cs) |
| CA (1) | CA2150945C (cs) |
| CZ (1) | CZ289304B6 (cs) |
| DE (1) | DE69314186T2 (cs) |
| DK (1) | DK0673245T3 (cs) |
| EE (1) | EE03089B1 (cs) |
| ES (1) | ES2110212T3 (cs) |
| FI (1) | FI111517B (cs) |
| FR (1) | FR2698788B1 (cs) |
| GE (1) | GEP19991686B (cs) |
| GR (1) | GR3025634T3 (cs) |
| HU (1) | HU220632B1 (cs) |
| LV (1) | LV11984B (cs) |
| MD (1) | MD872G2 (cs) |
| NZ (1) | NZ258596A (cs) |
| RU (1) | RU2134577C1 (cs) |
| SK (1) | SK281775B6 (cs) |
| TJ (1) | TJ253B (cs) |
| TW (1) | TW280774B (cs) |
| UA (1) | UA27058C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994013279A1 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300704B6 (cs) * | 1998-03-31 | 2009-07-22 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Pevné, rychle se rozpadající formulace cetirizinu |
| CZ300705B6 (cs) * | 1998-03-31 | 2009-07-22 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Šumivé formulace |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19502789A1 (de) * | 1995-01-28 | 1996-08-01 | Dirk Krischenowski | Arzneimittel |
| US5639475A (en) * | 1995-02-03 | 1997-06-17 | Eurand America, Incorporated | Effervescent microcapsules |
| AU707508B2 (en) | 1995-05-05 | 1999-07-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition containing tiagabine hydrochloride and the process for its preparation |
| DE19606151C2 (de) | 1996-02-20 | 1999-05-12 | Losan Pharma Gmbh | Ibuprofen-Brausezubereitung sowie Verfahren zur Herstellung derselben |
| US6534016B1 (en) | 1997-04-30 | 2003-03-18 | Richmond Cohen | Additive preparation and method of use thereof |
| US6225123B1 (en) | 1997-04-30 | 2001-05-01 | Becton Dickinson And Company | Additive preparation and method of use thereof |
| GB9721397D0 (en) * | 1997-10-09 | 1997-12-10 | Verdugt Bv | Anticaking agents |
| NZ333474A (en) | 1998-01-02 | 1999-06-29 | Mcneil Ppc Inc | A chewable tablet containing ibuprofen, fumaric acid and a non hydrocolloid binder e.g. a wax or a fat |
| IT1301966B1 (it) | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica |
| DE19962251A1 (de) * | 1999-12-22 | 2001-09-06 | Hermes Fabrik Pharm Praeparate | Lutschtablette |
| WO2001091751A1 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Novo Nordisk A/S | New pharmaceutical composition and the process for its preparation |
| AU2001260083A1 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | New pharmaceutical composition and the process for its preparation |
| AR029538A1 (es) | 2000-07-06 | 2003-07-02 | Wyeth Corp | Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos |
| US7488496B2 (en) * | 2002-03-06 | 2009-02-10 | Christer Rosen | Effervescent compositions comprising bisphosphonates and methods related thereto |
| AU2003219999A1 (en) | 2002-03-06 | 2003-09-22 | Lifizz, Inc. | Effervescent compositions comprising bisphosphonates and methods related thereto |
| DE102006029233A1 (de) * | 2006-06-26 | 2007-12-27 | Liedtke, Rainer K., Dr. | Formulierungen zur Verbesserung der Verträglichkeit nichtsteroidaler Antiphlogistika |
| EP1902708A1 (de) | 2006-09-25 | 2008-03-26 | Losan Pharma GmbH | Wirkstoff enthaltende stabilisierte feste Arzneimittelformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US8445545B2 (en) * | 2008-05-07 | 2013-05-21 | Nicholas DeSica | Pharmaceutical composition, method of preparation and methods of treating aches/pains |
| WO2012154994A2 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | The Regents Of The University Of Californa | A novel adenovirus isolated from titi monkeys |
| US10221218B2 (en) | 2011-05-10 | 2019-03-05 | The Regents Of The University Of California | Adenovirus isolated from titi monkeys |
| MX2014009247A (es) | 2012-02-01 | 2014-10-14 | Intercontinental Great Brands Llc | Tableta para bebida baja en calorias. |
| JP5877778B2 (ja) * | 2012-05-28 | 2016-03-08 | 株式会社ホットアルバム炭酸泉タブレット | 錠剤の製造方法及び錠剤 |
| FR3060391A1 (fr) * | 2016-12-20 | 2018-06-22 | Promindus Sarl | Composition pharmaceutique anti douleur |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3440288C2 (de) * | 1984-11-05 | 1987-03-12 | Gergely, Gerhard, Dr.-Ing., Wien | Pharmazeutische Zubereitung mit einem Gehalt an Ibuprofen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB8528195D0 (en) * | 1985-11-15 | 1985-12-18 | Boots Co Plc | Therapeutic compositions |
| CH677606A5 (cs) * | 1988-07-12 | 1991-06-14 | Aesculapius Pharma Sa | |
| DE3838431A1 (de) * | 1988-11-12 | 1990-05-17 | Bayer Ag | Ibuprofen-brausezubereitungen |
| US5032384A (en) * | 1989-01-27 | 1991-07-16 | Block Drug Company, Inc. | Compositions and method for the treatment of disease |
| DE3904674A1 (de) * | 1989-02-16 | 1990-08-23 | Cassella Ag | Verwendung einer wirkstoffkombination zur behandlung rheumatischer erkrankungen |
| US5178878A (en) * | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
| RU2043099C1 (ru) * | 1994-01-31 | 1995-09-10 | Анатолий Евгеньевич Добротворский | Фармацевтическая композиция в форме шипучих таблеток и способ ее получения |
-
1992
- 1992-12-09 FR FR9214851A patent/FR2698788B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-08 US US08/014,530 patent/US5480652A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-09 DK DK94902008.5T patent/DK0673245T3/da active
- 1993-12-09 RU RU95114402A patent/RU2134577C1/ru active
- 1993-12-09 GE GEAP19932632A patent/GEP19991686B/en unknown
- 1993-12-09 CA CA002150945A patent/CA2150945C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-09 EP EP94902008A patent/EP0673245B1/fr not_active Revoked
- 1993-12-09 WO PCT/FR1993/001216 patent/WO1994013279A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1993-12-09 KR KR1019950700227A patent/KR950702414A/ko not_active Ceased
- 1993-12-09 UA UA94129149A patent/UA27058C2/uk unknown
- 1993-12-09 CZ CZ19951419A patent/CZ289304B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-09 JP JP51386894A patent/JP3579421B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-09 AU AU56536/94A patent/AU679200B2/en not_active Expired
- 1993-12-09 SK SK728-95A patent/SK281775B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-09 TJ TJ96000407A patent/TJ253B/xx unknown
- 1993-12-09 NZ NZ258596A patent/NZ258596A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-09 DE DE69314186T patent/DE69314186T2/de not_active Revoked
- 1993-12-09 HU HU9501671A patent/HU220632B1/hu unknown
- 1993-12-09 ES ES94902008T patent/ES2110212T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-09 AT AT94902008T patent/ATE158504T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-15 TW TW082110660A patent/TW280774B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-21 FI FI945452A patent/FI111517B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-11-23 EE EE9400211A patent/EE03089B1/xx unknown
- 1994-12-22 MD MD95-0026A patent/MD872G2/ro active IP Right Grant
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,155 patent/US5567437A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-28 LV LVP-97-214A patent/LV11984B/lv unknown
- 1997-12-10 GR GR970403286T patent/GR3025634T3/el unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300704B6 (cs) * | 1998-03-31 | 2009-07-22 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Pevné, rychle se rozpadající formulace cetirizinu |
| CZ300705B6 (cs) * | 1998-03-31 | 2009-07-22 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Šumivé formulace |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289304B6 (cs) | Farmaceutický prostředek ve formě efervescentních práąků nebo tablet, farmaceutický přípravek a způsob přípravy tohoto přípravku | |
| EP0361680B1 (en) | Morphine-containing composition | |
| EP0557065B1 (en) | Spheroid formulation | |
| CA1306686C (en) | Pharmaceutical composition containing ibuprofen | |
| EP0999843B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing vitamin d and calcium, their preparation and therapeutic use | |
| SK284551B6 (sk) | Farmaceutický prípravok vo forme šumivej tablety | |
| CA2827892A1 (en) | Diethylstilbestrol dosage form and use for the treatment of prostate or breast cancer | |
| US6190697B1 (en) | Effervescent formulation containing plant extract | |
| EP0159852A2 (en) | Directly compressible pharmaceutical compositions | |
| KR100351193B1 (ko) | 아세틸살리실산메토클로프라미드화합물로구성된활성성분을갖는산제제조용조성물 | |
| JP3195360B2 (ja) | チアガビン塩酸塩を含有する医薬組成物およびその製法 | |
| US4950653A (en) | Solid iodophor composition | |
| JP2891744B2 (ja) | パントテン酸カルシウム組成物およびその製造方法 | |
| CS217603B1 (en) | Method of preparing compositions for dissolving renal calculi | |
| JPH09502709A (ja) | エストロン誘導体及びカルシウム塩含有の経口、水溶性製薬組成物 | |
| EP0701779A1 (de) | Aspartamhaltige Zusammensetzung für die Direkttablettierung | |
| CN1265595A (zh) | 含维生素d和钙的药物组合物,其制备方法和治疗应用 | |
| HK1027751B (en) | Pharmaceutical compositions containing vitamin d and calcium, their preparation and therapeutic use | |
| BG63620B1 (bg) | Състав и метод за получаване на ефервесцентна лекарствена форма |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20131209 |