JPH04312530A

JPH04312530A - 自由流動性の直接圧縮可能なビタミンの製造方法

Info

Publication number: JPH04312530A
Application number: JP4034047A
Authority: JP
Inventors: Gerold Caviezel; ゲロルト・カビーゼル; Frank Mertin; フランク・メルテイン; Jean-Claude Tritsch; ジヤン−クロード・トリチユ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1991-01-28
Filing date: 1992-01-27
Publication date: 1992-11-04
Also published as: ATE117202T1; DE59201206D1; EP0497177A1; DK0497177T3; US5185336A; EP0497177B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、自由流動性のほとんど純粋なま
たは純度１００％のビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６またはＣ
またはアスコルビン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸
カルシウムの製造方法に関し、これらは引き続いて錠剤
または他の固体の投与形態を形成し、そして必要に応じ
てそれらの形態に直接圧縮することができるか、あるい
は所望の補助剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）を使用して混合さ
れた配合物に転化することができる。

【０００２】ビタミンＣおよび他のビタミンの純粋な、
直接圧縮可能な形態を商業的規模で製造するために長い
間努力がなされてきているが、まだ大きな成功を収めて
いない。従来商業的に入手可能な、直接圧縮可能なビタ
ミンの形態の大部分は少なくとも２％の補助剤を含有し
、その存在により、なかでも、粉末の流動性および圧縮
可能性および圧縮された形態、例えば、発泡性錠剤、コ
アなどを包含する錠剤の硬さ、脆砕抵抗、崩壊時間およ
び脱色に対する安定性を改良することができる。もちろ
ん、水中のビタミンが溶解する間に、ある種の補助剤が
、例えば、水不溶性であるため沈殿することは、大きな
欠点である。

【０００３】必然的に少量の補助剤を含有する、ビタミ
ン粉末を製造する既知の方法は、ビタミン、例えば、ビ
タミンＣおよび補助剤例えば、炭水化物およびフィルム
形成性疎水性有機コロイド状物質、例えば、ゼラチン、
水溶性カゼイン誘導体、水溶性樹脂または水溶性セルロ
ース誘導体の水性懸濁液を噴霧乾燥することからなる。しかしながら、こうして得られる粉末は直接圧縮可能で
なく、そしてそれが直接圧縮可能な形態となる前に、滑
剤と混合しなくてはならない。このような方法は、例え
ば、米国特許第３，２９３，１３２号に記載されている
。

【０００４】直接圧縮可能なビタミン粉末を製造する他
の既知の方法は、米国特許第３，３９６，２２６号から
知られている。ここで、ビタミンＣ粉末は、ビタミンＣ
および結合剤、微小結晶質セルロースの水性懸濁液を吸
収剤、ことに二酸化ケイ素の存在下に噴霧乾燥すること
によって調製される。この場合において、また、滑剤、
例えば、ステアリン酸マグネシウムをこうして調製され
たビタミン粉末に添加しなくてはならなず、その後、そ
れを錠剤などに圧縮することができる。この方法の改良
はＰＣＴ出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ８４／０１６９４（発
行Ｎｏ．ＷＯ８５／０１８７７）に記載されており、こ
こで滑剤は引き続いてビタミン粉末と混合せず、噴霧乾
燥プロセスの間に混合するか、あるいは水性懸濁液の中
に既に存在する。

【０００５】しかしながら、上の既知の方法は、予備混
合工程および多分また後混合工程を必要とするので、む
しろ複雑である。さらに、噴霧乾燥後直ちに、それらは
ビタミン粉末とされ、これは必然的に実質的な量の補助
剤を含有する。本発明は、これらの問題を大きく解決し
、そして従来使用されてきている製造方法を簡素化する
。

【０００６】本発明によれば、自由流動性の直接圧縮可
能な、出来るだけ純粋なビタミンＢ１、ビタミンＢ２、
ビタミンＢ６、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、アスコ
ルビン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸カルシウムを
製造する方法は、対応するビタミンまたはアスコルビン
酸ナトリウムまたはアスコルビン酸カルシウムの５〜２
５％の水性の溶液または懸濁液を噴霧乾燥することから
なる。

【０００７】本発明による方法により、出発物質、すな
わち、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６またはＣまたはアスコ
ルビン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸カルシウムの
物理学的形態は変えられ、生成物は、なかでも、実質的
に改良された圧縮可能性を有する。そのうえ、生成物は
、１００％の純度でない場合でも、ほとんど純粋な形態
で得られる、すなわち、噴霧乾燥プロセスにおける補助
剤の使用は無意味である。純度は少なくとも９９．５％
、ほとんどの場合において９９．７〜１００％である。生成物は直接圧縮可能であるので、なかでも、大量のエ
ネルギーおよび時間の消費ならびに溶媒の問題に関連す
る、普通の複雑な顆粒製造、大きいおよび微細な篩、中
間の乾燥および混合を適用しない。これらは本発明の目
的および結果である。

【０００８】本発明による方法は、適当な濃度の出発物
質の水性の溶液または懸濁液を噴霧乾燥塔の中に便利に
はそれ自体既知の方法に従い、噴霧することによって実
施する。静止単一成分または２成分ノズルばかりでなく
、かつまた回転ノズルは、溶液または懸濁液を塔の中に
導入する間、溶液または懸濁液のアトマイジングに適当
である。溶媒または懸濁媒質（水）の急速な蒸発は塔内
で起こり、これは同時の熱空気の導入により促進される
。この空気は平行な流れまたは向流で導入することがで
きる。こうして生ずる微細な粉末は、部分的に塔のより
下の領域に集められ（「塔物質（ｔｏｗｅｒ　ｍａｔｅ
ｒｉａｌ）」）そして部分的に使用済み空気とともに横
に配置されたサイクロンの中に抜き出され、そしてそこ
のフィルター上に集められる（「サイクロン物質（ｃｙ
ｃｌｏｎｅ　ｍａｔｅｒｉａｌ）」）。塔物質およびサ
イクロン物質の性質は、互いに多少異なるが、両物質は
すぐれた圧縮可能性を有する。

【０００９】出発物質の水性の溶液または懸濁液の濃度
は、一般に、可溶性および懸濁性の限界、５〜２５％（
重量％）、好ましくは５〜１２％、ことに約１０％に依
存する。便利には、この溶液または懸濁液は室温（約１
５℃〜２５℃）において噴霧乾燥塔の中に導入される。しかしながら、出発物質の可溶性または懸濁性または安
定性、溶液または懸濁液の所望の濃度ならびに噴霧装置
の技術規格に依存して、溶液または懸濁液を約８０℃に
加熱した後、それをその中に噴霧することができる。噴
霧する溶液または懸濁液の温度は好ましくは室温である
。

【００１０】同時に導入する熱空気（「供給空気（ｓｕ
ｐｐｌｙ　ａｉｒ）」）の温度は、好ましくは１２０℃
〜２００℃、ことに約１３０℃〜１５０℃である。供給
空気の導入速度は、また、生成物の品質（圧縮可能性な
ど）に影響を及ぼす。最適な速度は、多数の因子、例え
ば、出発物質の溶液または懸濁液の導入速度、噴霧の他
の特徴（アトマイジングの程度、流れの形状寸法など）
および噴霧乾燥塔の体積および形状寸法に依存し、した
がって一般に定量化することができない。それは場合に
応じて当業者により決定されることができる。

【００１１】回転アトマイジングシステム（回転ノズル
）を使用するとき、ノズルの回転速度は生成物の品質に
関してある役割を演ずる。供給空気を導入する最適な速
度の場合におけるように（上を参照）、この回転速度は
種々の因子に依存する。この場合において、また、それ
は場合に応じて当業者により決定されることができる。アトマイジングを液圧により発生させる、静止の単一の
成分のノズル（また、圧力噴霧ノズルとして知られてい
る）を使用して、出発物質の溶液または懸濁液を噴霧す
るとき、溶液または懸濁液を噴霧乾燥塔の中に噴霧する
ときの圧力は、適当には１０〜１００ｋｇ／ｃｍ２（９
．８０６７×１０５〜９．８０６７×１０６Ｐａ）であ
る。アトマイジングを運動エネルギーにより発生させる
、静止２成分ノズルを使用するとき、この圧力は、適当
には２〜１０ｋｇ／ｃｍ２（１．９６１３×１０５〜９
．８０６７×１０５Ｐａ）である。溶液または懸濁液お
よび空気は、後者のノズルを使用して、塔の中に同時に
噴霧する。

【００１２】前述のパラメーターのすべて、すなわち、
使用する２〜２５重量％の範囲の溶液または懸濁液の濃
度、噴霧するときのその温度、供給空気の温度、それを
導入する速度、ノズル装置の型、噴霧乾燥塔の体積およ
び形状寸法などは、本発明により製造されるビタミン粉
末の品質に影響を及ぼし、そして互いに独立の関係にあ
る。最適な関係は当業者により決定されることができる
。

【００１３】前述のビタミンは本発明による方法におい
てそのままでばかりでなく、かつまたそれらの通常の塩
の形態で使用することができる。ビタミンＢ１を本発明
による方法において使用するとき、これは最も好ましく
は塩酸塩または硝酸塩の形態で使用する。ビタミンＢ２
は好ましくはリボフラミンそれ自体またはリボフラビン
リン酸ナトリウム塩として使用し、そしてビタミンＢ６
は好ましくはピリドキシン塩酸塩またはリン酸ピリドキ
サルとして使用する。対応する形態は本発明による方法
に従い自由流動性の直接圧縮可能な形態に転化され、こ
れは出来るだけ純粋である。

【００１４】しかしながら、本発明による方法は、好ま
しくは、自由流動性の、直接圧縮可能な、最も純粋な可
能なピリドキシン塩酸塩、ビタミンＣまたはアスコルビ
ン酸ナトリウム、ことにビタミンＣの製造に適する。

【００１５】噴霧乾燥を実施した後、生成物は、塔物質
またはサイクロン物質であるかどうかに無関係に、慣用
方法においてさらに処理することができ、ことに直接圧
縮して錠剤または他の固体の投与形態にすることができ
る。これは塔物質、サイクロン物質または２つの生成物
の任意の所望の比の混合物を使用して実施することがで
きる。しかしながら、必要に応じて、任意の少量の１ま
たは２以上の補助剤、例えば、滑剤を予備段階として混
合して、特定の性質、例えば、なお大きい硬さ、脆砕抵
抗、崩壊時間、安定性などを引き続いて製造される錠剤
などに付与することができる。本発明による方法の生成
物はほとんど純粋なまたは１００％の純度のビタミン粉
末であるので、補助剤添加後の最終組成は任意に決定し
て、前より所望の性質をいっそう容易に決定することが
できる。同様に、本発明に従い調製された異なる生成物
を互いに混合して、混合されたビタミン配合物を得るこ
とができる。

【００１６】本発明は、また、本発明に従い製造された
、自由流動性のほとんど純粋なまたは１００％の純度の
形態のビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６またはＣまたはアスコ
ルビン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸カルシウム、
およびこのような自由流動性の形態の上のビタミンまた
はアスコルビン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸カル
シウムからまたはそれらの１または２以上の混合物から
圧縮により形成される、錠剤または他の固体の投与形態
に関する。

【００１７】次の実施例によって、本発明をさらに説明
する。

【００１８】

【実施例】実施例１５、１０または１５％（重量％）の濃度の純粋なビタミ
ンＣの水溶液を、室温において回転ノズル（約２３，０
００回転／分）を使用して、噴霧乾燥塔の中に噴霧する
。１３０〜１７０℃の熱空気をこの塔の中に、１０００
〜２０００ｍ３／時間の速度で同時に導入する。

【００１９】生ずる噴霧乾燥したビタミンＣ粉末を部分
的に塔の下の領域で、そして部分的に塔の横方向に配置
されたサイクロンにおいて集める。対応する塔物質およ
びサイクロン物質を取り出し、そしてその湿分（水含量
）および粒子サイズを慣用方法で測定する。着色に対す
るその安定性を、また、研究する。

【００２０】次いで、各物質を変性澱粉（Ｓｔａ−Ｒｘ
１５００）および滑剤（ステアリン酸マグネシウム）と
混合して、それぞれ、９０．９０、７．６および１．５
重量％の３つの成分から成る組成物を形成する。引き続
いて、この組成物を２５００ＫＰ（キロポンド＝１．１
３４×１０５ｋｇ）の圧力下に圧縮して５００ｍｇのビ
タミンＣ錠剤にし、そしてこれらの錠剤を硬さ、脆砕抵
抗および崩壊時間（水中、３７℃）について評価する。錠剤重量の標準偏差を、また、測定する。

【００２１】塔物質およびサイクロン物質の両者は、極
端に低い湿分（０．５％より低い水含量）および着色に
対してすぐれた安定性を示す。種々の前述の測定および
研究の他の結果を下表１に示す：

【００２２】

【表１】実施例２１０％（重量％）の濃度の純粋なアスコルビン酸ナトリ
ウムの水溶液を、室温において回転ノズル（約２３，０
００回転／分）を使用して、噴霧乾燥塔の中に噴霧する
。１３０℃の熱空気をこの塔の中に２０００ｍ３／時間
の速度で同時に導入する。排出空気の温度は１０５℃で
ある。

【００２３】生ずる噴霧乾燥したアスコルビン酸ナトリ
ウム粉末を部分的に塔の下の領域で、そして部分的に塔
の横方向に配置されたサイクロンにおいて集める。対応
する塔物質およびサイクロン物質を取り出す。

【００２４】各物質ならびにアスコルビン酸ナトリウム
顆粒ＵＳＰ（米国薬局方の物質）を個々にアスコルビン
酸９８％ＤＣ、糖ＤＣ（Ｗｈｉｔｅ　　Ｄｉ−ＰａｃＲ
）、トウモロコシ澱粉、アスパーテイム（Ａｓｐａｒｔ
ａｍｅＲ）およびステアリン酸マグネシウムと混合して
、下表２ａに記載する組成物を形成する：

【００２５】

【表２】（１）ＤＣは直接圧縮可能性を意味する（２）Ｗｈｉｔ
ｅ　　Ｄｉ−ＰａｃＲは商業的に入手可能な糖（Ａｍｓ
ｔｒ、米国）（３）ＡｓｐａｒｔａｍｅＲはＬ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステル、サッカロースより１
４０倍大きい甘味力を有する、アジノモト・アンド・シ
ーレ（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ　ａｎｄ　Ｓｅａｒｌｅ）に
より開発された効力のある甘味剤。

【００２６】次いで、各々を２０００ＫＰの力で圧縮し
て錠剤にし、そしてこれらを硬さおよび脆砕抵抗につい
て試験する。さらに、錠剤重量の標準偏差を各場合にお
いて測定する。結果を下表２ｂに記載する：

【００２７
】

【表３】実施例３次の標準、塔物質およびサイクロン物質の組成物を、実
施例２に記載する手順に類似する手順に従い、ビタミン
Ｂ６塩酸塩をアスコルビン酸ナトリウムの代わりに使用
して製造する。

【００２８】

【表４】（１）参照、実施例２（４）ＡｖｉｃｅｌＲは微結晶質セルロース（ＦＭＣ　
　Ｃｏｒｐ．、米国）。「ＰＨ」製品は、ことに製剤工
業における錠剤製造において、充填剤、結合剤、流動化
剤、分散剤および担体として使用される。

【００２９】次いで、各組成物を１０００ＫＰの力でビ
タミンＢ６塩酸塩の錠剤に圧縮し、そしてこれらを硬さ
および脆砕抵抗について試験する。結果を下表３ｂに記
載する：

【００３０】

【表５】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミ
ンＢ６、ビタミンＣ、アスコルビン酸ナトリウムまたは
アスコルビン酸カルシウムの５〜２５％の水性の溶液ま
たは懸濁液を噴霧乾燥することからなる、自由流動性の
直接圧縮可能な、出来るだけ純粋な対応するビタミンま
たはナトリウムまたはアスコルビン酸カルシウムの製造
方法。
【請求項２】　　製造されるビタミンまたはアスコルビ
ン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸カルシウムの純度
が９９．７〜１００％である、請求項１の方法。
【請求項３】　　水性の溶液または懸濁液中のビタミン
またはアスコルビン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸
カルシウムの濃度が５〜１２％である、請求項１または
２の方法。
【請求項４】　　水性の溶液または懸濁液を室温におい
て噴霧乾燥塔の中に噴霧し、同時に噴霧乾燥塔の中に熱
空気を導入する、請求項１〜３のいずれかの方法。
【請求項５】　　熱空気の温度が１２０℃〜２００℃で
ある、請求項４の方法。
【請求項６】　　自由流動性の直接圧縮可能な、出来る
だけ純粋なビタミンＣを製造する、請求項１〜５のいず
れかの方法。
【請求項７】　　自由流動性の直接圧縮可能な、出来る
だけ純粋なビタミンＢ１塩酸塩、ビタミンＢ１硝酸塩、
リン酸リボフラビンナトリウム塩、ピリドキシン塩酸塩
またはリン酸ピリドキサルを製造する、請求項１〜５の
いずれかの方法。
【請求項８】　　請求項１〜７のいずれかの方法に従い
製造された、自由流動性のほとんど純粋なまたは純度１
００％のビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６またはＣまたはアス
コルビン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸カルシウム
。
【請求項９】　　請求項８に従う自由流動性のほとんど
純粋なまたは純度１００％のビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６
またはＣまたはアスコルビン酸ナトリウムまたはアスコ
ルビン酸カルシウムから形成された、対応するビタミン
または塩、またはこれらの物質の１または２以上の混合
物の錠剤または他の固体の投与形態。