HU220632B1 - Ibuprofent tartalmazó pezsgő gyógyászati kompozíció, és eljárás annak előállítására - Google Patents

Ibuprofent tartalmazó pezsgő gyógyászati kompozíció, és eljárás annak előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU220632B1
HU220632B1 HU9501671A HU9501671A HU220632B1 HU 220632 B1 HU220632 B1 HU 220632B1 HU 9501671 A HU9501671 A HU 9501671A HU 9501671 A HU9501671 A HU 9501671A HU 220632 B1 HU220632 B1 HU 220632B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
parts
ibuprofen
composition
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU9501671A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT73249A (en
HU9501671D0 (en
Inventor
Nicole Bru-Magniez
Jean-Francois Cordoliani
Jehan-Yves Drouin
Gérard Thauvin
Original Assignee
Laboratories Upsa Sa.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9436398&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU220632(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Laboratories Upsa Sa. filed Critical Laboratories Upsa Sa.
Publication of HU9501671D0 publication Critical patent/HU9501671D0/hu
Publication of HUT73249A publication Critical patent/HUT73249A/hu
Publication of HU220632B1 publication Critical patent/HU220632B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

A találmány pezsgőtabletták vagy -porok előállítására alkalmas újgyógyászati kompozícióra vonatkozik, amely hatóanyagként ibuprofentvagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza. A fentikompozíció az ibuprofen vagy gyógyászatilag elfogadható sója hatásosmennyiségét, egy gyógyászatilag elfogadható pezsgőrendszert, amelylegalább egy alkálifém-karbonátot és legalább egy szerves savattartalmaz, előnyösen olyan mennyiségben, amely a pH<8 értéketbiztosítja, és legalább egy gyógyászatilag elfogadható antioxidánsttartalmaz az ibuprofen stabilizálására elegendő mennyiségben. ŕ

Description

A találmány hatóanyagként ibuprofent tartalmazó új, pezsgő gyógyászati kompozícióra, és annak előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik.
Az ibuprofen néven ismert 2-(4-izobutil-fenil)-propionsav egy jól tolerálható gyógyszer, amely nyugtató, lázcsillapító, és gyulladásgátló aktivitással rendelkezik (Merck Index, 11. kiadás, 4812).
A szakirodalomból számos megoldás ismert ibuprofen alapú gyógyszerek pezsgőporok vagy -tabletták formájában történő előállítására.
így az FR 2 590 893 számú szabadalmi leírásban kompozíciót ismertetnek pezsgőtabletták vagy granulátumok előállítására, amelynek összetétele az alábbi:
9-17 tömeg% ibuprofen,
17-33 tömeg% arginin,
20-35 tömeg% nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát, és
25-40 tömeg% nátrium-hidrogén-tartarát, az össztömeg 100%.
A fenti szabadalmi leírásban a nátrium-hidrogéntartarát és az arginin alkalmazását kötelezőnek adják meg az ibuprofen jó oldódásának biztosításához.
Az EP-A-0 228 164 számú szabadalmi leírásban kompozíciót ismertetnek pezsgőpor vagy -tabletta előállítására, amely ibuprofent vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, valamint egy pezsgő vegyületpárt, amelyből víz jelenlétében szén-dioxid fejlődik, egy felületaktív szert és egy oldhatatlan hidrofil polimert.
A fenti szabadalmi leírás szerint az ibuprofent előnyösen egy oldhatatlan hidrofil polimerrel vonják be (amely előnyösen mikrokristályos cellulózból áll), és megjegyzik, hogy ilyen polimer hiányában az ibuprofen kiválik a pezsgőkompozíció előállítására használt tartály falán.
Azt is megemlítik, hogy egy szacharid, előnyösen szacharóz bevitele lehetővé teszi az ibuprofen stabilitásának fokozását, és a kompozíció minőségének fenntartását.
Az EP-A-351 353 számú szabadalmi leírásban egy másik kompozíciót ismertetnek pezsgőporok vagy -tabletták előállítására, amelynek összetétele:
200-800 mg ibuprofen,
221,3-885,2 mg ibuprofen-nátriumsó,
2100-8402 g nátrium-hidrogén-karbonát, és 0,450-1800 g citromsav.
A fenti szabadalmi leírás szerint az ibuprofen, a nátrium-hidrogén-karbonát és a citromsav specifikus arányának alkalmazása, és egy specifikus granulálási eljárás alkalmazása (fluidizált ágyas granulátorban végrehajtott granulálás) lehetővé teszi olyan teljesen oldódó pezsgőtabletták előállítását az ibuprofenből, amelyeknek nincsen keserű ízük, és bevételkor nem irritálják a torkot.
A találmány célja olyan új kompozíció volt az ibuprofenből pezsgőporok és -tabletták előállítására, amelynek stabilitása fokozott.
Ténylegesen kimutatható, hogy az ibuprofen alkálifém-karbonátok jelenlétében, és azokkal érintkezve bomlik.
Ez a kölcsönhatás különösen problémás pezsgőtabletták előállításának során, amelyhez szükséges:
- egyrészről nagy mennyiségű alkálifém-karbonátok jelenléte a tabletta gyors szétesésének biztosítására; és
- másrészről a préselés művelete, amely fokozza az ibuprofen és az alkálifém-karbonátok közötti kontaktust.
Ennek megfelelően a találmány egyik tárgya gyógyászati kompozíció pezsgőporok vagy -tabletták előállítására, amely az ibuprofen vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sója hatásos mennyiségét tartalmazza hatóanyagként, és egy gyógyászatilag elfogadható pezsgőrendszert, amely legalább egy alkálifém-karbonátból és legalább egy szerves savból áll, és amely kompozíció legalább egy gyógyászatilag elfogadható antioxidánst tartalmaz az ibuprofen stabilizálására elegendő mennyiségben.
A találmány azon a meglepő felismerésen alapul, hogy az ibuprofen vagy annak gyógyászatilag elfogadható sói stabilitása alkálifém-karbonátokkal való érintkezéskor jelentősen fokozható akkor, ha az ibuprofent vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóit egy antioxidánssal kezeljük előzetesen.
A leírásban porok alatt a komponensek olyan granulált vagy nem granulált elegyeit értjük, amelyek vízben vagy egyéb közegben oldva és/vagy szuszpendálva közvetlenül vagy bármely egyéb módon, például étellel keverve fogyaszthatok.
Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti megoldás előnyösen az ibuprofenre és annak oldhatatlan sóira, különösen kalciumsójára alkalmazható, de elvileg alkalmazható az ibuprofen oldható sóit tartalmazó porok vagy -tabletták előállítására is.
A találmány szerinti megoldásban alkalmazható alkálifém-karbonátok például az alábbiak: nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, karboxi-lizin, kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát és a fenti vegyületek elegye.
Előnyösen alkalmazható a nátrium-hidrogén-karbonát.
A találmány szerinti megoldásban alkalmazható szerves savak olyan vegyületek, amelyek az alkálifémkarbonátokkal reagálva szén-dioxidot szabadítanak fel, amikor megfelelő mennyiséggel vízzel kerülnek érintkezésbe. Megfelelő savakra példaként említjük a citromsavat, fumársavat, adipinsavat, borkősavat, és a fenti vegyületek elegyeit.
Előnyös sav a citromsav.
A találmány egyik megvalósítási módja szerint az alkálifém-karbonátot és a szerves savat olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a pH víz jelenlétében 8 alatt maradjon, előnyösen 4 és 5 között legyen.
Egy előnyös kiviteli alakban a pezsgőrendszer nátrium-hidrogén-karbonát és citromsav elegyéből áll, amely vegyületek aránya a pezsgőrendszerben az oldódás utáni kívánt pH-tól függően változik, amelynek megállapítása szakember számára nem okoz problémát; például egy 3 és 7 közötti pH elérésére az arány körülbelül 20:80 és körülbelül 80:20 között változtatható.
A találmány jellemzője továbbá, hogy ez a kompozíció legalább egy belső dehidratálószer hatásos mennyiségét is tartalmazza.
HU 220 632 Bl
Felismertük, hogy egy belső dehidratálószer jelenléte a kompozícióban tovább fokozza az ibuprofen vagy annak gyógyászatilag elfogadható sói stabilitását alkálifém-karbonátokkal szemben, amint azt alább közelebbről is kifejtjük.
A találmány egy további jellemzője szerint ez a kompozíció egy gyógyászatilag elfogadható hígítóanyagot is tartalmaz.
Ez a hígítóanyag is előnyös szerepet játszik az ibuprofen vagy gyógyászatilag elfogadható sói stabilizálásában.
A találmány egy újabb jellemzője szerint a fent említett antioxidánst az alábbi vegyületek közül választjuk: alfa-tokoferol, gamma-tokoferol, delta-tokoferol, tokoferolban gazdag természetes eredetű extraktumok, L-aszkorbinsav és annak nátrium- vagy kalciumsója, palmitil-DL-aszkorbinsav, propil-gallát, oktil-gallát, dodecil-gallát, butil-hidroxi-anizol (BHA)-gallát és butilhidroxi-toluol (BHT)-gallát.
Egy előnyös kiviteli alakban az antioxidáns az alfatokoferol.
A találmány egy további jellemzője, hogy a belső dehidratálószer a magnézium-citrát.
A belső dehidratálószer célja az, hogy a tablettában adott esetben jelenlévő nyomnyi mennyiségű vizet megkösse. Azt tapasztaltuk, hogy amikor az ibuprofen alkálifém-karbonátokkal érintkezik, vízmolekulák képződése között bomlik, amelyek még jobban elősegítik a bomlási folyamatot.
A találmány egyik jellemzője szerint a hígítóanyag a laktóz.
Azonban egyéb gyógyászatilag elfogadható hígítóanyag is alkalmazható, különösen szacharóz. Erre a célra magnézium-citrát is alkalmazható.
Az antioxidáns, belső dehidratálószer és hígítóanyag megfelelő mennyiségeit szakember könnyen meghatározhatja, és azok természetesen a kívánt végső gyógyászati formától függnek.
Tabletta előállítására a találmány szerinti kompozíció általában az alábbi összetétellel rendelkezhet 100 tömegrész ibuprofenre vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkoztatva:
- 120-900, előnyösen 245-330 tömegrész legalább egy alkálifém-karbonát;
- 150-1100, előnyösen 390-475 tömegrész legalább egy szerves sav;
- 21 10~3-84-10-3 tömegrész antioxidáns, előnyösen alfa-tokoferol; és kívánt esetben
-400-1000, előnyösen 500-800 tömegrész legalább egy gyógyászatilag elfogadható hígítóanyag és
- 10-150, előnyösen 20-100 tömegrész belső dehidratálószer abban az esetben, ha az magnéziumcitrát.
Tabletta készítéséhez egy jelenleg előnyösnek tartott kompozíció az alábbi összetétellel rendelkezik 100 tömegrész ibuprofenre számítva:
- 270 tömegrész legalább egy alkálifém-karbonát, előnyösen nátrium-hidrogén-karbonát,
- 450 tömegrész legalább egy szerves sav, előnyösen citromsav,
- 42 -10-3 tömegrész alfa-tokoferol,
- 680 tömegrész hígítóanyag, előnyösen laktóz, és
- 25 tömegrész magnézium-citrát.
Porok előállítására a találmány szerinti kompozíció összetétele általában az alábbi, 100 tömegrész ibuprofenre vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sójára vonatkoztatva:
- 25-1200, előnyösen 270-585 tömegrész legalább egy alkálifém-karbonát,
- 40-1125, előnyösen 315-675 tömegrész legalább egy szerves sav,
- 21 · 10'3-84· 10~3 tömegrész antioxidáns, előnyösen alfa-tokoferol; és kívánt esetben
- 90-6000, előnyösen 200-2100 tömegrész legalább egy gyógyászatilag elfogadható hígítóanyag, és
- 0-100, előnyösen 20-50 tömegrész belső dehidratálószer, előnyösen magnézium-citrát.
Tasakos készítmény előállítására egy jelenleg előnyösnek tartott kompozíció az alábbi összetétellel rendelkezik 100 tömegrész ibuprofenre vonatkoztatva:
- 75 tömegrész legalább egy alkálifém-karbonát, előnyösen nátrium-hidrogén-karbonát;
- 225 tömegrész legalább egy szerves sav, előnyösen citromsav;
- 42 · 10 3 tömegrész alfa-tokoferol,
- 175 tömegrész hígítóanyag, előnyösen laktóz, és
- 25 tömegrész magnézium-citrát.
A találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény pezsgőpor vagy -tabletta formájában, amely egy fent definiált kompozíciót tartalmaz, kívánt esetben legalább egy szokásos adalék anyaggal együtt, amely édesítőszer, ízesítőszer, színezőanyag és csúsztatóanyag lehet.
A fenti adalék anyagokat, és azok mennyiségét szakember könnyen meghatározhatja.
Az édesítőszer egy természetes cukor lehet, például szacharóz vagy szorbit, vagy szintetikus termék, mint például a szacharin vagy az aszpartám. Előnyösen szacharint alkalmazunk.
Az egyik kiviteli alakban ez a gyógyászati készítmény pezsgőtabletta formájában van, amely egy fent definiált pezsgőkompozíciót tartalmaz olyan mennyiségben, amely tablettánként 200 mg, 400 mg vagy 600 mg ibuprofennek felel meg.
Egy másik kiviteli alakban ez a gyógyászati készítmény por formájában van, amely egy fent definiált pezsgőkompozíciót tartalmaz olyan mennyiségben, amely 200 mg, 400 mg vagy 600 mg ibuprofennek felel meg dózisegységenként.
A találmány tárgya továbbá eljárás pezsgőporok vagy -tabletták formájában lévő gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy
a) ibuprofent vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját legalább egy gyógyászatilag elfogadható antioxidáns hatásos mennyiségével kezeljük, előnyösen az antioxidánst tartalmazó oldattal vagy emulzióval végzett permetezéssel,
b) a pezsgőrendszert alkotó komponenseket előnyösen granulák formájában összekeverjük;
c) a gyógyászati készítmény forma egyéb komponenseit előnyösen por formájában összekeverjük;
HU 220 632 Β1
d) a fenti a), b) és c) lépésben kapott termékeket összekeveijük.
A fenti eljárási lépésekkel előállított gyógyászati készítmény formát közvetlenül alkalmazhatjuk por formában, és például tasakba csomagolhatjuk.
Ez a gyógyászati készítmény forma tabletta formában is kiszerelhető ismert préselési művelettel.
A fenti a) lépésben az ibuprofen kezelésére antioxidánst tartalmazó oldatot vagy emulziót alkalmazunk.
Alfa-tokoferol esetén, amely hidrofób, előnyös azt emulgeálni megfelelő oldószerben, például vízben, vagy egy szerves oldószerben, amely az ibuprofennel kompatibilis, azaz amelyben az ibuprofen csak kismértékben oldódik.
A fenti emulzió előállítására a gyógyszerkészítés- 15 ben szokásosan alkalmazott különféle emulgeátorokat alkalmazhatunk.
Különösen előnyösnek bizonyult a nátrium-dokuzát és a poli(vinil-pirrolidon) elegye.
Az ibuprofen antioxidánssal való kezelését előnyö- 20 sen az antioxidánst tartalmazó emulzióval végzett permetezéssel hajtjuk végre a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott különféle technológiák alkalmazásával, például bolygókeverőben, vákuumos keverőgranulátorban, fluidizált ágyas vagy egyéb nyírókeverőben vagy 25 turbinában.
A pezsgőrendszer komponenseit a granulálás előtt előnyösen együtt vagy külön-külön megfelelő oldószerrel (vízzel, alkohollal, metilén-kloriddal, izopropanollal vagy ezek elegyeivel) hozzuk érintkezésbe.
A gyógyászati készítmény forma antioxidánssal kezelt ibuprofentől és pezsgőrendszertől eltérő egyéb komponenseit előnyösen porformában elegyítjük.
Egyik kiviteli alakban legalább egy belső dehidratálószert, például magnézium-citrátot alkalmazunk a gyó- 35 gyászati készítmény egyik komponenseként.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül. A komponensek mennyiségét tömegrészben adjuk meg 100 tömegrész ibuprofenre vonatkoztatva.
1. példa
A) lépés: Ibuprofen kezelése antioxidánssal
Alfa-tokoferolt (42 -10 3), nátrium-dokuzátot (75· 10 3) és poli(vinil-pirrolidon)-t (375 10~3) vízzel elegyítve emulziót állítunk elő. A kapott emulziót az ibuprofenre (100) permetezzük, és a kapott terméket vá10 kuumban szárítjuk.
B) lépés: Granulálás
A granulálandó különféle komponenseket [nátriumhidrogén-karbonát (300)-citromsav (500)] keverőgranulátorba helyezzük. Ezután a porágyra rápermetezzük a granulálófolyadékot. A fenti granulálási fázis után a kapott elegyet fluidizált ágyon szárítjuk.
A kapott granulákat egy rács segítségével méret szerint szétválasztjuk.
C) lépés: Végső keverés
A fenti A) és B) lépésben kapott komponenseket összekeverjük a többi komponenssel:
- szacharin-nátriumsó: 7,5,
- ízesítőanyag: 15,
- laktóz: 225,
- magnézium-citrát: 50,
- kolloidális szilícium-dioxid 5 · 10~3.
A fenti A)-C) lépésből származó termékeket körülbelül 30 percen keresztül keverjük.
A terméket száraz por formájában kapjuk, amelyet 30 közvetlenül alkalmazhatunk tabletták előállítására.
Egy külön lépésben 3,4 g fent kapott terméket tablettázógépen kompresszálva pezsgőtablettákat állítunk elő.
2. példa
Az alábbi összetételű pezsgőporokat vagy -tablettákat állítjuk elő a fent ismertetett eljárás szerint:
Tabletták
2. pclda 3. példa 4. példa 5. példa 6. példa
a-Tokoferol 42-10-3 84-10-3 21-10-3 42-10-3 42-10-3
Nátrium-dokuzát 75-10-3 100 10-3 50-10-3 8010-3 70 10-3
PVP 375-10-3 350-10-3 400-10-3 330-10-3 42010-3
Ibuprofen 100 100 100 100 100
Nátrium-hidrogén-karbonát 585 675 225 270 245
Citromsav 315 305 675 450 285
Szacharin-nátriumsó 10 10 5 5 10
Izesítőanyag 20 20 10 5 15
Laktóz 820 - 520 720 780
Dextróz - - 100 - -
Mannit - 600 - - -
Magnézium-citrát 100 100 15 20 20
Nátrium-benzoát - - 10 - -
HU 220 632 Bl
Tasakos porkészítmények
1. pclda 2. példa 3. példa 4. pclda
a-Tokoferol 2110-’ 7010-’ 30-10’ 30 10-’
Nátrium-dokuzát 5-10-2 10-10 2 5-10-2 7 10-2
PVP 0,5 1 0,8 0,7
Ibuprofen 100 100 100 100
Nátrium-hidrogén-karbonát 75 160 375 125
Citromsav 225 40 1125 375
Szacharin-nátriumsó 10 0 5 5
Ízesítőanyag 0 50 50 50
Laktóz 200 4000 2000 2500
Magnézium-citrát 25 25 25 0
Kolloidális szilícium-dioxid - - 5-10' -
3. példa
Ibuprofen stabilitásának vizsgálata pezsgőtablettákban
A tablettákat az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi műveletekkel: 25
a) ibuprofen kezelése antioxidánssal
b) granulálás
c) végső keverés
d) tablettázás préseléssel.
A fentiek szerint az alábbi összetételű tablettákat állítottuk elő.
Összetétel 1. példa 2. példa 3. példa 4. pclda
Ibuprofen 200,000 200,000 200,000 200,000
Nátrium-dokuzát 0,150 0,150 0,125 0,125
Polividon 0,750 0,750 1,000 1,000
DL-alfa-tokoferol 0,168 - 0,084 -
Nátrium-hidrogén-karbonát 2220,000 2220,000 540,000 540,000
Citromsav 620,000 620,000 900,000 900,0000
Laktóz 1468,932 1469,100 1373,541 1373,625
Aszpartám 40,000 40,000 - -
Nátrium-szacharinát - - 10,000 10,000
Ízesítőszer 50,000 50,000 25,000 25,000
Magnézium-citrát - - 50,000 50,000
Kolloidális szilícium-dioxid - - 0,250 0,250
Össztömeg 4600 mg 4600 mg 3100 mg 3100 mg
Az 1. példa szerinti készítmény egy találmány sze- 50 rinti készítmény, amely antioxidánsként DL-alfa-tokoferolt tartalmaz.
A 2. példa szerinti készítmény egy összehasonlító példa szerinti készítmény, amely lényegében azonos összetételű az 1. példa szerinti készítménnyel, azzal az eltéréssel, hogy nem tartalmaz antioxidánst.
A 3. példa szerinti készítmény egy másik, találmány szerinti készítmény.
A 4. példa szerinti készítmény egy összehasonlító példa szerinti készítmény, amely lényegében azonos 60 összetételű a 3. példa szerinti készítménnyel, azzal az eltéréssel, hogy nem tartalmaz antioxidánst.
Az ibuprofen stabilitását nagynyomású folyadékkromatográfía alkalmazásával értékeltük ki, amellyel meghatároztuk a bomlási termék jelenlétét egy gyorsí55 tott öregítés után (a tablettát három hónapon keresztül 40 °C-on és 75% relatív nedvességtartalom mellett tároltuk).
A bomlási tennék a tabletta sárgulását okozza, tehát a tabletta elszíneződését is kiértékeltük vizuálisan. Az alábbi eredményeket kaptuk.
HU 220 632 Bl
Példa száma Tabletta jellemzői Kapott eredmények
2. példa antioxidáns nélkül sárgás, sötét foltokkal bomlási termék jelenléte
1. példa DL-alfa- tokoferollal nincs sárgulás, nincs bomlási termék
4. példa antioxidáns nélkül sárga
3. példa DL-alfa- tokoferollal nincs sárgulás, nincs bomlási termék
Ezek az eredmények világosan mutatják, hogy
- az ibuprofen karbonátok jelenlétében bomlik a formálási elővizsgálatokkal kapott eredmények szerint, ahol az ibuprofen és a különböző segédanyagok kombinációit fizikai-kémiai kompatibilitásuk szempontjából vizsgáltuk;
- az ibuprofen stabilitása karbonátokkal történő érintkezéskor antioxidánssal javítható (az 1. és 2. példa, vagy 3. és 4. példa összehasonlításából).
Ebben a vizsgálatban DL-alfa-tokoferolt választottuk antioxidánsként, mivel ez orálisan adagolandó gyógyászati készítményekhez előnyös.
Egy másik vizsgálatban kimutattuk, hogy ugyanilyen javulást érünk el akkor is, ha antioxidánsként C-vitamint alkalmazunk.

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK.
    1. Gyógyászati kompozíció pezsgőporok vagy -tabletták előállítására, amelyek az ibuprofen vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sója hatásos mennyiségét tartalmazzák hatóanyagként, és egy gyógyászatilag elfogadható pezsgőrendszert, amely legalább egy alkálifém-karbonátból és legalább egy szerves savból áll, és amely kompozíció legalább egy gyógyászatilag elfogadható antioxidánst tartalmaz az ibuprofen stabilizálására elegendő mennyiségben.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, amely legalább egy belső dehidratálószer hatásos mennyiségét is tartalmazza.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kompozíció, amely egy gyógyászatilag elfogadható hígítóanyagot is tartalmaz.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amely antioxidánsként alfa-tokoferolt, gammatokoferolt, delta-tokoferolt, tokoferolban gazdag természetes eredetű extraktumokat, L-aszkorbinsavat és annak nátrium- vagy kalciumsóját, palmitil-DL-aszkorbinsavat, propil-gallátot, oktil-gallátot, dodecil-gallátot, butil-hidroxi-anizol (BHA)-gallátot vagy butil-hidroxi-toluol (BHT)-gallátot tartalmaz.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amely belső dehidratálószerként magnézium-citrátot tartalmaz.
  6. 6. Az 1-5. igénypontot bármelyike szerinti kompozíció, amely hígítóanyagként laktózt tartalmaz.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció pezsgőtabletták előállítására, amely az alábbi összetétellel rendelkezik 100 tömegrész ibuprofenre vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkoztatva:
    - 120-900, előnyösen 245-330 tömegrész legalább egy alkálifém-karbonát;
    - 150-1100, előnyösen 390-475 tömegrész legalább egy szerves sav;
    - 21 · 10-3-84 · IO*3 tömegrész antioxidáns, előnyösen alfa-tokoferol; és kívánt esetben
    -400-1000, előnyösen 500-800 tömegrész legalább egy gyógyászatilag elfogadható hígítóanyag és
    - 10-150, előnyösen 20-100 tömegrész belső dehidratálószer, előnyösen magnézium-citrát.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti kompozíció, amely az alábbi összetétellel rendelkezik 100 tömegrész ibuprofenre számítva:
    - 270 tömegrész legalább egy alkálifém-karbonát, előnyösen nátrium-hidrogén-karbonát,
    - 450 tömegrész legalább egy szerves sav, előnyösen citromsav,
    - 42 -10 3 tömegrész alfa-tokoferol,
    - 680 tömegrész hígítóanyag, előnyösen laktóz, és
    - 25 tömegrész magnézium-citrát.
  9. 9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció pezsgőpor előállítására, amely az alábbi öszszetétellel rendelkezik 100 tömegrész ibuprofenre számítva:
    - 25-1200, előnyösen 270-585 tömegrész legalább egy alkálifém-karbonát,
    - 40-1125, előnyösen 315-675 tömegrész legalább egy szerves sav,
    - 21 10-3-84 - IO-3 tömegrész antioxidáns, előnyösen alfa-tokoferol; és kívánt esetben
    - 90-6000, előnyösen 200-2100 tömegrész legalább egy gyógyászatilag elfogadható hígítóanyag, és
    - 0-100, előnyösen 20-50 tömegrész belső dehidratálószer, előnyösen magnézium-citrát.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti kompozíció, amely az alábbi összetétellel rendelkezik 100 tömegrész ibuprofenre vonatkoztatva:
    - 75 tömegrész legalább egy alkálifém-karbonát, előnyösen nátrium-hidrogén-karbonát;
    - 225 tömegrész legalább egy szerves sav, előnyösen citromsav;
    - 42 · 10 3 tömegrész alfa-tokoferol,
    - 175 tömegrész hígítóanyag, előnyösen laktóz, és
    - 25 tömegrész magnézium-citrát.
  11. 11. Gyógyászati készítmény pezsgőpor vagy -tabletta formájában, amely egy, az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti kompozíciót és kívánt esetben legalább egy szokásos adalék anyagot tartalmaz, amelyet édesítőszerek, ízesítőszerek, színezőanyagok és csúsztatóanyagok közül választunk.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény pezsgőtabletta formájában, amely egy, az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti pezsgőkompozíciót tartalmaz tablettánként 200 mg, 400 mg vagy 600 mg ibuprofennek megfelelő mennyiségben.
    HU 220 632 Β1
  13. 13. A 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény pezsgőpor formájában, amely egy, az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti pezsgőkompozíciót tartalmaz dózisegységenként 200 mg, 400 mg vagy 600 mg ibuprofennek megfelelő mennyiségben. 5
  14. 14. Eljárás a 11-13. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény előállítására pezsgőpor vagy -tabletta formájában, azzal jellemezve, hogy
    a) ibuprofent vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját legalább egy gyógyászatilag elfogadható antioxidáns hatásos mennyiségével kezeljük, előnyösen az antioxidánst tartalmazó oldattal vagy emulzióval végzett permetezéssel,
    b) a pezsgőrendszert alkotó komponenseket előnyösen granulák formájában összekeverjük;
    c) a gyógyászati készítményforma egyéb komponenseit előnyösen por formájában összekeveijük;
    d) a fenti a), b) és c) lépésben kapott termékeket összekeverjük, és kívánt esetben tablettává alakítjuk.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ibuprofen vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója kezelése előtt az antioxidánst megfelelő oldószerben, különösen vízben emulgeáljuk, előnyösen egy emulgeáló-rendszer jelenlétében, amely nát10 rium-dokuzát és poli(vinil-pirrolidon) elegyét tartalmazza.
  16. 16. A 14. vagy 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy legalább egy belső dehidratálószert, előnyösen magnézium-citrátot is adunk a gyógyászati
    15 készítmény egyik komponenseként.
HU9501671A 1992-12-09 1993-12-09 Ibuprofent tartalmazó pezsgő gyógyászati kompozíció, és eljárás annak előállítására HU220632B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9214851A FR2698788B1 (fr) 1992-12-09 1992-12-09 Composition pharmaceutique effervescente contenant de l'ibuprofène et son procédé de préparation.
PCT/FR1993/001216 WO1994013279A1 (fr) 1992-12-09 1993-12-09 Composition pharmaceutique effervescente contenant de l'ibuprofene et son procede de preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501671D0 HU9501671D0 (en) 1995-08-28
HUT73249A HUT73249A (en) 1996-07-29
HU220632B1 true HU220632B1 (hu) 2002-03-28

Family

ID=9436398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501671A HU220632B1 (hu) 1992-12-09 1993-12-09 Ibuprofent tartalmazó pezsgő gyógyászati kompozíció, és eljárás annak előállítására

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5480652A (hu)
EP (1) EP0673245B1 (hu)
JP (1) JP3579421B2 (hu)
KR (1) KR950702414A (hu)
AT (1) ATE158504T1 (hu)
AU (1) AU679200B2 (hu)
CA (1) CA2150945C (hu)
CZ (1) CZ289304B6 (hu)
DE (1) DE69314186T2 (hu)
DK (1) DK0673245T3 (hu)
EE (1) EE03089B1 (hu)
ES (1) ES2110212T3 (hu)
FI (1) FI111517B (hu)
FR (1) FR2698788B1 (hu)
GE (1) GEP19991686B (hu)
GR (1) GR3025634T3 (hu)
HU (1) HU220632B1 (hu)
LV (1) LV11984B (hu)
MD (1) MD872G2 (hu)
NZ (1) NZ258596A (hu)
RU (1) RU2134577C1 (hu)
SK (1) SK281775B6 (hu)
TJ (1) TJ253B (hu)
TW (1) TW280774B (hu)
UA (1) UA27058C2 (hu)
WO (1) WO1994013279A1 (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19502789A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Dirk Krischenowski Arzneimittel
US5639475A (en) * 1995-02-03 1997-06-17 Eurand America, Incorporated Effervescent microcapsules
DE19606151C2 (de) 1996-02-20 1999-05-12 Losan Pharma Gmbh Ibuprofen-Brausezubereitung sowie Verfahren zur Herstellung derselben
US6534016B1 (en) 1997-04-30 2003-03-18 Richmond Cohen Additive preparation and method of use thereof
US6225123B1 (en) 1997-04-30 2001-05-01 Becton Dickinson And Company Additive preparation and method of use thereof
GB9721397D0 (en) * 1997-10-09 1997-12-10 Verdugt Bv Anticaking agents
NZ333474A (en) * 1998-01-02 1999-06-29 Mcneil Ppc Inc A chewable tablet containing ibuprofen, fumaric acid and a non hydrocolloid binder e.g. a wax or a fat
DE19814256A1 (de) * 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Feste, schnellzerfallende Cetirizin-Formulierungen
DE19814257A1 (de) * 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Brauseformulierungen
IT1301966B1 (it) 1998-07-30 2000-07-20 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica
DE19962251A1 (de) * 1999-12-22 2001-09-06 Hermes Fabrik Pharm Praeparate Lutschtablette
JP2004506609A (ja) * 2000-05-26 2004-03-04 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新たなる医薬組成物及びその調製の為の方法
AU2000249111A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-11 Dr. Reddy's Research Foundation New pharmaceutical composition and the process for its preparation
AR029538A1 (es) * 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
US7488496B2 (en) * 2002-03-06 2009-02-10 Christer Rosen Effervescent compositions comprising bisphosphonates and methods related thereto
AU2003219999A1 (en) 2002-03-06 2003-09-22 Lifizz, Inc. Effervescent compositions comprising bisphosphonates and methods related thereto
DE102006029233A1 (de) * 2006-06-26 2007-12-27 Liedtke, Rainer K., Dr. Formulierungen zur Verbesserung der Verträglichkeit nichtsteroidaler Antiphlogistika
EP1902708A1 (de) * 2006-09-25 2008-03-26 Losan Pharma GmbH Wirkstoff enthaltende stabilisierte feste Arzneimittelformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US8445545B2 (en) * 2008-05-07 2013-05-21 Nicholas DeSica Pharmaceutical composition, method of preparation and methods of treating aches/pains
US9267112B2 (en) 2011-05-10 2016-02-23 The Regents Of The University Of California Adenovirus isolated from Titi Monkeys
US10221218B2 (en) 2011-05-10 2019-03-05 The Regents Of The University Of California Adenovirus isolated from titi monkeys
WO2013116112A1 (en) 2012-02-01 2013-08-08 Kraft Foods Global Brands Llc Low calorie drink tablet
JP5877778B2 (ja) * 2012-05-28 2016-03-08 株式会社ホットアルバム炭酸泉タブレット 錠剤の製造方法及び錠剤
RU2519099C1 (ru) * 2012-11-08 2014-06-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева Российской академии наук (ИНХС РАН) Фармацевтическая композиция
FR3060391A1 (fr) * 2016-12-20 2018-06-22 Promindus Sarl Composition pharmaceutique anti douleur

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8528195D0 (en) * 1985-11-15 1985-12-18 Boots Co Plc Therapeutic compositions
CH677606A5 (hu) * 1988-07-12 1991-06-14 Aesculapius Pharma Sa
US5032384A (en) * 1989-01-27 1991-07-16 Block Drug Company, Inc. Compositions and method for the treatment of disease
US5178878A (en) * 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles

Also Published As

Publication number Publication date
CZ289304B6 (cs) 2001-12-12
FR2698788B1 (fr) 1995-03-03
JPH08504427A (ja) 1996-05-14
EP0673245B1 (fr) 1997-09-24
TW280774B (hu) 1996-07-11
SK281775B6 (sk) 2001-07-10
FI111517B (fi) 2003-08-15
ES2110212T3 (es) 1998-02-01
DE69314186D1 (de) 1997-10-30
SK72895A3 (en) 1995-11-08
HUT73249A (en) 1996-07-29
RU2134577C1 (ru) 1999-08-20
HU9501671D0 (en) 1995-08-28
LV11984A (lv) 1998-03-20
MD872G2 (ro) 1998-08-31
MD872F1 (en) 1997-11-30
FI945452A0 (fi) 1994-11-21
WO1994013279A1 (fr) 1994-06-23
AU5653694A (en) 1994-07-04
CA2150945C (fr) 2006-11-28
UA27058C2 (uk) 2000-02-28
EP0673245A1 (fr) 1995-09-27
FI945452A (fi) 1995-06-07
FR2698788A1 (fr) 1994-06-10
ATE158504T1 (de) 1997-10-15
US5567437A (en) 1996-10-22
US5480652A (en) 1996-01-02
DK0673245T3 (da) 1998-04-27
EE03089B1 (et) 1998-06-15
GR3025634T3 (en) 1998-03-31
CZ141995A3 (en) 1995-10-18
KR950702414A (ko) 1995-07-29
LV11984B (lv) 1998-05-20
DE69314186T2 (de) 1998-02-12
TJ253B (en) 2000-05-12
AU679200B2 (en) 1997-06-26
JP3579421B2 (ja) 2004-10-20
GEP19991686B (en) 1999-08-05
CA2150945A1 (fr) 1994-06-23
NZ258596A (en) 1997-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220632B1 (hu) Ibuprofent tartalmazó pezsgő gyógyászati kompozíció, és eljárás annak előállítására
CA1338889C (en) Morphine containing composition
AU743186B2 (en) Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple
JP3153577B2 (ja) 安定化固体化学組成物
JP3119801B2 (ja) ビタミン含有組成物の安定化方法
EP1429748B1 (en) Solid compositions comprising ramipril
KR100351193B1 (ko) 아세틸살리실산메토클로프라미드화합물로구성된활성성분을갖는산제제조용조성물
US5977127A (en) Cilansetron pharmaceutical preparation stabilized against racemization
EP0952823B1 (en) Stabilized pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof
EP1736156A1 (en) STABILIZED 4-AMINO-5-CHLORO-N-¬(1R,3r,5S)-8-METHYL-8- AZABICYCLO¬3.2.1|OCT-3-YL|-2-¬1-METHYLBUT-2-YNYLOXY|-BENZAMIDE CONTAINING COMPOSITION
JPH04312530A (ja) 自由流動性の直接圧縮可能なビタミンの製造方法
KR20020070309A (ko) 비등성 히스타민 ｈ2 길항제 조성물
MXPA00000754A (en) Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple
WO2006067605A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of tiagabine and processes for their preparation